組合肽納米顆粒及摻入其的遞送系統(tǒng)與相關(guān)申請的交叉參考本發(fā)明要求于2011年12月14日提交的美國臨時申請?zhí)?1/570,598的優(yōu)先權(quán)，并且要求于2011年6月10日提交的國際申請?zhí)朠CT/US2011/39979的優(yōu)先權(quán)，并且要求于2011年6月10日提交的國際申請?zhí)朠CT/GB2011/000882的優(yōu)先權(quán)，并且要求于2011年6月10日提交的美國申請?zhí)?3/157,836的優(yōu)先權(quán)，所述美國申請?zhí)?3/157,836要求于2010年6月10日提交的美國申請?zhí)?1/353,366的優(yōu)先權(quán)，并且要求于2011年6月10日提交的美國申請?zhí)?3/157,783的優(yōu)先權(quán)，所述美國申請?zhí)?3/157,783要求于2010年6月10日提交的美國申請?zhí)?1/353,380的優(yōu)先權(quán)，所述申請各自的整體內(nèi)容通過引用合并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及特別用于在醫(yī)學中使用的生物活性顆粒，并且包括用于治療例如血糖調(diào)節(jié)的病癥的方法。發(fā)明背景本發(fā)明涉及組合物和產(chǎn)品，已經(jīng)制備且施用此類組合物和產(chǎn)品的方法，包括用于治療哺乳動物且特別是人。生物活性劑例如肽通常具有弱不穩(wěn)定性特別是弱熱穩(wěn)定性的缺點，這可以限制試劑在制備、加工、貯存和/或遞送過程中可以遭受的條件。例如，胰島素廣泛用于控制且治療例如1型和2型糖尿病。用于人使用的胰島素的醫(yī)學制備物一般由一種或多種防腐劑和/或穩(wěn)定劑配制。此外，有限的胃腸道穩(wěn)定性一般對生物活性肽例如胰島素的有效經(jīng)口施用造成障礙。當通過常規(guī)方法和遞送系統(tǒng)施用時，生物活性劑例如肽激素通常顯示出亞最佳的藥物代謝動力學和/或藥效學性質(zhì)。此外，生物活性劑組合的施用通過構(gòu)成組合的單個活性劑各自的不同且通常為弱匹配的藥物代謝動力學和/或藥效學概況而顯著復(fù)雜化。仍存在用于遞送生物活性肽組合的組合物的未滿足的需要，所述生物活性肽顯示出更需要的治療特征。發(fā)明概述本發(fā)明通過提供用于遞送活性劑例如肽的組合活性劑攜帶組合物來解決上述困難。本發(fā)明提供了如本文描述的納米顆粒，其包括金屬和/或半導體核、配體的冠和與冠結(jié)合的兩種或更多種不同生物活性劑的組合。兩種或更多種不同生物活性劑由此在分子水平上達到相對緊密的結(jié)合。如本文進一步詳細描述的，與常見納米顆粒結(jié)合的伴隨生物活性劑展示新型和所需的藥效學和藥物代謝動力學性質(zhì)。相應(yīng)地，在第一個方面，本發(fā)明提供了包含下述的納米顆粒：（i）包含金屬和/或半導體的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分；和（iii）與冠結(jié)合的至少兩個不同種類的肽。在進一步方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的多個納米顆粒。在進一步方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的多個納米顆粒和一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑的藥物組合物、制劑或劑量單位。在進一步方面，本發(fā)明提供了修飾至少兩種不同肽的組合的至少一種藥效學和/或藥物代謝動力學性質(zhì)的方法，該方法包括：在允許至少兩種肽與納米顆粒結(jié)合的條件下，使至少兩種肽的組合與納米顆粒接觸。在進一步方面，本發(fā)明提供了在GLP-1施用于哺乳動物受試者后用于增強胰島素的生物利用度和/或減少GLP-1的促胰腺胰島素效應(yīng)的方法，該方法包括：在允許胰島素和GLP-1與納米顆粒結(jié)合的條件下，使胰島素和GLP-1與納米顆粒接觸，從而形成具有胰島素和GLP-1與之結(jié)合的納米顆粒。在進一步方面，本發(fā)明提供了降低有此需要的哺乳動物受試者中的血糖的方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明的納米顆粒。在進一步方面，本發(fā)明提供了治療有此需要的哺乳動物受試者中的糖尿病的方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明的納米顆粒。在進一步方面，本發(fā)明提供了用于在醫(yī)學治療的方法中使用的本發(fā)明的納米顆粒。在進一步方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物受試者中的糖尿病治療方法中使用的本發(fā)明的納米顆粒。在進一步方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的納米顆粒在制備用于在糖尿病治療方法中使用的藥物中的用途。在進一步方面，本發(fā)明提供了包含下述的物品：至少一種本發(fā)明的納米顆粒；用于容納至少一種納米顆粒的容器；和插頁和/或標簽。在進一步方面，本發(fā)明提供了治療性或生物影響膜遞送系統(tǒng)，其包含：（a）包含至少一種聚合物的一種或多種膜基質(zhì)；（b）摻入所述膜基質(zhì)的至少一種中的多個納米顆粒，所述納米顆粒包含：（i）包含金屬和/或半導體的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分；和（iii）與冠結(jié)合的至少兩個不同種類的肽。在進一步方面，提供了含胰島素的膜遞送系統(tǒng)，其包含：（a）包含至少一種聚合物的一種或多種膜基質(zhì)；（b）摻入所述膜基質(zhì)的至少一種中的多個納米顆粒，所述納米顆粒包含：（i）包含金的核；（ii）共價附著至核且在核周圍形成冠的多個配體，其中所述配體包含2′-巰乙基-α-D-吡喃半乳糖苷和1-氨基-17-巰基-3,6,9,12,15,-五氧雜-十七烷醇，各自經(jīng)由其分別的硫原子鍵合至核，并且其中所述納米顆粒具有平均至少五個結(jié)合的胰島素單體/納米顆粒核，和（ii）每納米顆粒核結(jié)合的至少一個GLP-1分子或GLP-1類似物分子。在進一步方面，提供了用于制備具有基本上均勻分布的組分的膜的方法，其包括步驟：（a）形成包含水溶性或水可膨脹的聚合物、溶劑和活性劑攜帶組分的可流動聚合物基質(zhì)，所述活性劑攜帶組分包含多個納米顆粒，所述納米顆粒包含：（i）包含金屬的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分；和（iii）與冠結(jié)合的至少兩個不同種類的肽；所述基質(zhì)具有所述活性劑的均勻分布；（b）澆鑄所述可流動聚合物基質(zhì)；（c）使來自所述可流動聚合物基質(zhì)的至少部分所述溶劑蒸發(fā)，以在約10分鐘或更短時間內(nèi)形成粘彈性膜，以通過鎖定或基本上防止所述活性劑在所述粘彈性膜內(nèi)的遷移來維持所述活性劑的所述均勻分布；和（d）由所述粘彈性膜形成得到的膜，其中所述得到的膜具有10%或更少的含水量，并且通過所述鎖定或基本上防止所述活性劑的遷移維持活性劑的所述基本上均勻分布。在進一步方面，提供了用于制備具有基本上均勻分布的組分的膜的方法，其包括步驟：（a）形成包含溶劑和選自水溶性聚合物、水可膨脹的聚合物及其組合的聚合物的母料（masterbatch）預(yù)混合物；（b）將活性劑攜帶組分加入預(yù)定量的所述母料預(yù)混合物中，以形成可流動的聚合物基質(zhì)，所述活性劑攜帶組分包含多個納米顆粒，所述納米顆粒包含：（i）包含金屬的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分；和（iii）與冠結(jié)合的至少兩個不同種類的肽；所述基質(zhì)具有所述活性劑的基本上均勻分布；（c）澆鑄所述可流動聚合物基質(zhì)；（d）使來自所述可流動聚合物基質(zhì)的至少部分所述溶劑蒸發(fā)，以在約10分鐘或更短時間內(nèi)形成粘彈性膜，以通過鎖定或基本上防止所述活性劑在所述粘彈性膜內(nèi)的遷移來維持所述活性劑攜帶組分的所述均勻分布；和（e）由所述粘彈性膜形成得到的膜，其中所述得到的膜具有10%或更少的含水量，并且通過所述鎖定或基本上防止所述活性劑攜帶組分的遷移維持活性劑攜帶組分的所述均勻分布。在進一步方面，提供了包含至少一種膜的制品，其包含：（a）包含至少一種聚合物的一種或多種膜基質(zhì)；（b）摻入所述膜基質(zhì)的至少一種中的多個納米顆粒，所述納米顆粒包含：（i）包含金屬的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分；和（iii）與冠結(jié)合的至少兩個不同種類的肽；并且所述至少一種膜具有按至少一種膜的重量計約10%或更少的含水量，和每單位體積的多個納米顆?；蛴杉{米顆粒攜帶的活性劑不超過約10%或更少的變動。在進一步方面，提供了減少哺乳動物中的葡萄糖波動的方法，其包括施用包含納米顆粒的組合物，所述納米顆粒包含：（i）包含金屬和/或半導體的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分；和（iii）與冠結(jié)合的至少兩個不同種類的肽。肽優(yōu)選包含：（i）胰島素或其合適類似物，和（ii）GLP-1或其合適類似物，以及艾塞那肽及其合適類似物。葡萄糖波動優(yōu)選這樣減少，從而使得在葡萄糖挑戰(zhàn)后的最大血糖濃度（葡萄糖Cmax″）不超過葡萄糖挑戰(zhàn)前的基線葡萄糖2.5倍、不超過2倍或不超過1.75倍。因此，該方法可以包括響應(yīng)葡萄糖挑戰(zhàn)使葡萄糖波動變平，從而使得葡萄糖波動在通過健康非糖尿病受試者在遭受相同葡萄糖挑戰(zhàn)時顯示出的控制范圍內(nèi)。在進一步方面，提供了控制患者中的葡萄糖波動同時維持基本上正常的胰高血糖素應(yīng)答的方法，其包括：施用包含納米顆粒的組合物，所述納米顆粒包含：（i）包含金屬和/或半導體的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分；和（iii）與冠結(jié)合的至少兩個不同種類的肽。在進一步方面，提供了這樣控制體內(nèi)的內(nèi)源胰島素釋放從而使得促胰島素效應(yīng)基本上減少的方法，其包括施用包含納米顆粒的組合物，所述納米顆粒包含：（i）包含金屬和/或半導體的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分；和（iii）與冠結(jié)合的至少兩個不同種類的肽。攜帶肽的納米顆粒在于2011年6月10日提交的未公開的國際專利申請?zhí)朠CT/GB2011/000882，和于2011年6月10日提交的美國專利申請?zhí)?3/157,783中描述，所述專利申請的整個內(nèi)容為了所有目的特別合并入本文。納米顆粒膜遞送系統(tǒng)在于2011年6月10日提交的未公開的國際申請?zhí)朠CT/US2011/39979，和于2011年6月10日提交的美國專利申請?zhí)?3/157,836中描述，所述專利申請的整個內(nèi)容為了所有目的特別合并入本文。本發(fā)明包括所述方面和優(yōu)選特征的組合，除了其中此類組合明顯不允許或陳述為特別避免之外。本發(fā)明的這些和進一步方面和實施方案在下文且就伴隨實施例和附圖而言進一步詳細描述。附圖簡述圖1顯示了具有以9:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（9）GlcNAc（1）”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖2顯示了具有以4:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（4）GlcNAc（1）”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖3顯示了具有以1:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（1）GlcNAc（1）”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖4顯示了具有以1:9比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（1）GlcNAc（9）”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖5顯示了具有以1:1比例的GlcC2:α-Gal“NP-GlcC2（1）α-Gal（1）”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖6顯示了具有以1:1比例的βGlcC2:EG6NH2“NP-βGlcC2（1）EG6NH2（1）”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖7顯示了具有以1:1比例的GlcNHAc:EG6NH2“NP-GlcNHAc（1）EG6NH2（1）”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖8顯示了具有以1:1比例的α-Glc:EG6NH2“NP-α-Glc（1）EG6NH2（1）”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖9顯示了具有α-Glc“NP-α-Glc”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖10顯示了具有以1:1比例的GlcC2:GlcNH_IAA“NP-GlcC2（1）GlcNH_IAA（1）”的多個配體的納米顆粒的圖示；圖11顯示了具有以1:1比例的α-Gal:EG6NH2“NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）”的多個配體的納米顆粒的圖示。在特定例子中，NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）納米顆粒在本文中稱為分批NP10；圖12顯示了對于11種不同的納米顆粒冠組合物，結(jié)合的人胰島素（以納摩爾表示）/金量（以納摩爾表示）的胰島素結(jié)合曲線；圖13顯示了NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）納米顆粒{分批#NP10}的透射電子顯微鏡檢查（TEM）圖像；圖14顯示了以A）數(shù)目和B）體積，通過對于MI-NP-10胺-gal（即NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）納米顆粒）的動態(tài)光散射（DLS）測定的粒度分布曲線圖；圖15顯示了以A）數(shù)目和B）體積，通過對于胰島素結(jié)合的MI-NP-10胺-gal（即NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）納米顆粒的動態(tài)光散射（DLS）測定的粒度分布曲線圖；圖16顯示了對于具有所示溫度峰的α-半乳糖-EG-胺-Au納米顆粒{分批#NP10}的實驗熱重量分析（TGA）數(shù)據(jù)；圖17顯示了與金納米顆粒結(jié)合的胰島素的曲線圖，其中菱形指示在不存在鋅的情況下的納米顆粒，三角形指示在1.33當量的鋅的存在下合成的納米顆粒，并且圓形指示在不存在鋅的情況下合成的納米顆粒，在合成后已向其中加入1.33當量的鋅；圖18顯示了在不同量的金納米顆粒下，GLP-1與金納米顆粒的結(jié)合；圖19顯示了顯示來自包含GLP-1和胰島素的納米顆粒制備物的GLP-1和胰島素的MALDI蹤跡；圖20顯示了顯示來自包含GLP-1和胰島素的納米顆粒制備物的GLP-1和胰島素的HPLC蹤跡。圖21顯示了顯示來自包含GLP-1和胰島素的納米顆粒制備物的GLP-1和胰島素的HPLC蹤跡，其中指示了以wt/wt和mol/mol而言的胰島素與GLP-1的比例；圖22顯示了關(guān)于納米顆粒-胰島素制備物和納米顆粒-胰島素/GLP-1組合制備物的葡萄糖清除的藥效學；圖23顯示了關(guān)于納米顆粒-胰島素制備物在葡萄糖五分鐘方波靜脈內(nèi)輸注后一分鐘的葡萄糖清除的曲線圖；圖24顯示了關(guān)于納米顆粒-胰島素/GLP-1組合制備物在葡萄糖五分鐘方波靜脈內(nèi)輸注后一分鐘的葡萄糖清除的曲線圖；圖25顯示了關(guān)于納米顆粒-胰島素制備物和納米顆粒-胰島素/GLP-1制備物的混合物的葡萄糖清除的曲線圖；圖26顯示了關(guān)于三種測試項目的葡萄糖清除的曲線圖：NP-胰島素制備物（正方形）；NP-胰島素/GLP-1組合制備物（圓形）；以及NP-胰島素和NP-GLP-1混合物（三角形）；圖27顯示了在NP-胰島素皮下施用后的胰高血糖素水平的曲線圖（豬1-4）；圖28顯示了在NP-胰島素/GLP-1組合皮下施用后的胰高血糖素水平的曲線圖（豬1-4）；圖29顯示了標繪為胰高血糖素水平的變化百分比的數(shù)據(jù)，以便對于單個豬（n=4）的不同起始值標準化；NP-胰島素/GLP-1組合曲線圖由正方形表示，并且NP-胰島素曲線圖由圓形表示；圖30顯示了在NP-胰島素/GLP-1組合制備物（正方形）以及NP-胰島素和NP-GLP-1的混合物（圓形）皮下施用后的胰高血糖素水平的曲線圖；圖31顯示了在NP-胰島素皮下施用后響應(yīng)靜脈內(nèi)葡萄糖（IVG）的C肽水平的曲線圖（豬1-4）；圖32顯示了在NP-胰島素/GLP-1組合制備物皮下施用后響應(yīng)靜脈內(nèi)葡萄糖（IVG）的C肽水平的曲線圖（豬1-4）；圖33顯示了C肽水平的曲線圖（豬3和4），其中比較（i）NP-胰島素和NP-GLP-1的混合物（正方形）、（ii）組合NP-胰島素/GLP-1制備物（圓形）和（iii）NP-胰島素（三角形）的效應(yīng)；圖34顯示了在用NP-胰島素和NP-GLP-1的混合物處理后的胰島素藥物代謝動力學數(shù)據(jù)（豬3和4）；圖35顯示了在用組合NP-胰島素/GLP-1制備物處理后的胰島素藥物代謝動力學數(shù)據(jù)（豬3和4）；圖36顯示了在與葡萄糖輸注同時的下述i.v.輸注后的胰島素水平中的增加百分比的曲線圖：NP-GLP-1（圓形）；游離GLP-1（正方形）和NP-胰島素（三角形）。發(fā)明詳述在描述本發(fā)明中，將采用下述術(shù)語并且意于如下所示定義。如本文使用的，“納米顆粒”指具有納米級別的顆粒，并且不意于傳達任何特別形狀限制。特別地，“納米顆?！卑{米球、納米管、納米盒、納米簇、納米棒等。在特定實施方案中，本文考慮的納米顆粒和/或納米顆粒核一般具有多面體或球體幾何學。包含含碳水化合物的多個配體的納米顆粒已在例如WO2002/032404、WO2004/108165、WO2005/116226、WO2006/037979、WO2007/015105、WO2007/122388、WO2005/091704（其各自的完整內(nèi)容特別通過引用合并入本文）中描述，并且此類納米顆?？梢砸勒毡景l(fā)明使用。此外，包括氧化鐵鐵氧體（具有式XFe2O4，其中X=Fe、Mn或Co）的磁核的金涂布納米顆粒在歐洲專利申請公開號EP2305310（其完整內(nèi)容特別通過引用合并入本文）中描述，并且可以依照本發(fā)明使用。如本文使用的，“冠”指層或涂層，其可以部分或完全覆蓋納米顆粒核的暴露表面。冠包括多個配體，其包括至少一個碳水化合物部分。因此，冠可以視為圍繞或部分圍繞金屬性核的有機層。在特定實施方案中，冠提供和/或參與納米顆粒核的鈍化。因此，在一些情況下，冠可以包括基本上穩(wěn)定化含金屬核的足夠完全的涂布層。然而，本文特別考慮具有核的特定納米顆粒，例如包括由貴金屬涂布的含金屬氧化物的內(nèi)核，可以包括僅部分涂布核表面的冠。如本文使用的，“肽”意于包含氨基酸的任何序列，且特別包括肽、多肽、蛋白質(zhì)（包括具有二級、三級和/或四級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)）及其片段。表達“與……結(jié)合的肽”特別意于包含肽的部分（但可以包括整個）氨基酸序列，其與納米顆粒的多個配體中的一個或多個的一個或多個部分（例如化學基團或部分）形成鍵合相互作用。在特定實施方案中，肽可以具有<500kDa、<100kDa、<50kDa，例如高達20kDa的分子量。術(shù)語“結(jié)合的”意于包括在兩個組分之間的物理和/或化學結(jié)合。該術(shù)語包括任何形式的化學連接，例如共價、離子、氫鍵合或分子間力，例如范德華力或靜電力。該術(shù)語包括物理偶聯(lián)或連接。這個物理和或化學結(jié)合可以預(yù)期是可逆的，即組分可以是彼此分離或解離的，例如以從載體組分中釋放活性組分。如本文使用的，術(shù)語“碳水化合物”意于包括通式Cn（H2O）m的化合物，其中n=m，并且n大于3。此外，在碳水化合物的定義內(nèi)包括的是碳水化合物類似物/模擬物，其不包括在通式Cn（H2O）m中。碳水化合物類似物/模擬物包括但不限于假糖（碳環(huán)糖）、氨基糖、亞氨基糖和肌醇。氨基糖包括多羥基化哌啶、吡咯烷、吡咯雙烷和吲哚里西啶（indolizidines）。短語“活性劑的均勻性”和“活性劑含量的均勻性”意指活性劑以這樣的量存在于產(chǎn)品中，從而使得可以由制造的產(chǎn)品或其一些分配制備基本上相等大小的劑量單位，并且當彼此相比較時，劑量單位在其活性劑含量中不改變按重量計的超過10%。即，從劑量單位到劑量單位的活性劑含量變動是約10%或更少。短語“活性劑的均勻性”和“活性劑含量的均勻性”意于不同于均勻性的其他物理性質(zhì)例如視覺均勻性且與之分開。視覺均勻性可以包括例如均勻、光滑或有光澤的外觀，或反射光的能力，其中無一與膜的內(nèi)容物直接相關(guān)。例如，“無斑點的”或“有光澤的”性質(zhì)分別涉及表面外觀和光亮。這些性質(zhì)不指示產(chǎn)品中的內(nèi)容物是均勻的。盡管產(chǎn)品例如膜可以是無斑點的或有光澤的，但它在其活性劑含量中可能不一定是均勻的。反過來也可能是真實的。當然，可能膜產(chǎn)品可以具有上述均勻性性質(zhì)中的每種，但每種性質(zhì)是不同的，并且不依賴其他性質(zhì)。如本文使用的，術(shù)語“降解溫度”意指在其下發(fā)生活性劑的一定程度降解的溫度?；钚詣├缢幬锖蜕锘钚詣┮阎谝幌盗胁煌瑴囟认潞驮谄渌牧系拇嬖谙陆到?。術(shù)語“降解溫度”不一定是在其下開始活性劑降解的溫度，而是意于包括單獨地或在其他材料的存在下，在其下發(fā)生或繼續(xù)發(fā)生活性組分的一些降解的一系列溫度。在其下發(fā)生活性劑降解的任何溫度都包括在該術(shù)語內(nèi)。如本文使用的，術(shù)語“膜”包括任何厚度的遞送系統(tǒng)，包括以任何形狀的膜、片層、盤、圓片等，所述形狀包括矩形、正方形或其他所需形狀。膜可以以膜的連續(xù)輥的形式或可以有所需長度和寬度的大小。本文描述的膜可以是適合于預(yù)期用途的任何所需厚度和大小。例如，本發(fā)明的膜可以有這樣的大小，從而使得它可以置于用戶的口腔內(nèi)。其他膜可以有用于施加于用戶的皮膚的大小，即局部使用。例如，一些膜可以具有約0.1–約10mil的相對薄的厚度，而其他可以具有約10–約30mil的略微更厚的厚度。對于一些膜，尤其是意于局部使用的膜，厚度甚至可以更大，即大于約30mil。當然，應(yīng)當理解由于使用的制劑，膜的厚度可以是有限的，并且更厚的膜可能需要更長的干燥時間。進一步地，更厚的膜可以希望地通過更膜的層壓形成。此外，術(shù)語“膜”包括單層組合物以及多層組合物，例如層壓膜，在膜上的涂層等。以其干燥膜形式的組合物通過施加膜的控制干燥來維持組分的均勻分布。膜可以包括在兩個膜之間的藥物袋或區(qū)域。本文使用的活性組分可以作為膜遞送系統(tǒng)的部分形成。以這種方式，本文描述的活性組分可以分散遍及膜，或可以沉積到膜的一個或多個表面上。以任一方式，納米顆粒的量/單位面積希望地遍及膜是基本上均勻的。希望本發(fā)明的膜包括遍及給定膜體積的組分分布的均勻性。此類均勻性包括基本上均勻量的納米顆粒/單位體積的膜，無論納米顆粒是在膜的基質(zhì)內(nèi)還是在其一個或多個表面上涂布、層壓或穩(wěn)定化。當此類膜切割成單個單位時，單位中的納米顆粒量可以是已知的，具有很大的準確度。遍及膜的組分均勻性在給用戶施用準確和有效劑量中是有利的。可以使用形成均勻膜的多種方法以及多種添加劑和填充劑，包括在美國專利號7,425,292、7,357,891和7,666,337中所述的那些方法和材料，所述專利通過引用整體合并入本文。在一些特別希望的實施方案中，活性劑攜帶組分的量或活性劑本身的量/單位體積的改變不超過約10%，如上所述。因此，可以制備大片膜，并且由其切割相等大小的劑量單位，并且每個劑量單位中活性劑攜帶組分或活性劑本身的量在單位之間將改變不超過按重量計10%。本發(fā)明提供了包含下述的納米顆粒：（i）包含金屬和/或半導體的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分；和（iii）與冠結(jié)合的至少兩個不同種類的肽。所述至少兩個不同種類的肽可以與冠可逆和/或非共價結(jié)合。肽的組合可以這樣與冠結(jié)合，從而使得在使納米顆粒與生理溶液例如鹽水溶液接觸后，至少部分或更多的結(jié)合肽各自從納米顆粒中釋放。例如通過允許肽與其生物學受體相互作用，釋放可以促進活性肽的生物學效應(yīng)。一般地，肽將是生物活性肽，即能夠刺激哺乳動物受試者中的生理學應(yīng)答。在依照本發(fā)明的一些情況下，至少兩個不同種類的肽各自可以獨立地選自：胰島素、胰高血糖素樣肽-1（“GLP-1”；包括但不限于GLP-1（7-37）和GLP-1-（7-36）NH2）、IGF1、IGF2、松弛素、INSL5、INSL6、INSL7、胰腺多肽（PP）、肽酪氨酸酪氨酸（PTT）、神經(jīng)肽Y、催產(chǎn)素、加壓素、GnRH、TRH、CRH、GHRH/生長抑素、FSH、LH、TSH、CGA、催乳素、ClIP、ACTH、MSH、內(nèi)啡肽、促脂解素、GH、降鈣素、PTH、抑制素、松弛素、hCG、HPL、胰高血糖素、生長抑素、褪黑激素、胸腺素、thmulin、胃泌素、胃生長素、促胸腺生成素、CCK、GIP分泌素、桑黃素VIP、腸高血糖素、IGF-1、IGF-2、瘦素、脂聯(lián)蛋白、抵抗素、骨鈣素、腎素、EPO、骨化三醇、ANP、BNP、趨化因子、細胞因子、脂肪因子、PYY（3-36）、胃泌酸調(diào)節(jié)素及本文所列肽中的任何一種的所有生物學活性類似物。因此，在特定情況下，肽中的一種或多種可以能夠刺激哺乳動物受試者中血糖水平中的減少。例如，肽之一可以包含單體和/或二聚體人胰島素或人胰島素的合適類似物，或者由單體和/或二聚體人胰島素或人胰島素的合適類似物組成。此外，在一些情況下，肽之一可以包含GLP-1或其合適類似物，或者由GLP-1或其合適類似物組成。在特定情況下，該組合可以是下述的組合：（i）胰島素或胰島素類似物；和（ii）GLP-1或合適的GLP-1類似物，以及艾塞那肽及其合適類似物。許多合適的GLP-1類似物是本領(lǐng)域已知的，并且可以依照本發(fā)明的任何方面使用。如本文描述的，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)具有胰島素和GLP-1與該納米顆粒的冠結(jié)合的納米顆粒的體內(nèi)生物效應(yīng)，不同于由具有胰島素與其冠結(jié)合的第一種納米顆粒和具有GLP-1與其冠結(jié)合的第二種納米顆粒的混合物顯示出的那些。具有胰島素和GLP-1與冠結(jié)合的組合納米顆粒（NP-胰島素/GLP-1）顯示出這樣的藥效學和藥物代謝動力學性質(zhì)，其不同于上述混合物，并且從治療觀點來看在許多方面是優(yōu)良的。當施用于哺乳動物受試者時，組合NP-胰島素/GLP-1顆?？梢杂欣仫@示出選自下述的一種或多種性質(zhì)：減少的響應(yīng)葡萄糖挑戰(zhàn)的葡萄糖波動、增強的胰島素生物分布、增強的胰高血糖素應(yīng)答、降低的原位促胰腺胰島素效應(yīng)。不希望受任何特定理論束縛，目前認為基于組合NP-胰島素/GLP-1顆粒的治療可以與減少的胰腺炎危險相關(guān)，所述胰腺炎例如通過外源或內(nèi)源GLP-1的原位促胰腺胰島素效應(yīng)誘導或惡化的胰腺炎。在依照本發(fā)明的一些情況下，兩個不同種類的肽包含不同的第一種和第二種肽，并且所述第一種肽與所述第二種肽的摩爾比在1:100至100:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選該比例在1:10至10:1的范圍內(nèi)。在特定情況下，第一種肽包含胰島素，并且第二種肽包含GLP-1，并且胰島素與GLP-1的摩爾比在5:1至20:1的范圍內(nèi)。在依照本發(fā)明的一些情況下，所述碳水化合物部分可以包含單糖和/或二糖。碳水化合物部分可以如本文進一步定義的，包括碳水化合物模擬物。碳水化合物部分可以經(jīng)由選自下述的接頭共價連接至核：含硫接頭、含氨基接頭、含磷酸酯接頭和含氧接頭。在一些情況下，接頭包含至少兩個碳的烷基鏈。依照本發(fā)明，包含碳水化合物部分的所述至少一種配體在一些情況下可以選自：2′-巰乙基-α-D-吡喃半乳糖苷、2′-巰乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、2′-巰乙基-2-乙酰胺-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖苷、5′-巰戊基-2-脫氧-2-咪唑乙酰胺-α,β-D-吡喃葡萄糖苷和2′-巰乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，其中包含碳水化合物部分的所述至少一種配體經(jīng)由其硫原子共價連接至核。本文特別考慮共價連接至核的所述多個配體可以包含至少第一個配體和第二個配體，其中所述第一個和第二個配體是不同的。例如，第一個和第二個配體可以如下：（a）所述第一個配體包含2′-巰乙基-α-D-吡喃半乳糖苷，并且所述第二個配體包含1-氨基-17-巰基-3,6,9,12,15,-五氧雜-十七烷醇；（b）所述第一個配體包含2′-巰乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-巰乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，并且所述第二個配體包含5′-巰戊基-2-脫氧-2-咪唑乙酰胺-α,β-D-吡喃葡萄糖苷；（c）所述第一個配體包含2′-巰乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-巰乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，并且所述第二個配體包含1-氨基-17-巰基-3,6,9,12,15,-五氧雜-十七烷醇；或（d）所述第一個配體包含2′-巰乙基-2-乙酰胺-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖苷，并且所述第二個配體包含1-氨基-17-巰基-3,6,9,12,15,-五氧雜-十七烷醇，并且其中所述第一個和第二個配體經(jīng)由其各自的硫原子共價連接至核。在一些情況下，第一個配體可以包含碳水化合物部分，并且所述第二個配體包含非碳水化合物配體。配體中的一個或多個可以是氨基。特別地，第二個配體可以包含經(jīng)由其硫原子共價連接至核的1-氨基-17-巰基-3,6,9,12,15,-五氧雜-十七烷醇。如本文進一步描述的，當不同配體存在于納米顆粒上時，它們可以以例如特定限定比或比范圍存在。例如，第一個配體和所述第二個配體可以以范圍為1:40-40:1、1:10-10:1或甚至1:2-2:1的比例存在于納米顆粒上。已發(fā)現(xiàn)依照本發(fā)明的納米顆?？梢耘c許多個形成冠的配體一起提供。例如，在一些情況下，冠包含至少5個配體/核，例如約10–約1000個配體/核或44-106個配體/核。結(jié)合的肽分子數(shù)目/核并無特別限制。對于特定應(yīng)用，可能希望采用少至2、3或4種肽/核，而在其他情況下，本發(fā)明的納米顆?？梢园辽?、10、15、20、50種或更多種結(jié)合的肽分子/核。納米顆粒“核”包括金屬和/或半導體。合適的核在例如WO2002/032404、WO2004/108165、WO2005/116226、WO2006/037979、WO2007/015105、WO2007/122388、WO2005/091704（其各自的完整內(nèi)容特別通過引用合并入本文）中描述，并且此類納米顆粒核可以依照本發(fā)明使用。此外，包括氧化鐵鐵氧體（具有式XFe2O4，其中X=Fe、Mn或Co）的磁核的金涂布的納米顆粒在歐洲專利申請公開號EP2305310（其完整內(nèi)容特別通過引用合并入本文）中描述，并且可以依照本發(fā)明使用。在依照本發(fā)明的一些情況下，納米顆粒核包括選自下述的金屬：Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Zn或其任何組合。核可以包括選自下述的鈍態(tài)金屬：Au、Ag、Pt、Pd和Cu或其任何組合。在特定實施方案中，可以采用金屬的特定組合，例如選自下述的金屬組合：Au/Fe、Au/Ag、Au/Cu、Au/Ag/Cu、Au/Pt、Au/Pd、Au/Ag/Cu/Pd、Au/Gd、Au/Fe/Cu、Au/Fe/Gd、Au/Fe/Cu/Gd。在依照本發(fā)明的一些情況下，納米顆粒核可以是磁性的。核可以包括NMR活化原子，例如選自下述的金屬：Mn2+、Gd3+、Eu2+、Cu2+、V2+、Co2+、Ni2+、Fe2+、Fe3+和鑭系元素3+。在依照本發(fā)明的一些情況下，納米顆粒核可以包括半導體，例如選自下述的那種：硒化鎘、硫化鎘、碲化鎘和硫化鋅。在依照本發(fā)明的一些情況下，納米顆粒核可以包括由選自下述的金屬涂布的金屬氧化物：Au、Ag、Cu、Pt、Pd和Zn或其任何組合。金屬氧化物可以有利地具有式XFe2O4，其中X是選自下述的金屬：Fe、Mn和Co。依照本發(fā)明的納米顆粒核在一些情況下可以具有在約0.5nm-約50nm、例如約1nm-約10nm、或約1.5nm-約2nm的范圍中的直徑。與單個種類的肽的結(jié)合相比較，與納米顆粒結(jié)合的超過一個種類的肽的存在可以顯示出優(yōu)選性質(zhì)（特別地，藥效學和/或藥物代謝動力學性質(zhì)例如生物利用度或治療概況）。特別地，肽的組合可以這樣在納米顆粒上攜帶，從而使得肽執(zhí)行互相有利或互補的功能和/或協(xié)作例如以協(xié)同方式作用。超過一個種類的存在可以用于治療一種或多種病狀和用于一種或多種治療適應(yīng)癥的目的。依照本發(fā)明，本發(fā)明的納米顆粒可以包含具有二價狀態(tài)的組分，例如具有二價狀態(tài)的金屬或化合物，或其氧化物或鹽。例如，具有以二價狀態(tài)存在的能力的金屬或金屬絡(luò)合物是特別有用的。此類組分可以在加入時處于二價狀態(tài)，或可以在加入后轉(zhuǎn)化成二價狀態(tài)。二價組分的氧化物和鹽也是有用的且可以直接加入或在加入后原位形成。在二價組分的有用的鹽中包括鹵鹽，例如氯化物、碘化物、溴化物和氟化物。此類二價組分可以包括例如鋅、鎂、銅、鎳、鈷、鎘或鈣，及其氧化物和鹽。組分希望地以足以產(chǎn)生穩(wěn)定效應(yīng)的量和/或足以增強肽與冠的結(jié)合水平大于在不存在具有二價狀態(tài)的組分的情況下肽與冠的結(jié)合水平的量存在。在一些情況下，具有二價狀態(tài)的組分希望地以對于核金屬（例如金）約0.5-2.0當量，或任選對于核金屬（例如金）約0.75-1.5當量的量存在。在本發(fā)明的背景中，“當量”可以是摩爾當量，例如1.0當量的鋅可以視為意指與納米顆粒的核中的金原子數(shù)目相同數(shù)目的鋅原子或Zn2+陽離子。二價組分在一些情況下可以存在于納米顆粒的冠中。本文特別考慮由于在納米顆粒合成的過程中包括二價組分，二價組分可以包括在納米顆粒中，包括在納米顆粒的冠中。另外地或備選地，二價組分可以在納米顆粒合成后加入。在依照本發(fā)明的一些情況下，二價組分例如鋅可以選自：Zn2+和ZnO。例如，鋅可以以ZnCl2的形式。在進一步方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的多個納米顆粒。例如，多個可以是100、1000、100000個或更多個。多個可以作為結(jié)合形式，懸液或一起包含在單個包裝、容器或載體中。在特定情況下，多個可以采取一個或多個劑量（例如限定數(shù)量的肽或肽活性單位）的形式，例如以治療劑量或限定數(shù)目的劑量的形式。在進一步方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的多個納米顆粒和一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。在一些情況下，藥物組合物可以配制用于通過靜脈內(nèi)（i.v.）、肌內(nèi)（i.m.）、真皮內(nèi)（i.d.）或皮下（s.c.）途徑施用于哺乳動物受試者。在本發(fā)明的進一步方面，包含本發(fā)明的多個納米顆粒的藥物組合物可以摻入經(jīng)鼻遞送系統(tǒng)內(nèi)。此類遞送系統(tǒng)可以包括一般在緩沖水溶液中的多種穩(wěn)定劑、表面活性試劑、滲透劑。希望地，溶液的pH這樣選擇，從而使得滲透對于活性劑的吸收得到增強，同時使鼻粘膜的刺激降到最低。這允許活性劑例如胰島素/GLP-1納米顆?？焖傥盏窖鲀?nèi)。在有用的表面活性試劑中有非離子型試劑例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯醇醚、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油及其組合。一般地，具有在約9–約22范圍內(nèi)的親水親油平衡值的表面活性試劑是優(yōu)選的。聚乙二醇也可以代替上述表面活性試劑或加上此類試劑使用。具有約200–約7500和更優(yōu)選約600-7500的分子量的聚乙二醇是更優(yōu)選的。經(jīng)鼻遞送系統(tǒng)組合物的胰島素含量可以為按重量計約.1–約10%。上限受防止沉淀的需要和/或穩(wěn)定性關(guān)注控制。在本發(fā)明的另一個方面，提供了設(shè)計為將胰島素/GLP-1納米顆?？煽刂频蒯尫诺襟w內(nèi)的可植入組合物。此類可植入組合物可以包含一種或多種生物可蝕解聚合物，例如聚（乙醇酸）（PGA）、聚（乳酸）（PLA）、聚二氧雜環(huán)已酮（polydioxanoe）、聚草酸酯、聚（α酯）、聚酐、聚乙酸酯、聚己內(nèi)酯及其組合。這些聚合物可以與如本文描述的多種其他組分組合，以增強釋放特性和可蝕解性，并且因此增強活性劑的吸收。埋植劑可以以膜、微粒、盤的形式或其他合適的遞送形式。在本發(fā)明的另一個方面，提供了設(shè)計為附著至頰膜且可控制地釋放活性劑的經(jīng)頰劑型。此類劑型可以包含本文描述的膜組合物中的一種或多種，其含有本發(fā)明的納米顆粒且特別是胰島素/GLP-1納米顆粒。在一些方面，經(jīng)頰劑型可以包含外膜和內(nèi)膜，由此本發(fā)明的納米顆?？梢源嬖谟趦蓚€膜中的一個或多個中。希望地，含有活性劑的納米顆粒存在于內(nèi)膜中。更希望地，外膜封閉內(nèi)膜且提供對頰的粘著性，而內(nèi)膜由外膜圍繞且提供本發(fā)明納米顆粒的釋放。以此類方式，含有活性劑的納米顆粒因此針對口腔的粘膜。本發(fā)明的納米顆粒還可以例如使用本發(fā)明的膜組合物舌下遞送。吸收可以通過超過一種粘膜，例如可以使用多個劑量或單個劑量可以影響超過一種膜。此外，劑量可以在液體介質(zhì)中重構(gòu)且用于可注射組合物中。在進一步方面，本發(fā)明提供了修飾至少兩種不同肽的組合的至少一種藥效學和/或藥物代謝動力學性質(zhì)的方法，該方法包括：在允許至少兩種肽與納米顆粒結(jié)合的條件下，使至少兩種肽的組合與納米顆粒接觸。納米顆粒可以是如依照本發(fā)明的第一個方面描述的納米顆粒。特別地，納米顆?？梢园海╥）包含金屬和/或半導體的核；（ii）包含共價連接至核的多個配體的冠，其中所述配體中的至少一個包含碳水化合物部分。該方法可以是修飾獨立地選自下述的至少兩種不同肽的組合的至少一種藥效學和/或藥物代謝動力學性質(zhì)的方法：胰島素、GLP-1、IGF1、IGF2、松弛素、INSL5、INSL6、INSL7、胰腺多肽（PP）、肽酪氨酸酪氨酸（PTT）、神經(jīng)肽Y、催產(chǎn)素、加壓素、GnRH、TRH、CRH、GHRH/生長抑素、FSH、LH、TSH、CGA、催乳素、ClIP、ACTH、MSH、內(nèi)啡肽、促脂解素、GH、降鈣素、PTH、抑制素、松弛素、hCG、HPL、胰高血糖素、生長抑素、褪黑激素、胸腺素、thmulin、胃泌素、胃生長素、促胸腺生成素、CCK、GIP分泌素、桑黃素VIP、腸高血糖素、IGF-1、IGF-2、瘦素、脂聯(lián)蛋白、抵抗素、骨鈣素、腎素、EPO、骨化三醇、ANP、BNP、趨化因子、細胞因子、脂肪因子及本文所列肽中的任何一種的合適生物學活性類似物。在一些情況下，所述肽中的至少一種包含單體和/或二聚體人胰島素或人胰島素的合適類似物。在一些情況下，所述肽中的至少一種包含GLP-1或其合適類似物。在一些情況下，至少兩個不同種類的肽包含：（i）胰島素或其類似物；和（ii）GLP-1或其合適類似物，以及艾塞那肽及其合適類似物。依照本發(fā)明的這個方面的方法可以用于在所述肽組合施用于哺乳動物受試者后增強肽組合的生物分布。例如，與不與納米顆粒共結(jié)合的相同肽的混合物相比較，與納米顆粒共結(jié)合的兩個或更多個不同種類的肽的生物分布可以是增強的。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了用于下述的方法：減少受試者響應(yīng)葡萄糖挑戰(zhàn)的葡萄糖波動；增強受試者中的生物分布和/或生物利用度；增強受試者的胰高血糖素應(yīng)答；和/或當胰島素和GLP-1施用于哺乳動物受試者時，減少受試者中的促胰腺胰島素效應(yīng)，該方法包括：在允許胰島素和GLP-1與納米顆粒結(jié)合的條件下，使所述胰島素和所述GLP-1與納米顆粒接觸，從而形成具有胰島素和GLP-1與之結(jié)合的納米顆粒。在進一步方面，本發(fā)明提供了降低有此需要的哺乳動物受試者（例如人）中的血糖的方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明的納米顆粒，例如具有與冠結(jié)合的胰島素和GLP-1的納米顆粒。在進一步方面，本發(fā)明提供了治療有此需要的哺乳動物受試者中的糖尿病的方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明的納米顆粒，例如具有與冠結(jié)合的胰島素和GLP-1的納米顆粒。本發(fā)明的納米顆?；虬{米顆粒的藥物組合物可以通過任何合適的施用途徑施用于受試者。在特定情況下，本發(fā)明的納米顆?；虬黾{米顆粒的藥物組合物可以靜脈內(nèi)（i.v.）、肌內(nèi)（i.m.）、真皮內(nèi)（i.d.）或皮下（s.c.）施用。在進一步方面，本發(fā)明提供了用于在醫(yī)學治療的方法中使用的本發(fā)明的納米顆粒。例如通過將本發(fā)明的一種或一般多種納米顆粒與一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體組合，納米顆粒可以配制用于藥學用途。本發(fā)明的納米顆?；虬黾{米顆粒的藥物組合物可以配制用于通過用于遞送給受試者的任何合適途徑施用。特別地，本發(fā)明的納米顆?；虬黾{米顆粒的藥物組合物可以配制用于靜脈內(nèi)（i.v.）、肌內(nèi)（i.m.）、真皮內(nèi)（i.d.）或皮下（s.c.）施用。在進一步方面，本發(fā)明提供了用于在降低有此需要的哺乳動物受試者中的血糖和/或治療有此需要的哺乳動物受試者中的糖尿病的方法中使用的本發(fā)明的納米顆粒（例如具有與冠結(jié)合的胰島素和/或GLP-1的納米顆粒）。在進一步方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的納米顆粒（例如具有與冠結(jié)合的胰島素和/或GLP-1的納米顆粒）在制備用于在降低有此需要的哺乳動物受試者中的血糖和/或治療糖尿病的方法中使用的藥物中的用途。受試者可以是人或多種馴養(yǎng)、農(nóng)場、實驗或伴侶動物中的任何，例如犬、貓、牛、綿羊、豬、馬、非人靈長類動物、小鼠、大鼠或兔。在一些情況下，受試者已診斷為具有糖尿病或處于發(fā)展糖尿病的危險中，所述糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、胰島素抗性或妊娠糖尿病。另外或備選地，受試者可以具有胰腺炎（包括胰島素或GLP-1誘導的胰腺炎），或處于發(fā)展胰腺炎（包括胰島素或GLP-1誘導的胰腺炎）的危險中。在進一步方面，本發(fā)明提供了包含下述的物品：至少一種本發(fā)明的納米顆粒；用于容納至少一種納米顆粒的容器；和插頁和/或標簽。如本文就本發(fā)明的特定實施方案而言描述的，肽可以這樣結(jié)合，從而使得在使納米顆粒與生理溶液接觸后，結(jié)合肽的至少一部分或部分從納米顆粒中釋放。如本文描述的，肽可以以這樣的方式與納米顆粒結(jié)合，從而使得肽在結(jié)合的同時是穩(wěn)定化的（例如熱穩(wěn)定化的），但可以以生物學活性的形式可釋放且可獲得（例如，可釋放的，從而使得結(jié)合肽各自是ELISA可檢測的和/或能夠在體外或體內(nèi)系統(tǒng)中發(fā)揮至少一種生物作用，其為游離肽的特征）。特別地，當肽包括（人）胰島素時，與納米顆粒的結(jié)合可以是這樣的，從而使得納米顆粒的懸液在用于（人）胰島素的ELISA中給出陽性結(jié)果和/或在對其施用后對哺乳動物受試者中的血糖水平發(fā)揮作用。多種釋放動力學考慮用于從納米顆粒中解離結(jié)合肽分子，包括二或多相釋放（例如起始快速釋放隨后為更緩慢的后續(xù)釋放相）。例如，釋放可以包括在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)不同種類的結(jié)合肽分子中的一種或多種從納米顆粒中快速解離，隨后為經(jīng)過至少2、4、6、8或更多小時的時期的進一步持續(xù)釋放。與例如游離肽的注射相比較，此類釋放動力學在特定情況下可以是有利的，例如當需要持續(xù)作用時。混合膜形成基質(zhì)如上文討論的，本發(fā)明的活性組分可以以膜劑型的形式提供。在此類實施方案中，制備可流動的膜形成基質(zhì)以依照本發(fā)明的教導在含量中是均勻的。在可流動團塊形成膜且干燥時，應(yīng)維持均勻性。在本發(fā)明的干燥方法期間，幾種因素產(chǎn)生在膜內(nèi)的均勻性，同時在安全溫度，即低于在其下發(fā)生降解的溫度維持活性組分。首先，本發(fā)明的膜具有極短的熱歷史，通常僅在數(shù)分鐘的級別上，從而使得總溫度暴露降到最低至可能的程度。膜可控制地進行干燥，以防止組分的聚集和遷移，以及防止在其內(nèi)積累熱。膜可以從底部干燥。然而，在任何干燥方法中，希望在干燥的前十五分鐘內(nèi)，且希望在干燥的前十分鐘內(nèi)且甚至更希望在干燥的前四分鐘內(nèi)，快速形成粘彈性膜。由于短熱暴露和蒸發(fā)冷卻，膜組分例如藥物或揮發(fā)性活性劑保持不受高溫影響，并且小規(guī)模的活性劑顆粒以非聚集形式維持。相比之下，在頂面上的剝皮誘陷在膜內(nèi)增加能量的液體載體分子，從而引起膜內(nèi)的溫度上升且使活性組分暴露于潛在有害的高溫。優(yōu)選地，膜的內(nèi)部不達到在其下將發(fā)生其中含有的活性劑降解的水平，或如果發(fā)生，則降解不影響膜的效力。一旦達到粘彈性膜的快速形成，以“鎖定”每單位劑量的活性劑含量的均勻性，膜就可以例如通過暴露于熱、輻射或其他干燥來源得到進一步干燥。進一步干燥因此形成的粘彈性膜的步驟可以使膜中的水或溶劑含量減少至按重量計小于10%、按重量計小于8%、按重量計小于6%、按重量計小于4%、或按重量計小于2%。其次，由于控制的干燥和不存在表面剝皮，在膜內(nèi)發(fā)生熱混合。熱混合經(jīng)由膜中的對流發(fā)生。當熱施加于膜的底部時，接近底部的液體在溫度中增加，擴張且變得更不致密。像這樣，這種更熱的液體上升且更冷的液體取代其位置。當上升時，更熱的液體與更冷的液體混合且與其共享熱能，即轉(zhuǎn)移熱。當循環(huán)重復(fù)時，熱能傳播遍及膜。通過本發(fā)明的控制干燥過程達到的加強熱混合產(chǎn)生遍及膜的均勻熱擴散。在不存在此類熱混合的情況下，可能產(chǎn)生“熱點”。在膜中的熱袋導致在膜內(nèi)形成顆粒聚集物或危險區(qū)域和后續(xù)不均勻性。此類聚集物或凝聚的形成是不希望有的，因為它導致其中活性劑可以隨機分布的不均勻膜。此類不平均分布可以導致活性劑的量/膜中的大變動，其從安全和功效觀點來看是成問題的。此外，熱混合幫助維持在膜內(nèi)更低的總體溫度。盡管膜表面可以暴露于超過在其下活性組分降解的溫度，但膜內(nèi)部可能未達到這個溫度。由于這個溫度差異，活性劑不降解至使可用活性劑的量減少到不希望的量的水平。即，雖然在干燥過程中可以發(fā)生活性劑的一些降解，但剩余活性劑在活性劑的靶水平的約10%內(nèi)，如下文將說明的。例如，本發(fā)明的膜可以干燥15分鐘或更少，希望地10分鐘或更少，以達到所需溶劑含量。使膜在80℃干燥10分鐘產(chǎn)生約5℃的溫度差異。這意味著在干燥10分鐘后，在膜的內(nèi)部的溫度小于外部暴露溫度5℃。然而，在許多情況下，小于10分鐘的干燥時間是足夠的，例如4至6分鐘。干燥4分鐘可以伴隨約30℃的溫度差異，并且干燥6分鐘可以伴隨約25℃的差異。由于此類大溫度差異，膜可以在有效的高外部溫度下干燥，而不引起熱敏感的活性劑降解。進一步的干燥可以用于使溶劑含量減少到甚至更低的水平。在機械混合后，膜可以置于輸送帶上用于在干燥過程期間的連續(xù)熱混合。在干燥過程開始時，當膜經(jīng)由輸送帶行進時，它優(yōu)選從底部開始加熱。熱可以通過加熱機制例如但不限于干燥器供應(yīng)給膜。當膜加熱時，液體載體或揮發(fā)劑開始蒸發(fā)。熱混合還在更熱的液體上升且更冷的液體取代其位置時起始。因為在膜的頂面上不形成外皮，所以揮發(fā)性液體繼續(xù)蒸發(fā)且熱混合繼續(xù)遍及膜分布熱能。一旦足夠量的揮發(fā)性液體已蒸發(fā)，熱混合就產(chǎn)生遍及膜的均勻熱擴散。組分希望鎖定在遍及膜的均勻分布內(nèi)?？赡芟Ｍ缭谇?5分鐘或更少內(nèi)、希望在前10分鐘或更少內(nèi)、更希望在干燥的前6分鐘或更少內(nèi)、且最希望在前0.5分鐘到前4分鐘內(nèi)，快速形成粘彈性固體。盡管少量液體載體即水、水/醇載體或其他合適載體可以在粘彈性膜形成后保留，但如果需要的話，膜可以進一步干燥，而不影響活性劑含量的所需均勻性和膜的異質(zhì)性。通過希望從粘彈性固體中去除溶劑進一步干燥形成最終膜，從而使得小于10%的溶劑保留，并且更希望小于8%的溶劑保留，且最希望小于6%的溶劑保留在最終膜中。在干燥過程中膜基質(zhì)的內(nèi)部溫度希望小于約100℃、希望小于約70℃、小于約60℃、小于約50℃、小于約40℃、或小于約30℃。膜干燥的外部溫度可以高于內(nèi)部溫度，并且可以是例如40℃或更大、50℃或更大、60℃或更大、70℃或更大，可以是80℃或更大，或可以是100℃或更大。膜可以暴露于高溫例如約100℃或更大，短時間段例如小于約數(shù)分鐘。例如，用于干燥膜的氣溫可以為約130℃或更高，上限由使用的特定制劑（例如溶劑、聚合物、填充劑等的類型和量）和活性劑指示。氣溫還由快速形成粘彈性膜以鎖定內(nèi)容物的均勻性所需的干燥長度指示，如本文討論的。此外，在組合物或材料澆鑄成膜后，顆?；蛭⒘？梢约尤肽ば纬山M合物或材料中。例如，顆?？梢栽谀じ稍锴凹尤肽ぶ?。顆?？梢詫τ谀た刂朴嬃壳彝ㄟ^合適技術(shù)例如通過使用醫(yī)生刀片沉積到膜上，所述醫(yī)生刀片是邊緣或柔軟地觸及膜表面且將顆?？刂瞥练e到膜表面上的裝置。其他合適但非限制性的技術(shù)包括另外的輥的使用，以將顆粒置于膜表面上，將顆粒噴射到膜表面上等。顆?？梢灾糜谙鄬Φ哪け砻娴娜我换騼蓚€上，即頂部和/或底部膜表面。希望地，顆粒安全地沉積到膜上，例如嵌入膜內(nèi)。此外，此類顆粒希望不完全裝入或完全嵌入膜內(nèi)，但保持暴露于膜的表面，例如在其中顆粒部分嵌入或部分裝入的情況下。膜厚度的監(jiān)控和控制還通過提供均勻厚度的膜促成均勻膜的產(chǎn)生。膜的厚度可以用量規(guī)例如β量規(guī)監(jiān)控。量規(guī)可以偶聯(lián)至在干燥儀器即干燥箱或烘道末端上的另一個量規(guī)，以通過反饋環(huán)與對照通訊且調(diào)整涂布儀器中的開口，產(chǎn)生對均勻膜厚度的控制。備選地，膜的厚度還可以通過在生產(chǎn)過程期間的手動測量進行控制，以達到膜的所需厚度。膜產(chǎn)品一般通過組合適當選擇的聚合物和極性溶劑以及需要的任何試劑或填充劑形成。希望地，組合的溶劑含量是按總組合的重量計至少約30%。由這種組合形成的材料希望通過輥涂形成膜，且隨后希望通過快速和控制的干燥過程干燥，以維持膜的均勻性，更具體而言，非自聚集的均勻異質(zhì)性。得到的膜希望含有按重量計小于約10%的溶劑，更希望是按重量計小于約8%的溶劑，甚至更希望是按重量計小于約6%的溶劑，且最希望是小于約2%。溶劑可以是水、極性有機溶劑，包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、甲叉二氯或其任何組合。上文討論的參數(shù)例如但不限于流變學性質(zhì)、粘度、混合方法、澆鑄方法和干燥方法的考慮，也影響對于本發(fā)明的不同組分的材料選擇。此外，具有適當材料選擇的此類考慮提供本發(fā)明的組合物，包括藥物和/或化妝品劑型或膜產(chǎn)品，其具有活性劑例如藥物和/或化妝品活性劑/單位劑量不超過10%的變動，或活性劑攜帶組分（例如納米顆粒）/單位體積的膜產(chǎn)品按重量計不超過百分之十（10%）的變動。組合物均勻分布可以通過由膜制備有基本上相等大小的單個單位劑量進行測量，其中有基本上相等大小的單個單位劑量彼此改變不超過10%的活性組分。換言之，本發(fā)明的均勻性可以通過遍及基質(zhì)的藥物、生物學、生物影響、含活性劑組分和/或化妝品變動按重量計不超過10%的存在進行測定，或換言之，由相同膜切割的有基本上相等大小的單位劑量彼此改變不超過活性劑含量的靶水平的約10%。希望地，變動是按重量計小于5%、按重量計小于2%、按重量計小于1%、或按重量計小于0.5%。在一些實施方案中，組合物均勻性可以就活性劑的靶或所需水平而言進行測量。膜如此制備，以便提供具有其中的活性劑的靶水平的每個單位劑量。當每個單個單位劑量改變不超過活性劑的靶水平的10%（按重量計）時，達到組合物均勻性。更希望地，每個單位劑量的改變不超過活性劑的靶水平的8%，不超過活性劑的靶水平的6%，不超過活性劑的靶水平的4%。此外，如果在加工過程中發(fā)生活性劑的任何降解，則仍未降解的剩余活性劑的量應(yīng)在靶水平的10%內(nèi)，或在靶水平的約8%內(nèi)，或在靶水平的約6%內(nèi)，或在靶水平的約4%內(nèi)。膜形成聚合物本發(fā)明的膜單位包括至少一種水溶性聚合物。如果需要的話，膜還可以包括水可膨脹的或水不溶性聚合物。在一些實施方案中，自支撐膜包括基于糖的聚合物，其是水溶性的。例如，基于糖的聚合物可以是纖維素或纖維素衍生物。有用的基于糖的、水溶性聚合物的特定例子包括但不限于聚右旋糖、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥乙基纖維素（HPC）、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠及其組合。在一些優(yōu)選實施方案中，基于糖的聚合物可以是至少一種纖維素聚合物、聚右旋糖或其組合。膜還可以包括非基于糖的、水溶性或水不溶性聚合物。非基于糖的、水溶性聚合物的例子包括聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物及其組合。有用的水不溶性聚合物的特定例子包括但不限于乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及其組合。在一些進一步優(yōu)選的實施方案中，聚合物是羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙烷的組合。在一些其他優(yōu)選實施方案中，聚合物是聚右旋糖和聚環(huán)氧乙烷的組合。在再進一步優(yōu)選的實施方案中，聚合物是聚右旋糖、羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙烷的組合。如本文使用的，短語“水溶性聚合物”及其變體指在水中至少部分可溶，且希望在水中完全或占優(yōu)勢可溶，或吸收水的聚合物。在一些實施方案中，當暴露于濕潤劑時，本發(fā)明的膜單位是至少部分可溶解的。在一些其他實施方案中，當暴露于濕潤劑時，本發(fā)明的膜單位是基本上可溶解的。吸收水的聚合物通常被稱為水可膨脹的聚合物。對于本發(fā)明有用的材料可以是在室溫和其他溫度，例如超過室溫的溫度下水溶性或水可膨脹的。此外，材料可以是在小于大氣壓的壓力下水溶性或水可膨脹的。希望地，水溶性聚合物是水溶性或水可膨脹的，具有按重量計至少20%的水攝取。具有按重量計25或更大百分比的水攝取的水可膨脹的聚合物也是有用的。由此類水溶性聚合物形成的本發(fā)明的膜或劑型希望是足夠水溶性的，以在與體液接觸后是可溶解的。對于摻入本發(fā)明的膜內(nèi)有用的其他聚合物包括生物可降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其組合。在符合上文標準的已知有用的聚合物或聚合物類別中有：聚（乙醇酸）（PGA）、聚（乳酸）（PLA）、聚二氧雜環(huán)已酮、聚草酸酯、聚（α酯）、聚酐、聚乙酸酯、聚己內(nèi)酯、聚（原酸酯）、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚（烷基氰基丙烯酸酯）及其混合物和共聚物。另外有用的聚合物包括L-和D-乳酸的立體聚合物、二（對羧基苯氧基）丙烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內(nèi)酯的共聚物、聚（乳酸）/聚（乙醇酸）/聚乙二醇共聚物、聚氨基甲酸酯和（聚（乳酸）的共聚物、聚氨基甲酸酯和聚（乳酸）的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-芐基谷氨酸鹽和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚（二醇）的共聚物、聚膦腈、聚羥基鏈烷酸酯及其混合物?？紤]了二元和三元系統(tǒng)。有用的其他特定聚合物包括在Medisorb和Biodel商標下銷售的那些。Medisorb材料由DupontCompanyofWilmington，Delaware銷售，且在屬類上鑒定為含有“丙酸、具有羥基的2-羥基聚合物-具有羥乙酸的聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四種此類聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，認為是具有在338°-347℉（170°-175℃）范圍內(nèi)的熔點的100%丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，認為是具有在437°-455℉（225°-235℃）范圍內(nèi)的熔點的100%乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，認為是具有在338°-347℉（170°-175℃）范圍內(nèi)的熔點的85%丙交酯和15%乙交酯；和丙交酯/乙交酯50/50，認為是具有在338°-347℉（170°-175℃）范圍內(nèi)的熔點的50%丙交酯和50%乙交酯。Biodel材料代表在化學上不同的多種聚酐的家族。盡管可以使用多種不同聚合物，但需要在干燥之前選擇聚合物以提供混合物的所需粘度。例如，如果試劑或其他組分在所選溶劑中是不可溶的，那么需要提供更大粘度的聚合物以幫助維持均勻性。另一方面，如果組分在溶劑中是可溶的，那么提供更低粘度的聚合物可以是優(yōu)選的。聚合物在影響膜的粘度中起重要作用。粘度是控制局部試劑在溶液、乳劑、膠體或懸液中的穩(wěn)定性的一種液體性質(zhì)。一般地，基質(zhì)的粘度將從約400cps到約100,000cps、優(yōu)選從約800cps到約60,000cps、且最優(yōu)選從約1,000cps到約40,000cps不等。希望地，膜形成基質(zhì)的粘度將在干燥過程起始后快速增加。粘度可以基于所選局部試劑組分進行調(diào)整，取決于在基質(zhì)內(nèi)的其他組分。例如，如果組分在所選溶劑內(nèi)是不可溶的，那么可以選擇合適粘度以防止組分沉降，這會不利地影響得到的膜的均勻性。粘度可以以不同方式調(diào)整。為了增加膜基質(zhì)的粘度，聚合物可以選擇具有更高分子量或可以加入交聯(lián)劑，例如鈣、鈉和鉀鹽。粘度還可以通過調(diào)整溫度或通過加入粘度增加組分進行調(diào)整。增加粘度或穩(wěn)定化乳劑/懸液的組分包括較高分子量的聚合物和多糖和樹膠，其包括但不限于海藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基甲基纖維素、槐豆膠、瓜爾膠、黃原膠、右旋糖酐、阿拉伯樹膠、結(jié)冷膠及其組合。還已觀察到可以組合特定聚合物當單獨使用時通常需要增塑劑以實現(xiàn)彈性膜，而某些聚合物無需增塑劑且仍達到彈性膜。例如，HPMC和HPC當組合使用時提供彈性、強膜，具有合適可塑性和彈性用于制造和貯存。不需要另外的增塑劑或多元醇用于彈性。另外，聚環(huán)氧乙烷（PEO）當單獨或與親水纖維素聚合物和/或聚右旋糖組合使用時，實現(xiàn)彈性強膜。不需要另外的增塑劑或多元醇用于彈性。用于與PEO組合的合適纖維素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上不具有膠凝溫度，而HPMC具有58-64℃的膠凝溫度（從DowChemicalCo.可獲得的MethocelEF）。此外，這些膜即使當基本上不含有機溶劑時也是足夠彈性的，所述有機溶劑可以去除而不折損膜性質(zhì)。像這樣，如果不存在溶劑，則在膜中不存在增塑劑。基于PEO的膜還顯示出對于撕裂良好的抗性，很少或無卷曲和當聚合物組分含有合適水平的PEO時的快速溶解速率。為了達到所需膜性質(zhì)，可以改變在聚合物組分中的PEO水平和/或分子量。修改PEO含量影響諸如抗扯性、溶解速率和粘附趨勢的性質(zhì)。因此，用于控制膜性質(zhì)的一種方法是修改PEO含量。例如，在一些實施方案中，快速溶解膜是希望的。通過修改聚合物組分的含量，可以達到所需溶解特征。依照本發(fā)明，PEO希望在聚合物組分中范圍為按重量計約20%-100%。在一些實施方案中，PEO的量希望范圍為約1mg–約200mg。親水纖維素聚合物和/或聚右旋糖范圍為按重量計約0%-約80%，或以與PEO高至約4:1的比例，且希望以約1:1的比例。在一些實施方案中，可能希望改變PEO水平以促進特定膜性質(zhì)。為了獲得具有高抗扯性和快速溶解速率的膜，在聚合物組分中約50%或更多的PEO水平是希望的。為了達到防止粘附，即防止膜附著至上腭，約20%-75%的PEO水平是希望的。然而，在一些實施方案中，粘附至上腭可能是希望的，例如對于施用于動物或兒童。在此類情況下，可以采用更高水平的PEO。更具體而言，可以這樣控制膜的結(jié)構(gòu)完整性和溶解，從而使得膜可以附著至粘膜且容易地去除，或更牢固地附著且難以去除，取決于預(yù)期用途。PEO的分子量也可以是改變的。可能需要高分子量PEO例如約4百萬，以增加膜的粘膜粘附性。更希望地，分子量可以范圍為約100,000-900,000、更希望是約100,000-600,000、且最希望是約100,000-300,000。在一些實施方案中，可以希望在聚合物組分中組合高分子量（600,000-900,000）與低分子量（100,000-300,000）PEO。例如，特定膜性質(zhì)例如快速溶解速率和高抗扯性可以通過組合小量高分子量PEO與大量更低分子量的PEO來獲得。希望地，此類組合物在PEO摻和物聚合物組分中含有約60%或更大水平的更低分子量PEO。為了平衡防止粘附、快速溶解速率和良好抗扯性的性質(zhì)，希望的膜組合物可以包括按總組合物的重量計約50%-75%低分子量PEO，任選與小量更高分子量的PEO組合，而聚合物組分的剩余部分含有親水纖維素聚合物（HPC或HPMC）和/或聚右旋糖。在一些實施方案中，膜可以包括單獨或與至少一種另外的聚合物組合的聚乙烯醇（PVA）。另外的聚合物的例子包括纖維素聚合物、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚環(huán)氧乙烷（PEO）、海藻酸鹽、果膠或其組合。PVA可以用于膜中以改善膜強度和/或改變且減慢溶解時間。膜對于化妝品、營養(yǎng)制品和藥物的遞送是特別有用的。在優(yōu)選實施方案中，膜包括PVA而無需任何添加的增塑劑。例如，膜可以包括對膜提供強度的PVA和對膜提供彈性的PEO，且可以取消對于增塑劑的需要。PVA可以以不同量使用，取決于所需產(chǎn)品應(yīng)用和特征。例如，一般而言，更大量的PVA將增加膜強度且增加溶解時間。對于要求高活性給藥的膜，PVA可以以按膜的重量計0.5、優(yōu)選1%、更優(yōu)選5%的最小量有效使用，以改善膜強度。PVA可以以例如按膜的重量計80%、優(yōu)選50%、更優(yōu)選25%的最大量有效使用。對于減慢溶解時間，PVA可以以高達80%的水平使用。含有活性劑的膜可以在一個或兩個表面上用含PVA層涂布，以修改膜的溶解和活性劑從膜中的釋放?；钚詣┑母哐b載可以減少膜的強度和彈性。在膜中包括單獨或與至少一種其他聚合物組合的PVA可以增加膜的抗張強度。此外，藥物顆?；蛭队X掩蔽或涂布或修改釋放的藥物顆?？梢跃哂懈蟮念w粒大小，其可以使得這些顆粒裝載到膜上變得困難。PVA可以增加膜溶液的粘度，以允許改善的藥物裝載。控制釋放膜術(shù)語“控制釋放”意指組分以預(yù)先選擇或需要的速率釋放。例如，在其中膜包括在膜主體內(nèi)的納米顆粒的實施方案中，可能希望控制其從膜中的釋放。這個速率將取決于應(yīng)用而改變。希望速率包括快速或中等釋放性質(zhì)以及延遲、持續(xù)或順次釋放?？紤]了釋放模式的組合，例如起始尖峰釋放隨后為活性劑的更低水平的持續(xù)釋放。還考慮了活性劑的脈沖釋放?？扇芙獾哪ひ话惴殖扇齻€主要種類：快速溶解、中等溶解和緩慢溶解。本發(fā)明的膜在液體的存在下是可溶解的，例如在用戶的口腔中或當與液體例如水混合時。快速溶解膜一般在約1秒–約30秒內(nèi)溶解。中等溶解膜一般在約1–約30分鐘內(nèi)溶解，并且緩慢溶解膜一般在超過30分鐘內(nèi)溶解，例如高達約60分鐘或更久?？焖偃芙饽た梢杂傻头肿恿坑H水聚合物（即具有在約1,000-200,000之間的分子量的聚合物）組成。相比之下，緩慢溶解膜一般具有高分子量聚合物（即具有以百萬計的分子量）。中等溶解膜趨于介于快速和緩慢溶解膜之間。中等溶解膜相當快速地溶解，但還具有良好的粘膜粘附水平。中等膜也是彈性、可快速濕潤、且一般對于用戶無刺激的。對于經(jīng)口溶解膜，中等溶解膜是優(yōu)選的，因為此類膜提供足夠快速的溶解速率（約1分鐘–約5分鐘之間），同時提供可接受的粘膜粘附水平，從而使得一旦膜置于用戶的口腔中，它就不容易去除。選擇用于本發(fā)明的膜的聚合物也可以選擇為允許組分的控制崩解。這可以通過提供基本上水不溶性的膜來達到，所述膜摻入隨著時間過去將從膜中釋放的納米顆粒。這可以通過摻入多種不同的可溶性或不溶性聚合物來實現(xiàn)，且還可以包括以組合的生物可降解的聚合物。備選地，涂布的控制釋放試劑顆?？梢該饺肟扇菀兹芙獾哪せ|(zhì)內(nèi)，以達到納米顆粒的控制釋放性質(zhì)。在藥學領(lǐng)域中長久以來已認識到，與許多單個劑量以規(guī)律間隔的施用形成對比，經(jīng)過延長時間段以控制方式釋放組分的單個劑量藥劑施用的方便。同樣認識到經(jīng)過延長時間段具有一致和均勻水平的藥劑遞送給機體對于患者和臨床醫(yī)生的優(yōu)點。在一些實施方案中，膜的蝕解或崩解（例如停留時間）可以受因素的組合所控制。一個因素可以是膜的厚度，由此由于其物理尺度，與經(jīng)頰劑型一樣，更厚的膜在體內(nèi)例如在口腔中的崩解設(shè)計為比具有更薄尺度的膜更慢。另外，聚合物的量和類型和/或聚合物的分子量的選擇，以及包括添加劑或崩解助劑可以用于改變停留時間。聚合物的選擇和包括添加劑可以單獨或與不同厚度的使用組合使用，以達到所需停留時間。這些因素具有實現(xiàn)活性劑在所需時間內(nèi)的釋放的能力。任選組分多種其他組分和填充劑也可以加入本發(fā)明的膜中。這些可以包括但不限于表面活性劑；幫助區(qū)室化混合物內(nèi)的組分的增塑劑；多元醇；止泡劑，例如含硅酮化合物，其通過從膜中釋放氧促進更平滑的膜表面；和熱固性凝膠，例如果膠、角叉菜膠和明膠，其幫助維持組分的分散。可以摻入本發(fā)明組合物內(nèi)的多種添加劑可以提供多種不同功能。添加劑種類的例子包括賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、色素、著色劑、填充劑、膨脹劑、香料、釋放改性劑、佐劑、增塑劑、流動加速劑、脫模劑、多羥基化合物、?；瘎?、稀釋劑、粘合劑、緩沖劑、吸收劑、助流劑、粘著劑、抗粘著劑、酸化劑、柔軟劑、樹脂、緩和劑、溶劑、表面活性劑、乳化劑、彈性體及其混合物。這些添加劑可以與活性成分一起加入。有用的添加劑包括例如明膠，植物蛋白質(zhì)例如向日葵蛋白質(zhì)、大豆蛋白質(zhì)、棉籽蛋白質(zhì)、花生蛋白質(zhì)、葡萄籽蛋白質(zhì)、乳清蛋白質(zhì)、乳清蛋白質(zhì)分離物、血蛋白質(zhì)、卵蛋白質(zhì)、丙烯酸化蛋白質(zhì)，水溶性多糖例如海藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠、瓊脂、黃原膠、結(jié)冷膠、阿拉伯樹膠和有關(guān)樹膠（印度膠、刺梧桐膠、黃蓍膠）、果膠，纖維素的水溶性衍生物：烷基纖維素、羥基烷基纖維素和羥基烷基烷基纖維素，例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、纖維素酯和羥基烷基纖維素酯例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羧基烷基纖維素、羧基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素酯例如羧甲基纖維素及其堿金屬鹽；水溶性合成聚合物例如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、PVY/乙烯乙酸酯共聚物和聚巴豆酸；還合適的是鄰苯二甲酸酯化明膠、琥珀酰明膠、交聯(lián)明膠、蟲膠、淀粉的水溶性化學衍生物、具有例如叔或季氨基的陽離子修飾的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如二乙基氨乙基，如果需要的話，其可以是季銨化的；及其他相似聚合物。此類增量劑可以任選以任何所需量加入，希望在基于所有組分的重量高達約80%的范圍內(nèi)、希望是約3%-50%和更希望在3%-20%的范圍內(nèi)。進一步的添加劑可以是助流劑和遮光劑，例如鎂、鋁、硅、鈦等的氧化物，希望在按重量計約0.02%-約3%的濃度范圍中，且希望是基于所有組分的重量約0.02%-約1%。添加劑的進一步例子是增塑劑，其包括聚烷撐氧化物，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙-丙二醇，具有低分子量的有機增塑劑，例如甘油、甘油單乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、三醋精、聚山梨醇酯、鯨蠟醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯等，以基于聚合物的重量范圍為約0.5%-約30%、和希望是范圍為約0.5%-約20%的濃度加入。可以進一步加入化合物，以改善淀粉材料的質(zhì)地，例如動物或植物脂肪，希望以其氫化形式，尤其是在室溫是固體的那些。這些脂肪希望具有50℃或更高的熔點。優(yōu)選的是具有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。這些脂肪可以單獨加入，而不加入增量劑或增塑劑，且可以有利地單獨或連同甘油單和/或二酯或磷脂尤其是卵磷脂一起加入。甘油單和二酯希望衍生自上述類型的脂肪，即具有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸。使用的脂肪、甘油單、二酯和/或卵磷脂的總量是高達約5%和優(yōu)選在按總組合物的重量計約0.5%-約2%的范圍內(nèi)。加入以按總組合物的重量計約0.02%-約1%濃度的二氧化硅、硅酸鈣或二氧化鈦是進一步有用的。這些化合物充當遮光劑和流動劑。這些添加劑待以足以達到其預(yù)期目的的量使用。一般地，這些添加劑中的特定的組合將改變活性成分的總體釋放性質(zhì)且可以用于修改即阻礙或加速釋放。卵磷脂是用于在本發(fā)明中使用的一種表面活性試劑。卵磷脂可以以按重量計約0.25%-約2.00%的量包括在原料中。其他表面活性試劑即表面活性劑包括但不限于鯨蠟醇、十二烷基硫酸鈉、從ICIAmericas，Inc商購可得的SpansTM和TweensTM。乙氧基化的油包括乙氧基化的蓖麻油例如從BASF商購可得的CremophorEL也是有用的。CarbowaxTM是在本發(fā)明中是非常有用的另外一種改性劑。TweensTM或表面活性試劑組合可以用于達到所需親水-親油平衡(“HLB”)。然而，本發(fā)明不要求表面活性劑的使用，并且本發(fā)明的膜或膜形成組合物可能基本上不含表面活性劑，同時仍提供本發(fā)明的希望均勻性特征。因為鑒定了增強本發(fā)明的過程和產(chǎn)品的另外改性劑，所以申請人意于在本文請求保護的本發(fā)明的范圍內(nèi)包括所有此類另外的改性劑。其他成分包括促成膜的容易形成和一般品質(zhì)的粘合劑。粘合劑的非限制性例子包括淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚乙烯惡唑烷酮和聚乙烯醇。本發(fā)明的膜特別是對于通過用戶的經(jīng)口攝入有用的膜可以進一步包括一種或多種味覺增強劑，例如調(diào)味劑和/或甜味劑。合適的調(diào)味劑和甜味劑包括美國專利號7,425,292中所示的那些，所述專利的完整內(nèi)容通過引用合并入本文。進一步的潛在添加劑包括可溶性增強劑，例如與活性組分形成包含化合物的物質(zhì)。此類試劑在改善非常不溶性和/或不穩(wěn)定的活性劑的性質(zhì)中可以是有用的。一般而言，這些物質(zhì)是具有疏水內(nèi)部腔和親水外部的甜甜圈形狀的分子。不溶性和/或不穩(wěn)定的活性劑可以適合在疏水腔內(nèi)，從而產(chǎn)生在水中是可溶的包含復(fù)合物。相應(yīng)地，包含復(fù)合物的形成允許非常不可溶和/或不穩(wěn)定的活性劑溶解于水中。特別希望此類試劑的的例子是環(huán)糊精，其是衍生自淀粉的環(huán)狀碳水化合物。然而，其他相似的物質(zhì)也視為完全在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的多個實施方案可以包括穿透和滲透增強劑。在此類有用的增強劑中包括的是中鏈單和二酰甘油脂肪酸衍生物，例如甘油月桂酸酯，及其混合物；合成和天然表面活性劑及其混合物；中鏈脂肪酸及其鹽和酯，包括甘油單、二和三酯，例如辛酸鈉和癸酸鈉及其混合物；膽汁鹽；螯合劑例如EDTA；去污劑；環(huán)糊精、烯胺衍生物、磷脂、卵磷脂、西土馬哥(cetomacrogol)、水楊酸鈉、5-甲氧基水楊酸鈉；甘油和聚乙二醇酯例如在名稱Labrasol下銷售的那些；緊密連接毒素；和烷基糖苷。另外，來自不同種類的穿透和滲透增強劑的組合也是有用的。另外的滲透增強劑包括聚山梨醇酯80、磷脂酰膽堿、N-甲基哌嗪、水楊酸鈉、蜂毒肽和氯化棕櫚酰肉堿（pcc）、23-月桂醚、抑肽酶、氮酮、苯扎氯銨、西吡氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、環(huán)糊精、硫酸葡聚糖、月桂酸、月桂酸/丙二醇、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水楊酸酯、油酸甲酯、油酸、磷脂酰膽堿、聚氧乙烯、edta鈉、甘膽酸鈉、牛膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、水楊酸鈉、脫氧甘膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c、亞砜及其組合。另外的滲透和/或穿透增強劑包括二甲亞砜、癸基甲基亞砜、烷基亞砜；鏈烷醇例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苯甲醇；脂肪醇酸及其相應(yīng)醇，例如辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂酰油醇、亞麻醇、亞油醇；線性羧酸例如：戊酸、庚酸、正壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、辛酸；支鏈羧酸：例如異戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸、異硬脂酸；脂肪酸酯，例如脂肪族-正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯；烷基酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯；丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙醇二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己三醇、尿素、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺（dimethyloctamide）、二甲基癸酰胺；生物可降解的環(huán)狀尿素，例如1-烷基-4-咪唑啉-2酮；吡咯烷酮衍生物例如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-環(huán)己基吡咯烷酮、N-二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油烷基吡咯烷酮；生物可降解的吡咯烷酮衍生物例如N-（2-羥乙基）-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯；環(huán)狀酰胺例如1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮（氮酮）、1-牻牛兒基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-牻牛兒基牻牛兒基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-（3,7-二甲基辛基）氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-（3,7,11-三甲基十二烷基）氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-牻牛兒基氮雜環(huán)己烷-2-酮、1-牻牛兒基氮雜環(huán)戊烷-2,5-二酮、1-法呢基氮雜環(huán)戊烷-2-酮、已撐月桂酰胺及其衍生物；二乙醇胺、三乙醇胺；陰離子型表面活性劑例如月桂酸鈉、十二烷基硫酸鈉；陽離子型表面活性劑例如十六烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、苯扎氯銨、十八烷基三甲基氯化銨、西吡氯銨、十二烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨；非離子型表面活性劑例如在商品名稱Poloxamer（231、182、184）、Brij（30、93、96、99）、Span（20、40、60、80、85）、Tween（20、40、60、80）、Myrj（45、51、52）、Miglyol840下銷售的那些；膽汁鹽例如膽酸鈉，?；悄懰帷⒏蚀妓?、脫氧膽酸的鈉鹽；卵磷脂；烴例如D-檸檬烯、a-蒎烯、B-蒈烯；醇例如a-萜品醇、萜品-4-醇、藏茴香酮；酮例如香芹酮、胡薄荷烯酮、薄荷酮、孟酮；氧化物例如環(huán)己烯氧化物、檸檬烯氧化物、a-蒎烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、1,8-桉油素；油例如伊蘭伊蘭、茴香、藜屬、桉屬；N-庚烯、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷；水楊酸和水楊酸酯（包括其甲基、乙基和丙基二醇衍生物）；檸檬酸和琥珀酸。如先前所述，來自不同種類的穿透和滲透增強劑的組合也是有用的。形成膜本發(fā)明的膜可以在干燥前形成膜條或片層。在所需組分組合以形成多組分基質(zhì)后，包括聚合物、水和納米顆粒，以及需要的任何其他組分，組合可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法例如涂布、鋪展、澆鑄或牽引多組分基質(zhì)形成片層或膜。如果需要多層膜，那么這可以通過共擠出組分的超過一個組合來完成，所述組合可以具有相同或不同組成。多層膜也可以通過將組合涂布、鋪展或澆鑄到已形成的膜層上達到，因此形成具有已形成的膜層和第二層的多層膜。已形成的膜層可以與第二層相同或不同。當?shù)诙油坎肌佌够驖茶T到其表面上時，已形成的膜層可以是部分干燥的。已形成的膜層可以是可溶解或崩解的，并且它的溶解或崩解時間可以比第二個膜層的那種更長或更短。許多技術(shù)可以用于混合階段中，以防止最終膜中包含氣泡。為了提供在最終產(chǎn)品中基本上無空氣泡形成的組合物混合物，采用止泡劑或表面張力降低劑。另外，希望控制混合物的速度，以防止以將空氣拉入混合物內(nèi)的方式的混合物空腔化。最后，空氣泡減少可以進一步通過在干燥膜前允許混合物靜置對于水泡逃逸足夠的時間來達到。希望地，本發(fā)明方法首先形成不含活性成分或揮發(fā)性材料的膜形成組分的母料。在一個實施方案中，活性劑正好在澆鑄前與母料的較小混合物組合。因此，可以允許母料預(yù)混合物靜置更長時間，而無需擔心活性試劑或其他成分的不穩(wěn)定性。盡管可以使用多種不同的膜形成技術(shù)，但希望選擇提供彈性膜的方法，例如逆轉(zhuǎn)輥涂。膜的彈性允許膜的片層滾動且轉(zhuǎn)運用于貯存或在切割成單個劑型之前。希望地，膜還是自支撐的或換言之能夠在不存在分開載體的情況下維持其完整性和結(jié)構(gòu)。此外，本發(fā)明的膜可以選擇食用或可攝入的材料。澆鑄或沉積膜組合物本發(fā)明使用用于制備具有基本上均勻分布的組分的自支撐膜的方法。自支撐膜對于遞送如本文討論的活性劑是特別有用的。用于制備膜的方法設(shè)計為維持組分遍及膜分布的組成均勻性，當活性劑例如藥物活性劑摻入膜內(nèi)時，這是特別需要的。在藥學背景中，膜在組成上均勻是必需的，從而使得它可以分成單個膜劑量單位，當施用時，每個劑量單位具有合適量的活性劑，從而使得管理部門的批準可以得到保證。該方法可以進一步包括形成食用可溶性聚合物和水的母料預(yù)混合物的初步步驟；任選使預(yù)混合物除氣（例如通過混合）；將預(yù)定量的預(yù)混合物供給至少一個混合器；將納米顆粒加入混合器中；且混合組合以達到其均勻分布。其后，形成濕潤膜且干燥。涂布或澆鑄方法對于形成本發(fā)明的膜的目的是特別有用的。特定例子包括逆轉(zhuǎn)輥涂、凹版涂布、浸入或浸涂、計量桿或邁耶棒式涂布、縫型?；驍D壓涂布、空隙或輥式刮刀涂布、氣刀涂布、幕涂或其組合，尤其當需要多層膜時。當依照本發(fā)明形成膜時，輥涂或更具體而言逆轉(zhuǎn)輥涂是特別需要的。該過程提供得到的膜的極佳控制和均勻性，其在本發(fā)明中是需要的。在該過程中，通過精確設(shè)置在上層計量輥和在其下的施料輥之間的空隙，將涂層材料測量到施料輥上。當涂層經(jīng)過與施料輥相鄰的支撐輥周圍時，它從施料輥轉(zhuǎn)移到基底上。三輥和四輥過程都是常見的。凹版涂布方法依賴于在涂布浴中運轉(zhuǎn)的壓花輥，其用涂層材料填充輥的雕刻點或線。在輥上的過量涂層通過醫(yī)生刀片擦掉，并且隨后當涂層經(jīng)過壓花輥和壓力輥之間時，將它沉積到基底上。膠印凹版（OffsetGravure）是常見的，其中涂層在轉(zhuǎn)移至基底之前沉積在中間輥上。在浸入或浸涂的簡單過程中，將基底浸泡到涂層的浴內(nèi)，其通常具有低粘度以使得當基底浮現(xiàn)時，涂層能夠流回到浴內(nèi)。在計量桿涂布過程中，當它經(jīng)過浴輥時，過量涂層沉積到基底上。線繞計量桿有時稱為MeyerBar允許所需數(shù)量的涂層保留在基底上。數(shù)量通過在桿上使用的線直徑進行測定。在縫型模過程中，涂層通過重力或在壓力下擠壓通過縫且到基底上。如果涂層是100%固體，那么該過程稱為“擠出”且在這種情況下，線速度通常比擠出速度快得多。這使得涂層能夠相當大地薄于縫的寬度。間隙或輥式刮刀過程依賴于施加于基底的涂層，其隨后經(jīng)過在“刮刀”和支承輥之間的“間隙”。當涂層和基底經(jīng)過時，過量被刮去。氣刀涂布是其中涂層施加于基底且過量通過來自氣刀的有力噴射“刮掉”。這個程序?qū)τ诤繉邮怯杏玫?。在幕涂過程中，在底座中具有槽的浴允許涂層的連續(xù)幕簾落入兩個輸送帶之間的間隙內(nèi)。待涂布的物體沿著輸送帶以控制速度經(jīng)過，并且因此接受在其上層面上的涂層。干燥膜干燥步驟還可以是就維持膜組合物的均勻性而言的促成因素。當在不存在粘度增加組合物的情況下或其中例如通過選擇聚合物控制粘度的組合物，在膜內(nèi)的組分可以具有增加的聚集或凝聚趨勢時，控制干燥過程是特別重要的。使控制干燥過程不必要的，形成具有準確劑量的膜的備選方法是把膜澆鑄到預(yù)定孔上。用這種方法，盡管組分可能聚集，但這不導致活性劑遷移至相鄰的劑型，因為每個孔可以限定劑量單位本身。用于制備膜的一個方法在美國專利號7,425,292中描述，所述專利通過引用整體合并入本文。在這個方法中，通過經(jīng)由將熱氣流施加于膜快速形成粘彈性膜來制備膜，以防止流動遷移和分子間力產(chǎn)生聚集物或凝聚物，從而維持組分在膜中的組成均勻分布；且進一步干燥粘彈性膜以形成自支撐膜。濕潤膜形成基質(zhì)首先可以在熱氣流施加前供給到表面的頂側(cè)。濕潤膜希望在其中含有的活性劑降解前的時間段內(nèi)由除氣基質(zhì)形成。該過程可以進一步包括將干燥的膜分成相等尺度和組合物構(gòu)成的單個劑量單位的步驟。如果需要的話，可以存在施加于頂面的熱氣流。在此類實施方案中，可能需要熱氣流在干燥過程中以比膜的頂面更高的速度施加于膜的底面。施加于干燥膜頂部的熱氣流優(yōu)選小于將引起表面起紋或剝皮的那種。這允許膜在粘度中充分變厚，以鎖定容積均勻性，同時允許水通過非剝皮表面的蒸發(fā)。當使用控制或快速干燥過程時，液體載體以這樣的方式從膜中去除，從而使得在濕潤膜中獲得的均勻性、或更具體而言非自支撐聚集均勻異質(zhì)性得到維持。希望地，膜是快速干燥的，從而使得最初形成固體、粘彈性結(jié)構(gòu)，并且膜的含量被“鎖定”。這可以在開始數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，例如干燥過程的開始約0.5–約15分鐘、希望是約前10分鐘、且最希望是前約4.0分鐘。這個快速干燥可以通過在干燥過程起始時增加膜的粘度來達到，例如最初使膜暴露于干燥來源，例如熱或輻射能量。快速干燥意指膜產(chǎn)品的粘度在干燥過程起始時開始發(fā)展，以如上文所述鎖定活性劑含量的均勻性。粘度中的快速增加在干燥的起始階段時達到，因為膜中的熱轉(zhuǎn)移的起始速率應(yīng)足夠高，以便達到粘彈性膜形成?？赡苄枰拗圃谶@個最初干燥階段過程中頂部氣流的量。以這種方式控制干燥防止膜的頂面的破壞和再形成，其起因于常規(guī)干燥方法。這伴隨形成膜且將其置于具有頂和底側(cè)的表面的頂側(cè)上。隨后，最初將熱施加于膜的底側(cè)，以提供蒸發(fā)或以其他方式去除液體載體所需的能量。與風干膜或通過常規(guī)干燥方式干燥的那些相比較，以這種方式干燥的膜更快速地且平均地干燥。與在頂部和邊緣處首先干燥的風干膜形成對比，通過對底部施加熱干燥的膜在中心以及邊緣處同時干燥。這還防止對于通過常規(guī)方法干燥膜發(fā)生的成分沉降。在干燥過程中膜形成基質(zhì)的內(nèi)部溫度希望是約100℃或更少，希望是約70℃或更少，且最希望是約60℃或更少?？赡苄枰@樣干燥膜，從而使得在膜內(nèi)的溫度小于在膜形成基質(zhì)內(nèi)的任何一種或多種溶劑的沸點。進一步地，希望在膜形成基質(zhì)內(nèi)的溫度維持低于發(fā)生膜內(nèi)含有的活性劑的大量降解的溫度。然而，應(yīng)當指出在膜外的溫度可以超過膜內(nèi)的溫度，并且在一些情況下可以基本上高于膜內(nèi)的溫度。膜的內(nèi)部保持在低于其發(fā)生其中含有的活性劑的大量降解的溫度。一般理解可以發(fā)生活性劑的一些降解，但此類降解不應(yīng)具有這樣大的量，從而使得未降解的活性劑含量的均勻性超出上文所述的均勻性水平。即，由膜切割的單位劑量不應(yīng)與彼此或與活性劑的靶水平改變約10%的可用、未降解的活性劑含量?？梢詥为毣蚺c如上所述的其他控制方法組合使用的控制干燥過程的另一種方法包括控制和修改在其中進行膜干燥的干燥器內(nèi)的濕度。以這種方式，可以避免膜頂面的過早干燥。另一種干燥方法遵循先前由Magoon所述的那種，其基于水的有利性質(zhì)。盡管水通過在其內(nèi)和對于其環(huán)境的傳導和對流傳遞能量，但水僅在其內(nèi)且對于水輻射能量。因此，Magoon的儀器包括對于紅外線輻射透明的在其上放置果肉塊的表面。表面的下側(cè)與溫度控制水浴接觸。水浴溫度希望控制在略微低于水的煮沸溫度的溫度下。當濕潤果肉塊置于儀器的表面時，這產(chǎn)生“折射窗”。這意味著允許紅外線能量通過表面僅輻射至由果肉塊占據(jù)的表面上的區(qū)域，且僅直到果肉塊干燥時。Magoon的儀器提供具有有效干燥時間的本發(fā)明的膜，減少膜組分的聚集情況。本文描述的干燥過程的目的是提供干燥膜的方法，其避免復(fù)雜情況，例如注明的“起紋”效應(yīng)，其與常規(guī)干燥方法相關(guān)，且最初干燥膜的上表面，將濕氣誘陷在內(nèi)部。在常規(guī)烘箱干燥方法中，當誘陷在內(nèi)部的濕氣后續(xù)蒸發(fā)時，頂面通過撕開改變且隨后再形成。這些復(fù)雜情況通過呈現(xiàn)的干燥方法得到避免，且通過在首先干燥膜的底面或在干燥膜的深度之前以其他方式防止在膜的頂面上形成聚合物膜形成（外皮）來提供均勻的膜。這可以通過如上所述施加熱或備選地通過引入輻射（例如控制的微波）來達到，以蒸發(fā)在膜內(nèi)的水或其他極性溶劑。在一些實施方案中，膜快速干燥，以便在干燥的前十分鐘內(nèi)、且更特別在干燥的前四分鐘內(nèi)形成粘彈性結(jié)構(gòu)。希望地，膜以這樣的快速速率干燥，從而使得任何組分包括納米顆粒不會不希望地聚集在一起。通過快速干燥濕潤基質(zhì)，大量數(shù)目的納米顆粒沒有時間凝聚。再備選地，干燥可以通過使用平衡的流體流動例如平衡氣流來達到，其中控制底部和頂部空氣流動，以提供均勻膜。在此類情況下，朝向膜頂部的氣流不應(yīng)產(chǎn)生由于通過氣流生成的力促使?jié)駶櫮ぶ写嬖诘念w粒移動的條件，即在這個干燥階段過程中存在的任何頂部氣流應(yīng)不足以克服膜表面的固有粘度。另外，應(yīng)希望這樣控制朝向膜底部的任何氣流，從而使得膜不會由于來自空氣的力而升高?？梢源嬖诒鹊撞繗饬鞲嗟捻敳繗饬?，只要氣流這樣進行控制，以便避免基質(zhì)內(nèi)的顆粒的剝皮、起紋或移動，這導致不希望的凝聚或非均勻性。在膜上或下的不受控制的氣流可以在最終膜產(chǎn)品中產(chǎn)生不均勻性。在頂面周圍區(qū)域的濕度水平也可以適當?shù)卣{(diào)整，以防止聚合物表面的過早閉合或剝皮。當關(guān)注減少組合物組分的聚集時，本發(fā)明獲得格外均勻的膜產(chǎn)品。通過避免混合過程中過量空氣的引入和消除，選擇聚合物和溶劑以提供可控制的粘度，且通過以快速方式從底部向上干燥膜，此類膜產(chǎn)生。多種干燥方法包括美國專利號7,425,292和7,357,891中所示的那些，所述專利通過引用整體合并入本文。膜可以最初具有約500μm–約1,500μm，或約20mil-約60mil的厚度，并且當干燥時具有約3μm–約250μm，或約0.1mil-約10mil的厚度。在一些實施方案中，膜產(chǎn)品具有大于0.1mil的厚度。在一些其他實施方案中，膜產(chǎn)品具有約10mil或更少的厚度。在一些進一步的實施方案中，膜產(chǎn)品具有約0.5mil-約5mil的厚度。希望地，干燥膜具有約2mil-約8mil，且更希望是約3mil-約6mil的厚度。擠出膜組合物在備選實施方案中，本發(fā)明的膜產(chǎn)品可以通過擠出而不是澆鑄或沉積方法形成。擠出對于含有基于聚環(huán)氧乙烷聚合物組分的膜組合物是特別有用的，如下所述。例如，依照本發(fā)明可以采用單螺桿擠出過程。根據(jù)此類擠出過程，壓力在聚合物熔化中構(gòu)建，從而使得它可以通過模擠出或注射到模子內(nèi)。采用擠出方法用于形成含有PEO聚合物組分的膜組合物可以是特別希望的。這些組合物含有在聚合物組分中的PEO或PEO摻和物，且可以基本上不含加入的增塑劑和/或表面活性劑和多元醇。組合物可以在小于約90℃的加工溫度時作為片層擠出。擠出可以通過擠壓膜組合物經(jīng)過輥或模進行加工，以獲得均勻基質(zhì)。擠出的膜組合物隨后通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何機制冷卻。例如，可以采用冷卻輥、空氣冷卻床或水冷卻床。冷卻步驟對于含有PEO聚合物組分的膜組合物是特別希望的，因為PEO趨于保留熱。因而形成的片層可以根據(jù)需要形成多個形狀。膜的用途本發(fā)明的膜非常適合于許多用途。膜組分的高度均勻性使得其特別良好的適合于摻入藥物。此外，可以選擇在膜的構(gòu)建中使用的聚合物，以允許對于膜的一系列崩解時間。經(jīng)過其膜將崩解的時間中的變動或延長可以達到活性劑經(jīng)過其釋放的速率的控制，其可以允許持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)。此外，膜可以用于對皮膚和其他機體表面施用納米顆粒，包括具有粘膜的那些。膜可以用于通過局部、經(jīng)口或需要的任何其他施用來施用納米顆粒。膜還可以在合適的液體載體中重構(gòu)且隨后通過注射或輸注施用。施用可以通過下述來完成：如上所述制備膜，將膜引入哺乳動物的皮膚或粘膜表面，且例如在需要時濕潤膜。如果需要的話，這個膜可以制備且附著至在使用前去除的第二層或支撐層，即應(yīng)用于皮膚。粘著劑可以用于將膜附著至支撐或背襯材料，其可以是本領(lǐng)域已知的那些中的任何且優(yōu)選不是水溶性的。如果使用粘著劑，那么它希望是不改變活性劑的性質(zhì)的粘著劑。粘膜粘著劑組合物也是有用的。膜組合物在許多情況下充當粘膜粘著劑自身。本發(fā)明的膜利用膜在濕潤時快速溶解的趨勢，即通過與濕潤劑例如水或唾液接觸。納米顆?？梢酝ㄟ^下述引入液體：制備依照本發(fā)明的膜，將其引入液體，且允許膜溶解。這可以用于制備納米顆粒的液體劑型，其隨后可以施用于用戶。下文作為例子呈現(xiàn)且不應(yīng)解釋為對于權(quán)利要求的范圍的限制。實施例實施例1–配體的制備2-巰乙基-α-D-半乳糖苷（α-半乳糖C2SH）的制備向在2-溴乙醇（30ml）中的半乳糖（3g，16.65mmol）懸液中加入酸性樹脂Amberlite120-H，以達到pH2。將反應(yīng)在50-60℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物過濾且用MeOH洗滌。加入三乙胺，以達到pH8。將反應(yīng)的粗制品濃縮且與甲苯共蒸發(fā)3次。將反應(yīng)混合物溶解于吡啶（75mL）和Ac2O（35mL）中，并且在0℃加入催化量的DMAP且在室溫攪拌3小時。將混合物用AcOEt稀釋且用1.H2O；2.HCl（10%）3.NaHCO3dis4.H2O洗滌。收集有機層且經(jīng)無水Na2SO4干燥。TLC（己烷：AcOEt3:1，2次洗脫）顯示主要產(chǎn)物（所需的）和更低的Rf少數(shù)。使用混合物己烷：乙酸乙酯6:1作為洗脫劑通過快速色譜法純化產(chǎn)物，并且獲得2-溴乙基-α-半乳糖苷（2）。將先前反應(yīng)的產(chǎn)物2溶解于27ml2-丁酮中。向這種溶液中，加入催化量的四丁基碘化銨和4當量的硫代乙酸鉀。將得到的懸液在室溫攪拌2小時。在這個時期自始至終，通過TLC（己烷-AcOEt2:1，2次洗脫）就原材料的消失測試反應(yīng)。將混合物用20mlAcOEt稀釋且用飽和NaCl溶液洗滌。對有機相進行干燥，過濾且在真空下蒸發(fā)。將產(chǎn)物在己烷/AcOEt2:1→1:1中純化，以獲得乙酰硫基-α-半乳糖苷3。將反應(yīng)的新產(chǎn)物3溶解于混合物二氯甲烷-甲醇2:1中。向這種混合物中，加入1N甲醇鈉（1當量）并且在室溫攪拌1小時。加入AmberliteIR-120H樹脂，以達到pH5-6。隨后將得到的混合物過濾且濃縮至干燥，以獲得最終產(chǎn)物（α-半乳糖C2SH）。氨基-硫醇接頭的制備。向溶于20ml干THF中的PPh3（3g，11.4mmol）溶液中，加入DIAC（2.3g，11.4mmol）。允許混合物在0℃攪拌15分鐘，直至白色產(chǎn)物出現(xiàn)。向這種混合物中，逐滴加入（加料漏斗）溶于干THF（20mL）中的六乙二醇（1.45mL，5.7mmol）和HSAc（610μl，8.55mmol）溶液。在15分鐘后，產(chǎn)物開始在Rf0.2處在TLC上出現(xiàn)。將溶液在蒸發(fā)器中濃縮。將反應(yīng)的粗制品溶解于50ml二氯甲烷中，并且用K2CO310%的溶液洗滌。將有機相經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾且在真空下濃縮。粗制品使用AcOEt：己烷1:1、AcOEt和最終DCM:MeOH4:1作為洗脫劑的快速色譜法得到乙酰硫基-六乙二醇衍生物。將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于5mlDMF和PPh3（2.25g，8.55mmol）中，并且加入NaN3（0.741g，11.4mmol）和BrCl3C（0,845ml，8.55mmol），并且隨后將溶液在室溫攪拌40分鐘。當執(zhí)行TLC（DCM:MeOH25:1）時，得到的產(chǎn)物具有高于起始產(chǎn)物的Rf。將反應(yīng)混合物用100ml二乙醚稀釋且用H2O洗滌三次。將有機相經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾且在真空下蒸發(fā)。使用洗脫劑DMC/MeOH200:1和DCM/MeOH40:1的混合物通過快速色譜法純化產(chǎn)物，以獲得疊氮基-乙酰硫基-六乙二醇衍生物。為了去除三苯基氧化膦，將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于10mlTHF中，并且將0.5gMgCl2加入該溶液中。將反應(yīng)在80℃攪拌2小時直至出現(xiàn)白色沉淀物，且隨后通過硅藻土過濾。將產(chǎn)物溶解于乙醇:H2O3:1的混合物中，并且加入Zn粉（0.45g，6.84mmol）和NH4Cl（0.6g，11.4mmol）。將反應(yīng)在回流下攪拌1小時，直至原材料的存在通過TLC（DCM/MeOH25:1）不再可檢測。將反應(yīng)通過硅藻土過濾且使溶劑蒸發(fā)。將反應(yīng)粗制品用AcOEt稀釋且用5mlH2O提取。將水相蒸發(fā)至干燥，以獲得氨基-硫醇-六乙二醇產(chǎn)物。實施例2–混合的金納米顆粒的制備β-葡萄糖C2衍生物1、N-乙酰葡糖胺C2衍生物2、α-半乳糖C2衍生物3、α-葡萄糖C2衍生物4、葡糖胺C5衍生物5和六乙二醇胺接頭6得自MidatechBiogune原液。N-（3-二甲氨基丙基）-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl）、HAuCl4、NaBH4購自Sigma-AldrichChemicalCompany。咪唑-4-乙酸單鹽酸鹽購自AlfaAesarCompany。高品質(zhì)的MeOH和納米純的水（18.1mΩ）用于所有實驗和溶液。配體的命名法GlcC22′-巰乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷（β）GlcNHAcC22′-巰乙基-2-乙酰胺-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖苷（β）GlcNH2-IAA-C55′-巰戊基-2-脫氧-2-咪唑乙酰胺-α,β-D-吡喃葡萄糖苷（同分異構(gòu)體的α，β混合物）α-GalC2（α）2′-巰乙基-α-D-吡喃半乳糖苷（α）α-GlcC2（α）2′-巰乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷EG6NH21-氨基-17-巰基-3,6,9,12,15,-五氧雜-十七烷醇或1-氨基-6-巰基-六乙二醇（普通名稱）具有多個配體的納米顆粒（NP）的制備NP-GlcC2（9）GlcNAc（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（21.6mg，90μmmol）和2（2.8mg，10μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于7mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=0.8mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有以9:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（9）GlcNAc（1）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖1中。NP-GlcC2（4）GlcNAc（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（19.2mg，80μmmol）和2（5.6mg，20μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于7mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=0.8mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有以4:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（4）GlcNAc（1）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖2中。NP-GlcC2（1）GlcNAc（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（12mg，50μmmol）和2（14mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于7mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=0.9mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有以1:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（1）GlcNAc（1）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖3中。NP-GlcC2（1）GlcNAc（9）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（2.4mg，10μmmol）和2（25.3mg，90μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于7mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=0.8mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有以1:9比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（1）GlcNAc（9）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖4中。NP-GlcC2（1）α-Gal（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（12mg，50μmmol）和3（12mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于7mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=0.7mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有以1:1比例的GlcC2:α-Gal“NP-GlcC2（1）α-Gal（1）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖5中。NP-βGlcC2（1）EG6NH2（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（12mg，50μmmol）和6（14.85mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于7mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=0.9mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有以1:1比例的βGlcC2:EG6NH2“NP-βGlcC2（1）EG6NH2（1）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖6中。NP-GlcNHAc（1）EG6NH2（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的2（14mg，50μmmol）和6（14.85mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于6mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=0.6mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有以1:1比例的GlcNHAc:EG6NH2“NP-GlcNHAc（1）EG6NH2（1）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖7中。NP-α-Glc（1）EG6NH2（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的4（12mg，50μmmol）和6（14.85mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于4mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=0.8mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有以1:1比例的α-Glc:EG6NH2“NP-α-Glc（1）EG6NH2（1）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖8中。NP-α-Glc向溶于MeOH（8.3mL）中的4（24mg，100μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于5mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=1.0mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有多個α-Glc“NP-α-Glc”配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖9中。NP-GlcC2（1）GlcNH_IAA（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（12mg，50μmmol）和5（12mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。將溶液在30秒過程中振蕩且隨后以幾份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。將黑色懸液在100分鐘過程中振蕩。去除甲醇層且將團塊溶解于10mL水中，且通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于8mL100mMMES中，且用EDC（153mg，0.8mmol）和咪唑-4-乙酸單鹽酸鹽（81mg，0.5mmol）處理14小時。將混合物通過離心過濾（10KDaAMICON4mL，4500g，15分鐘，15℃）純化。將該過程重復(fù)三次，用2mL水洗滌。將殘渣溶解于4mL水中。將等分試樣冷凍干燥用于定量。[NP]=0.9mg/mL。不希望受任何理論束縛，具有以1:1比例的GlcC2:GlcNH_IAA“NP-GlcC2（1）GlcNH_IAA（1）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖10中。NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）胺α-gal金納米顆粒分批MI-NP-10-AMINE-GAL的制備：向在MeOH（49mL）中以比1:1（0.58mmol，3當量）的胺-巰基六乙二醇接頭6和α-半乳糖配體3的混合物中，加入金鹽的水溶液（7.86mL，0.19mmol，0.025M）。將反應(yīng)在30秒方法中攪拌且隨后以幾份（4.32mL，4.32mmol）加入NaBH4（1N）的水溶液。將反應(yīng)以900rpm振蕩100分鐘。在這個時間后，將懸液以14000rpm離心1分鐘。去除上清液且將沉淀物溶解于2mL水中。隨后，將2mL懸液引入兩個濾器（AMICON，10KDa，4mL）中，且以4500g離心5分鐘。將濾器中的殘渣再用水洗滌兩次。將最后的殘渣溶解于80mL水中。不希望受任何理論束縛，具有以1:1比例的α-Gal:EG6NH2“NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）”的多個配體的得到的納米顆粒的圖示顯示于圖11中。對于金NP的制備，制造在層流柜下。所有玻璃和塑料材料（例如eppendorf、小瓶和瓶）和溶劑（水、HAc）首先在高壓滅菌器中滅菌。所有其他可處理物（例如尖端和濾器）是預(yù)滅菌來的。實施例3–與納米顆粒的胰島素結(jié)合下述方法詳述了如何執(zhí)行胰島素與αGal（1）EG6NH2（1）NP的結(jié)合。該方法使用固定的胰島素和可變的NP水平，更低/不同水平的NP用于測試的其他NP樣品，但這個除外，該方法對于測試的所有NP都是相同的。胰島素儲備溶液的制備；將20mg人胰島素稱重到干凈的玻璃小瓶內(nèi)，并且加入8.7ml10mMHCl，輕輕混合，胰島素將完全溶解，隨后通過加入1.3ml100mMTris堿使pH回到7.5，當胰島素通過其等電點時，溶液將變得短暫混濁，檢查pH是7.5，并且蓋帽貯存于4℃，這是2mg/ml胰島素儲備溶液。將可變量的αGal（1）EG6NH2（1）NP加入eppendorf或合適大小的容器中，例如；NP的15、30、60、120、240和480納摩爾金含量，用水接近200μl的總體積，隨后加入50μl人胰島素（溶于trisHClpH7.5中2mg/ml–關(guān)于胰島素儲備溶液的制備參見上文）。輕輕混合且在室溫靜置2小時，隨后為2分鐘臺式旋轉(zhuǎn)（2000rpm）以降低聚集。應(yīng)執(zhí)行具有正好200μl水和50μl胰島素的標準管，以給出最大限度上清液值，如空白對照即50μlTrisHClpH7.5+200μl水一樣。如果需要高準確度，那么含有已知量的αGal（1）EG6NH2（1）NP的樣品，即10μg金含量用水接近200μl，并且加入50μl胰島素緩沖液（TrisHClpH7.5），這可以用于校正αGal（1）EG6NH2（1）NP在BCA測定法中給出的輕微的陽性結(jié)果，參見下文*。通過標準顯微BCA測定法（Pierce試劑盒23235）一式三份測定上清液，20μl，這將給出顯示多少胰島素保留在上清液中的數(shù)據(jù)。通過從關(guān)于僅胰島素標準的值中扣除這個值計算NP結(jié)合的胰島素的量，需要時它還可以表示為百分比。此處獲得的數(shù)據(jù)顯示αGal（1）EG6NH2（1）-NP的量，如果需要最大限度結(jié)合使用的100μg胰島素，那么這些條件可以按比例擴大，以產(chǎn)生所需αGal（1）EG6NH2（1）-NP-胰島素量。*數(shù)據(jù)可以校正BCA測定法中游離αGal（1）EG6NH2（1）-NP的輕微干擾。為了實現(xiàn)這點，對于所有最終樣品執(zhí)行金分析，且計算多少金保留在各種上清液中，更高水平在具有過量NP與胰島素的樣品中可見。使用關(guān)于10μg金含量NP的BCA值，以相對于可見金含量校正，如通過下述實施例證實的：如果不含胰島素的10μg金含量NP通過BCA給出0.5，并且40μgAu測試NP上清液給出1.25的BCA，并且還顯示5μg的金含量，那么這意味著0.25的BCA值（0.5的50%）實際上是由于游離NP，因此關(guān)于40μg金測試NP上清液的校正值應(yīng)是1.00而不是1.25。這是簡化的舉例說明性實例，校正因子將是最低限度的，其中上清液中的金含量很低。結(jié)合的人胰島素量（以納摩爾表示）/金量（以納摩爾表示）顯示于圖12中，其中：Glc=2′-巰乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷；GlcNAc=2′-巰乙基-2-乙酰胺-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖苷；Glc胺IAA=5′-巰戊基-2-脫氧-2-咪唑乙酰胺-α,β-D-吡喃葡萄糖苷（同分異構(gòu)體的α，β混合物）；AGal=2′-巰乙基-α-D-吡喃半乳糖苷；EG6NH2=1-氨基-17-巰基-3,6,9,12,15,-五氧雜-十七烷醇；AGlc=2′-巰乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷；和圖例中的數(shù)目參考配體化學計量學。如參考圖12可見的，使用具有以約1:1比的AGal和EG6NH2的冠的納米顆粒獲得相對高程度的胰島素結(jié)合。胰島素結(jié)合還通過具有任何下述冠組成的納米顆粒顯示：AGal：EG6NH21:1（蹤跡11圖12）Glc:Glc胺IAA1:1（蹤跡10圖12）AGlc：EG6NH21:1（蹤跡8圖12）BGlc：EG6NH21:1（蹤跡6圖12）GlcNAc：EG6NH21:1（蹤跡7圖12）。發(fā)現(xiàn)與如本文描述的納米顆粒結(jié)合的胰島素在與生理溶液（例如鹽水溶液）接觸后是可釋放的，并且發(fā)現(xiàn)是可檢測的，從而使得陽性結(jié)果在關(guān)于（人）胰島素的ELISA中達到。這些結(jié)果指出本發(fā)明的胰島素結(jié)合的納米顆粒提供以這樣形式的胰島素，所述形式可用于與生物學系統(tǒng)和/或組分的相互作用。因此，納米顆粒能夠充當胰島素的載體/穩(wěn)定劑（例如用于貯存和/或加工用于摻入例如藥物產(chǎn)品內(nèi)），同時還維持呈現(xiàn)或制備可用胰島素（例如單體胰島素）的能力，以例如在遞送給受試者、其器官或細胞后，發(fā)揮其生物學效應(yīng)。實施例4–納米顆粒的表征I）胰島素金納米顆粒分批MI-NP-10-Ins（NP-α-Gal（1）EG6NH2（1））的表征a）金含量：在完全氧化至Au（III）后，使用基于在愛普杷嗪和金之間的有色復(fù)合物形成的方法測定金含量。樣品的吸光度在513nm處測量，并且與具有已知量的金的相似溶液定量比較。金含量測定為（分批#NP10）：262.5±56.3mg/L。TEM：納米顆粒懸液的透射電子顯微鏡檢查（TEM）圖像顯示于圖13中。樣品測定為對于金核具有下述大小特征：計數(shù)=783平均值（直徑）=2.323nm±0.716nm最小值=1.002nm最大值=4.859nm模式=2.104nmb）通過動態(tài)光散射的粒度分布：通過對于MI-NP-10胺-gal（即NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）納米顆粒）的動態(tài)光散射（DLS）測定數(shù)目和體積分布，并且分別顯示于圖14A和B中。關(guān)于圖14A中所示的峰的峰值如下：峰14.875nm關(guān)于圖14B中所示的峰的峰值如下：峰15.289nmIII）胰島素金納米顆粒分批MI-NP-10-INS的最終制備。將金納米顆粒MI-NP-10（13.041mg金）的溶液用水制備接近49.68mL。向最終溶液中加入乙酸，以獲得pH=4.6。隨后，加入溶于27.85mLTris.HClpH7.5中的55.7mg人胰島素。將懸液靜置24小時，且在這個時間后，以4500g離心1分鐘。取出上清液且貯存用于進一步的胰島素和金含量分析。將沉淀物重懸浮于3.220mL水中，以獲得500單位胰島素/mL的最終胰島素含量。胰島素-金納米顆粒的粒度分布通過DLS分析進行測得。胰島素含量通過BCA標準測定法進行測定。**胰島素金NP的最終制備在層流柜下制造。使用的所有玻璃和塑料材料（例如eppendorf和瓶）和溶劑（例如水、TrisHCl和HAc）在高壓滅菌器中滅菌。所有其他可處理物（例如尖端和濾器）是預(yù)滅菌來的。表征a）通過動態(tài)光散射的粒徑分布對于MI-NP-10-INS（胺-gal-胰島素納米顆粒）通過數(shù)目和體積分別顯示于圖15A和B中。關(guān)于圖15A中所示的峰的峰值如下：峰168.46nm關(guān)于圖15B中所示的峰的峰值如下：峰188.38nmb）胰島素含量：與納米顆粒結(jié)合的胰島素%通過下式進行測定：表2–胰島素含量在NP-胰島素納米顆粒中的胰島素和金濃度：胰島素：55.7mg胰島素金：13.041mg金總體積：3.23mL水最終胰島素濃度：17.25mg胰島素/mL=500單位/mL最終金濃度：4.037mgAu/mL。不希望受任何理論束縛，本發(fā)明人考慮下述：102Au原子/NP，對于其數(shù)學結(jié)果是14個胰島素分子附著至1個NP。因為幾何考慮允許在納米顆粒的表面上關(guān)于約7個胰島素分子的間隔，所以這些結(jié)果暗示每個NP含有7個胰島素二聚體單位。胰島素金納米顆粒分批MI-NP-10-INS的進一步表征獲得下述結(jié)果。最終胰島素濃度：17.25mg胰島素/mL=500U/mL，在針對已知濃度的胰島素標準化溶液校正后，通過比色二辛可寧酸（bicinchonicicacid）測定法測定。最終金濃度：4.037mgAu/mL，在針對已知濃度的金標準化溶液校正后，通過用比色測定法與愛普杷嗪測定法測定?？傮w積：在MilliQ水中3.23mL。在幾何考慮后，一個α-半乳糖-EG-胺-Au納米顆粒含有具有102個原子的金核。隨后：4.037mg=2.049e-5摩爾=1.234e19原子=1.21e17納米顆粒17.25mg=2.97e-6摩爾=1.789e18分子因此，一個α-半乳糖-EG6NH2-Au納米顆粒與約14–15個胰島素分子結(jié)合，以產(chǎn)生最終納米顆粒。來自熱重量分析的結(jié)果：不希望受任何理論束縛，本發(fā)明人考慮對于胰島素-NP，我們具有其中410ug已分解的500ug干重。因此，有機物百分比是82%?？紤]在一個α-半乳糖-EG6NH2-Au納米顆粒中102個金原子，金重量是20091（18%）和有機冠是12122。因此，為了具有其為82%有機物的顆粒，它必須具有111616的重量，其為91525有機物。因為12122的有機物是冠，這留下約79403的有機物是胰島素。因為胰島素具有MW5808，那么我們必須具有14摩爾胰島素/顆粒。圖16顯示了實驗熱重量分析（TGA）數(shù)據(jù)。實施例5–胰島素結(jié)合的Zn最佳化金納米顆粒（NP），αGal（1）EG6NH2（1）NP如上文實施例2中所述制備。為了評估Zn對于與NP的胰島素結(jié)合的影響，NP的第一個分批在不存在Zn的情況下合成。NP的第二個分批在1.33當量的Zn的存在下合成。NP的第三個分批在不存在Zn的情況下合成，但具有加入合成后的NP中的1.33當量ZnCl2。隨后測量人胰島素與金NP的三個分批的結(jié)合。結(jié)果顯示于圖17中。圖17展示了顯示與不同的金NP濃度結(jié)合的固定的17.2納摩爾胰島素的量。無Zn合成的NP、用1.33當量合成的NP和具有1.33當量ZnCl2的無Zn的NP的比較。圖17中的曲線圖顯示不存在鋅，胰島素結(jié)合處于極低水平。當鋅存在時，胰島素結(jié)合顯著更高直到定量。無論在NP合成過程中是否存在鋅或它是否在合成后加入，發(fā)生等價胰島素結(jié)合。不希望受任何理論束縛，本發(fā)明人認為Zn2+陽離子提供了與金NP改善的胰島素結(jié)合。其他形式的Zn例如ZnO還可以介導改善的胰島素結(jié)合。特別地，在已貯存數(shù)月時期的金NP樣品中ZnO的存在指出ZnO可以形成，且可以另外地或備選地Zn2+陽離子介導或促進與NP改善的胰島素結(jié)合。在胰島素結(jié)晶、形成和功能中Zn2+的重要性先前已得到報道。然而，本文描述的數(shù)據(jù)指出包括在Zn2+的存在下，與NP結(jié)合的胰島素是單體或二聚體形式，而不是在Zn2+的存在下更通常與人胰島素結(jié)合的六聚體形式（即胰島素不與NP結(jié)合）。這可以呈現(xiàn)與本發(fā)明有關(guān)的相當大的優(yōu)點，因為與六聚體胰島素相比較，單體或二聚體胰島素在許多情況（例如臨床情況）中是優(yōu)選的。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)GLP-1與金NP（本文描述的）的結(jié)合在Zn（包括但不限于Zn2+和/或ZnO）的存在下發(fā)生。與本文描述的金NP結(jié)合的GLP-1是在Zn的存在下合成的NP。本文特別考慮Zn可以存在于GLP-1結(jié)合的金納米顆粒組合物中。實施例6–與金納米顆粒的GLP-1結(jié)合金納米顆粒（NP），αGal（1）EG6NH2（1）NP如上文實施例2中所述制備。代替加入胰島素，加入GLP-1。發(fā)現(xiàn)GLP-1與NP結(jié)合。固定的29.8納摩爾GLP-1與不同金NP濃度的結(jié)合顯示于圖18中。這些結(jié)果證實除胰島素外的肽與本發(fā)明的納米顆粒結(jié)合。實施例7–納米顆粒共結(jié)合超過一種蛋白質(zhì)：組合胰島素/GLP-1納米顆粒金納米顆粒（NP），αGal（1）EG6NH2（1）NP如上文實施例2中所述制備。將胰島素和GLP-1都加入NP中。對GLP-1/胰島素NP的水溶液實施通過MALDI的分析，并且結(jié)果顯示于圖19中。對GLP-1/胰島素NP實施HPLC，并且曲線顯示于圖20中。HPLC數(shù)據(jù)顯示測量19.8mg的胰島素和1.33mg的GLP-1。使用胰島素和GLP-1的1:1摩爾比執(zhí)行結(jié)合反應(yīng)。HPLC數(shù)據(jù)顯示胰島素:GLP-1的近似比為9:1，指示相對于GLP-1，胰島素與納米顆粒冠表面的優(yōu)先結(jié)合。MALDI和HPLC數(shù)據(jù)證實GLP-1和胰島素與金納米顆粒的混合結(jié)合。不希望受任何理論束縛，本發(fā)明人認為與單個種類的肽的結(jié)合相比較，兩個或更多個不同種類的肽與本發(fā)明的納米顆粒的共結(jié)合在特定情況（例如特定臨床情況）中可以是優(yōu)選的。特別地，肽的組合可以這樣在納米顆粒上攜帶，從而使得肽執(zhí)行互相有利的功能和/或協(xié)作例如以協(xié)同方式作用。實施例8–小型豬用攜帶胰島素的納米顆粒、攜帶GLP-1的納米顆粒、其混合物和組合胰島素/GLP-1納米顆粒的體內(nèi)處理為了進一步探究NP-胰島素的單體釋放特征，合成胰島素和GLP-1的構(gòu)建體。我們已提出GLP-1經(jīng)由受體（而不是酶促降解）立即從血漿中去除，并且如同胰島素，GLP-1的藥效學（PD）效應(yīng)將是暫時的，且在數(shù)量上與被認為僅為數(shù)分鐘的藥物代謝動力學（PK）無關(guān)。我們先前已使用NP-胰島素以提供單體胰島素的來源，用于在IVG刺激的內(nèi)源單體胰島素釋放前十分鐘的受體封閉。隨后顯現(xiàn)內(nèi)源胰島素通過第1期和第2期的PK。我們還已使用NovoRapid夾帶（entrainment），以封閉胰島素受體且測量NP-胰島素的PK。在這個研究中，我們已使用NP-GLP-1連同NP-胰島素施用的共施用，以提供促胰腺胰島素效應(yīng)，并且減少響應(yīng)IVG內(nèi)源釋放的胰島素和外源NP-胰島素的清除率。測量內(nèi)源釋放的胰島素和外源NP-胰島素的PK。使用健康雌性小型豬評價NP-胰島素、具有胰島素和GLP-1裝載到相同納米顆粒上的組合納米顆粒（NP-胰島素/GLP-1–關(guān)于制備細節(jié)參見實施例7）以及NP-胰島素和NP-GLP-1的混合物制備物的PK和PD。表面分析顯示單一NP-胰島素顆粒具有～16摩爾的胰島素/顆粒，并且NP-胰島素/GLP-1顆粒具有～26摩爾的胰島素/顆粒。如圖21中所示的NP-胰島素/GLP-1納米顆粒分析揭示在相同顆粒上的胰島素與GLP-1的摩爾比為9/1。施用的胰島素劑量為2.5U/動物，并且GLP-1的劑量為0.1nmol/kg（平均重量19kg），使用單一顆?；蚧旌螻P-胰島素顆粒和NP-GLP-1顆粒，以給予對于胰島素/GLP-19/1的摩爾比。這個化學計量學提供在單一顆粒上遞送胰島素和GLP-1的治療劑量的機會。使動物禁食過夜且隨后置于麻醉下。在120分鐘后，在水媒介物中施用測試項目的皮下（s.c.）注射，并且10分鐘后靜脈內(nèi)施用0.33gm/kg的靜脈內(nèi)葡萄糖（IVG）挑戰(zhàn)。血液每隔一段時間進行取樣，并且記錄胰島素、葡萄糖、C肽和胰高血糖素的測量。需要IVG是因為外源施用的GLP-1僅在高血糖的存在下刺激促胰腺胰島素作用。進一步地，IVG不導致來自腸L細胞的GLP-1內(nèi)源釋放，因為內(nèi)源釋放所需的血漿/肝門葡萄糖差異在葡萄糖全身施用后不存在。這與將誘導內(nèi)源GLP-1的口服葡萄糖測試形成對比。GLP-1還已顯示通過降低血漿胰島素的分解代謝速率而增加血漿胰島素水平。對于具有短半衰期的激素，這可以對血漿水平具有快速和顯著的作用。還已基于使用分離的胰島的研究提出直接促胰島素效應(yīng)，但體內(nèi)機制仍未最后確定。外源GLP-1的胰腺外效應(yīng)將存在于口服葡萄糖測試（OGT）或IVG方案中。在口服葡萄糖耐量測試后的血糖水平中的減少已提議為減少的胃排空繼發(fā)的，但這種GLP-1作用近期已受到挑戰(zhàn)，并且該效應(yīng)可能牽涉惡心。外源施用的天然GLP-1的作用機制的闡明可以無需由關(guān)于艾塞那肽類似物或GLP-1蛋白酶抑制劑的研究外推。在本實驗方案中，測試項目在葡萄糖挑戰(zhàn)前給予，并且因此模擬對后續(xù)葡萄糖負荷的潛在藥效學（PD）作用–即糖尿病患者的餐前治療。圖22顯示了關(guān)于NP-胰島素和NP-胰島素/GLP-1顆粒的葡萄糖清除的PD。數(shù)據(jù)證實與使用NP-胰島素制備物的處理相比較，葡萄糖Cmax的量級對于組合NP-胰島素/GLP-1減少幾乎50%。Cmax的減弱是頭期胰島素釋放特有的，并且可以指示分布體積（Vd）中的增加。GLP-1已知減少AV葡萄糖差異，并且這種效應(yīng)因此可以更有效地促進葡萄糖進入細胞間隙，其中肌肉和肝的靶器官（狄氏間隙（spaceofDisse））可以處置葡萄糖。在胰島素注射后的正常和糖尿病患者中的FDG的PET掃描已證實肝和肌肉為主要靶器官，與幾乎所有葡萄糖都由肝去除的正常個體形成對比，在糖尿病患者的肌肉中具有異常增強的累積。NP-胰島素/GLP-1響應(yīng)葡萄糖挑戰(zhàn)減少葡萄糖Cmax量級的能力指示，與一般由糖尿病患者響應(yīng)葡萄糖挑戰(zhàn)顯示出的大葡萄糖波動相比較，“葡萄糖波動”是相對標準化的。這指示NP-胰島素/GLP-1解決了糖尿病病狀的主要特性：響應(yīng)葡萄糖挑戰(zhàn)的葡萄糖波動的調(diào)節(jié)（參見Bagger等人，2011，J.Clin.Endocrinol.Metab.，第96（3）卷，第737-745頁，其完整內(nèi)容特別通過引用合并入本文）。這預(yù)期具有治療利益。本發(fā)明人目前認為NP-胰島素/GLP-1可以有利地調(diào)節(jié)“腸降血糖素效應(yīng)”，從而使得在葡萄糖挑戰(zhàn)后治療的糖尿病患者中的葡萄糖波動減少至，或接近于正常、非糖尿病患者的約2倍基線血糖濃度范圍。圖23和24顯示了從IVG后6分鐘（在5分鐘方波輸注結(jié)束后1分鐘）標繪的數(shù)據(jù)。用NP-胰島素的預(yù)處理對葡萄糖的起始清除（血管區(qū)室1）具有顯著作用，具有1.1分鐘的半衰期。第二個清除半衰期對于細胞間隙清除（區(qū)室2）為42分鐘。GLP-1在相同顆粒上的存在具有顯著阻礙Cmax（葡萄糖波動）的效應(yīng)，并且無法使用二室模型，并且數(shù)據(jù)僅能夠與單指數(shù)擬合，給出28分鐘的計算半衰期。圖25顯示了關(guān)于混合含有胰島素或GLP-1的兩種顆粒（即胰島素和GLP-1在分開顆粒上）的PD數(shù)據(jù)。再次，觀察到Cmax的顯著阻礙，并且大多數(shù)葡萄糖以～29分鐘的半衰期被清除，這類似于含有胰島素和GLP-1的顆粒。圖26比較了在相同豬中的三種測試項目。兩個含GLP-1的測試項目都阻礙葡萄糖方波輸注的Cmax，證實GLP-1的這個獨特的PD效應(yīng)。葡萄糖波動的減少在II型糖尿病的治療中是關(guān)鍵的，并且據(jù)我們所知，這先前未對游離GLP-1或酰化類似物報道。GLP-1近期已顯示減少水攝入，并且如果我們觀察到的效應(yīng)是由于Vd再分布，則這兩個觀察可以聯(lián)系起來。圖27和28顯示了在單個動物中NP-胰島素和NP-胰島素/GLP-1施用后的胰高血糖素水平。因為我們先前已發(fā)現(xiàn)在不存在IVG的情況下，皮下（s.c.）NP-胰島素對維持麻醉誘導的胰高血糖素抑制具有顯著作用。相比之下（圖28），NP-胰島素/GLP-1顆粒在sc注射后的前十分鐘過程中增加所有動物中的胰高血糖素水平。水平中的快速下降緊在IVG后十分鐘時間點時，并且隨后當葡萄糖水平恢復(fù)正常血糖時，恢復(fù)升高的水平。在圖29中，數(shù)據(jù)標繪為改變百分比的平均值，以便對于不同起始值標準化。因為研究中的動物無一具有低血糖（圖26），所以胰高血糖素應(yīng)答中的差異必須是維持正常血糖所需的反激素之間的平衡的量度而不是對低血糖的應(yīng)答。這些數(shù)據(jù)暗示圖24中對于NP-胰島素/GLP-1顯示的葡萄糖PK是NP-胰島素的強葡萄糖降低作用的平衡，這是通過胰高血糖素的葡萄糖升高潛力的反作用。一些快速作用的胰島素的特征是在麻醉的小型豬中驅(qū)動低血糖，而無明確的反激素應(yīng)答。GLP-1組分對NP-胰島素的添加看起來即使在這個方案中也提供反激素應(yīng)答。如圖27中報告的，我們發(fā)現(xiàn)在IVG后幾乎無法檢測水平的胰高血糖素，但如圖28中所示，這些通過NP-胰島素/GLP-1的施用顯著升高。圖30顯示了與NP-胰島素/GLP-1組合相比較，在分開顆粒上施用胰島素和GLP-1的效應(yīng)。對于兩個測試項目，測量胰高血糖素的起始高峰，隨后為快速減退，并且隨后在IVG后，胰高血糖素水平的升高對于NP-胰島素/GLP-1顆粒顯著升高。這指示與NP-胰島素和NP-GLP-1的混合物相比較，NP-胰島素/GLP-1處理誘導更正常的胰高血糖素應(yīng)答（也稱為反激素應(yīng)答）。這暗示NP-胰島素/GLP-1組合可以避免或最小化任何不希望的低血糖。這個實驗提供了初步證據(jù)：施用在相同顆粒上的胰島素和GLP-1導致與施用具有GLP-1或胰島素附著的兩種顆粒不同的PD效應(yīng)。GLP-1和胰島素的釋放速率在血漿中是快速的，但可能預(yù)期NP胰島素和GLP-1中的一些在至少一個循環(huán)過程中保持與顆粒結(jié)合。在這種條件下，胰島素或GLP-1可以充當歸巢分子，從而使得胰島素和GLP-1的遞送是針對相同靶。例如，大多數(shù)施用的胰島素的結(jié)局是胰腺，并且因此這可以導致GLP-1靶向該區(qū)室。相比之下，GLP-1占優(yōu)勢地由腎清除，并且如同胰島素，局限于胰腺，并且這可以導致胰島素/GLP-1遞送至胰腺，但不同的組織學部位。圖31顯示了在scNP-胰島素施用后對IVG的C肽應(yīng)答。胰島素不抑制胰島素合成和C肽水平，原則上，反映對胰腺的葡萄糖刺激和內(nèi)源胰島素的釋放。圖32顯示了對于施用NP-胰島素/GLP-1的相同豬的單個應(yīng)答。如圖32中所示，除了可能的豬3外，當GLP-1附著至與胰島素相同的顆粒時，未觀察到GLP-1的明確促胰島素效應(yīng)。在圖33中，在NP-胰島素和NP-胰島素/GLP-1之間未見C肽合成中的差異。相比之下，在分開顆粒上的胰島素和GLP-1的施用已導致促胰島素效應(yīng)。這暗示與使用NP-胰島素和NP-GLP-1混合物相比較，NP-胰島素/GLP-1組合有利地避免或減少受試者中GLP-1誘導的促胰島素效應(yīng)。當GLP-1附著至也含有胰島素的顆粒時，因此未觀察到預(yù)期的GLP-1促胰島素應(yīng)答。這是GLP-1的胰島素靶向的進一步證據(jù)。它是有爭議的，但GLP-1的直接胰腺效應(yīng)可能是GLP-1治療的相反指示，因為胰腺炎和胰腺腫瘤目前已得到報道。遞送GLP-1且避免胰腺中的促胰島素活性的能力是NP-胰島素/GLP-1構(gòu)建體的潛在重要特征。強促胰島素效應(yīng)也在如圖34中所示的胰島素PK測量中明確可見，所述圖34顯示了關(guān)于用顆粒的混合物處理的豬的數(shù)據(jù)，并且圖34顯示了內(nèi)源胰島素釋放的復(fù)合圖，所述內(nèi)源胰島素釋放已通過GLP-1的促胰島素作用和s.c.施用的外源NP-胰島素得到增強。根據(jù)夾帶實驗，我們已知在IVG前十分鐘的動物預(yù)處理誘導受體封閉，并且我們可以觀察到占優(yōu)勢的內(nèi)源產(chǎn)生的單體胰島素的PK。圖35顯示了在使用NP-胰島素/GLP-1后的胰島素PK。圖36顯示了與和葡萄糖輸注同時的對照和游離GLP-1相比較，NP-GLP-1的靜脈內(nèi)輸注的效應(yīng)。在這些條件下，GLP-1被認為通過促胰島素效應(yīng)或通過經(jīng)由減少胰島素的清除或降解而增強胰島素Cmax來增強1期和2期應(yīng)答。這證實NP-胰島素/GLP顆粒提供GLP-1的穩(wěn)定活性（約10-12分鐘的峰），而不是在50-75分鐘后顯而易見的促胰島素效應(yīng)，如圖34中所示。GLP-1的促胰島素效應(yīng)是有爭議的，因為難以解釋內(nèi)源GLP-1如何能夠在它被降解前在解剖學上到達胰腺。GLP-1還被認為釋放到淋巴管內(nèi)，這使得它的生物分布更難以預(yù)測。類似物GLP-1具有更長的血漿半衰期，并且明確能夠到達胰腺且具有促胰島素效應(yīng)，然而，這個作用可能與異常生理學例如胰島細胞的過刺激和胰腺炎相關(guān)。明確的是NP-胰島素/GLP-1和兩種顆粒的混合物具有不同生物效應(yīng)。兩種構(gòu)建體的生物分布可以是非常不同的，取決于當兩種肽附著至相同顆粒時它們的相對釋放速率?！斑呠嚕╯idecar）”現(xiàn)象在測定最終生物學結(jié)果中可以是重要的。總之，分離出GLP-1增加胰島素Cmax和避免促胰腺胰島素效應(yīng)的能力可以具有顯著醫(yī)學利益–可能減少胰腺炎的危險。糖尿病患者在用餐或葡萄糖挑戰(zhàn)后釋放的腸內(nèi)源GLP-1數(shù)量中不具有缺陷。但糖尿病患者中的外周胰島素抗性與GLP-1組織抗性平行–即在受體器官處減少的生物活性和代謝機制可以是相同的。隨后關(guān)于GLP-1治療的主要治療作用因此應(yīng)旨在增強內(nèi)源產(chǎn)生或外源施用的胰島素的生物利用度。NP-胰島素/GLP解決這兩個問題的能力對于治療產(chǎn)品是非常有吸引力的。實施例9如上所述，本發(fā)明的組合物可以經(jīng)由經(jīng)鼻遞送進行遞送。例如，可以配制含有胰島素/GLP-1納米顆粒的水溶液，并且使用霧化器、噴灑器或噴霧器以噴霧劑的形式施加于鼻膜。攜帶納米顆粒的溶液的噴霧與鼻粘膜接觸且因此吸附。例如，經(jīng)鼻遞送系統(tǒng)可以包括多種組分例如等滲劑、緩沖劑、防腐劑、殺菌劑、表面活性劑和穩(wěn)定劑及其組合。例如，實施例7的胰島素/GLP-1納米顆粒與緩沖水溶液組合用于經(jīng)鼻遞送。實施例10：胰島素膜條（1IU）使用下述組分和過程制備膜基質(zhì)組合物。1.5.171g（49.25%）聚環(huán)氧乙烷（PEO）WSRN10LEO（Dow）2.2.586g（24.63%）HPMCE15（Dow）3.含有1.293g（12.31%）固體和0.431g水的1.724g麥芽糖醇糖漿（Lycasin80/55）（Roquette）4.1.293g（12.31%）天然丙三醇（Spectrum）5.0.053g（0.50%）Span80（Spectrum）6.0.105g（1.00%）二氧化鈦USP（Brenntag）7.3.0ml胰島素/GLP-1納米顆粒（Midatech）8.14.069g無菌水USP（McGaw）將組分3、4、5、6和8加入制造好的玻璃碗中。隨后將組分1和2的摻和物加入碗中。溶液使用DegussaDentalMultivacCompact如下所述制備。40分鐘攪拌=100rpm真空=60%（以Hg表示16）40分鐘攪拌=100rpm真空=90%（以Hg表示25）12分鐘攪拌=100rpm真空=95%（以Hg表示27）8分鐘攪拌=100rpm真空=98%（以Hg表示27.5）加入無菌水以獲得QS4分鐘攪拌=100rpm真空=100%（以Hg表示28.5）加入組分7加入無菌水以獲得QS8分鐘攪拌=100rpm真空=100%（以Hg表示28.5）使用具有在紙基底的HDP側(cè)面上設(shè)為440-460微米的測微計可調(diào)楔形棒的K-ControlCoater，將溶液澆鑄成2片膜。一種膜在100℃在對流空氣烘箱中干燥15分鐘，并且另一種膜在60℃在對流空氣烘箱中干燥30分鐘。干燥依照本發(fā)明完成，以在得到的膜和由其切割的單位劑量中產(chǎn)生含量均勻性。將膜切割成0.875X0.5英寸條，其稱重33-39mg。實施例11用于舌下遞送的含有20IU胰島素和69微克GLP-1/條（胰島素/GLP-1摩爾比7:1）的經(jīng)口活性劑條將以下成分加入制造好的玻璃碗中。1.2.868克（47.310%）聚環(huán)氧乙烷（PEO）WSRN10LEO（Colorcon）2.1.434克（23.660%）HPMCE15（Dow）3.含有0.717克（11.825%）麥芽糖醇和0.239g水的0.956克麥芽糖醇糖漿（Lycasin80/55）（75%固體）（Roquette）4.0.717克（11.825%）丙三醇（Spectrum）5.0.029克（0.480%）Peceol（Gattefosse）6.0.058克（0.961%）二氧化鈦（Brenntag）7.含有0.239克（3.939%）金/配體/胰島素/GLP-1和9.761g水（Midatech）的10克金/配體/胰島素/GLP-1懸液（6062.8IU胰島素和0.021gGLP-1）（7:1的胰島素:GLP-1摩爾比）8.4.146g無菌水（Braun）碗配備頂部攪拌棒。溶液使用DegussaDentalMultivacCompact伴隨如下所述的攪拌和真空進行制備。40分鐘攪拌=125rpm真空=60%（以Hg表示18）40分鐘攪拌=125rpm真空=90%（以Hg表示25.5）12分鐘攪拌=125rpm真空=95%（以Hg表示27）8分鐘攪拌=125rpm真空=98%（以Hg表示27.5）加入無菌水以補償水喪失10分鐘攪拌=125rpm真空=100%（以Hg表示28.5）使用具有在聚酯膜基底上設(shè)為335微米的測微計可調(diào)楔形棒的K-ControlCoater，將溶液澆鑄成濕潤膜。膜在80C對流空氣烘箱中干燥20分鐘。膜具有2.80的含濕量%。將膜片切割成14X18mm條。膜條具有20mg的靶條干重和對于濕度校正的20.58mg靶條重量。每個條含有20IU胰島素和69微克GLP-1，具有7:1的胰島素/GLP-1摩爾比。通過置于舌下用于溶解，將該條施用于患者。實施例12用于雙層活性劑膜的緩慢封閉膜，以獲得生物粘附在緩慢封閉膜中使用的成分顯示于下文：1.7.85克（7.48%）PEOWSR1105LEO（Colorcon）2.53.97克（51.40%）PEOWSRN80LEO（Colorcon）3.含有12.76克（12.15%）麥芽糖醇和4.25克水的17.01克麥芽糖醇糖漿（Lycasin80/55）（75%固體）（Roquette）4.12.76克（12.15%）丙三醇（Spectrum）5.10.79克（10.28%）HPMCE15（Dow）6.2.10克（2.00%）蔗糖素（EMD）7.4.20克（4.00%）薄荷2303調(diào)味料（Ungerer）8.0.53克（0.50%）Peceol（Gattefosse）9.0.04克（0.04%）FD&C藍色顆粒（SensientTech）10.240.75克無菌水（Braun）將PEOWSR1105、麥芽糖醇糖漿、丙三醇、peceol和無菌水加入制造好的玻璃碗中。碗配備加熱罩并且打開熱。溶液如下所述制備。24分鐘攪拌=150rpm真空=0%溫度=73.5C。40分鐘攪拌=150rpm真空=0%溫度=60C。切斷熱，并且去除加熱罩將PEOWSRN80LEO、HPMCE15、蔗糖素和FD&C藍色顆粒的摻和物加入碗中。加入無菌水以補償水喪失。20分鐘攪拌=100rpm真空=60%（以Hg表示18）12分鐘攪拌=100rpm真空=90%（以Hg表示27）28分鐘攪拌=100rpm真空=100%（以Hg表示28.5）加入薄荷調(diào)味料。加入無菌水以補償水喪失。8分鐘攪拌=150rpm真空=100%（以Hg表示28.5）使用具有在聚酯膜基底上設(shè)為900微米的測微計可調(diào)楔形棒的K-ControlCoater，將溶液澆鑄成濕潤膜。膜在80C烘箱中干燥27分鐘。膜具有2.46的含濕量%。將膜片切割成22X190mm條?？山邮艿年P(guān)于條的重量范圍為0.79克-0.97克。將22X190mm條之一切割成十個22X18mm條，其具有80mg的平均條重量。緩慢封閉膜的這些18X22mm條用于制備金/配體/胰島素/GLP-1的雙層膜條，以允許生物粘附。實施例13用于經(jīng)頰遞送的具有7:1的胰島素/GLP-1摩爾比的20IU胰島素/60微克GLP-1的經(jīng)口雙層膜條將來自實施例1的含有20IU胰島素和69微克GLP-1的14X18mm活性劑條之一集中到來自實施例2的封閉膜的18X22mm條之一上。將條置于HDPE6330L紙的折疊片中。允許折疊紙片中的條在88–90C的溫度兩次經(jīng)過GBCHeatSealerH212。冷卻2分鐘后，從紙基底之間取出層壓條。重復(fù)該過程以獲得另外的層壓條。每個層壓條含有20IU胰島素和69微克GLP-1，具有7:1的胰島素:GLP-1摩爾比。將層壓的雙層經(jīng)口膜條施用于患者的頰區(qū)域中，其中活性劑條以向下的位置朝向頰區(qū)域放置。實施例14靜脈內(nèi)可注射的無菌納米/胰島素/GLP-1制劑：將含有606IU胰島素/ml的1.65ml金納米/配體/胰島素/GLP-1（以7:1摩爾比的胰島素:glp-1）懸液加入20ml小瓶，總共1000IU胰島素和3,450微克GLP-1。向這種懸液中加入30mg間甲酚和160mg丙三醇。向混合物中加入對于10g足夠數(shù)量的無菌水。使用2NHCl和2N氫氧化鈉，使懸液/溶液達到pH7.4。每ml靜脈內(nèi)注射物含有100IU胰島素和345微克GLP-1。實施例15皮下可注射的無菌納米/胰島素/GLP-1制劑：將含有606IU胰島素/ml的1.65ml金納米/配體/胰島素/GLP-1（以7:1摩爾比的胰島素:glp-1）懸液加入20ml小瓶，總共1000IU胰島素和3,450微克GLP-1。向這種懸液中加入3mg間甲酚、6mg氨基丁三醇、5mg氯化鈉和0.01mg聚山梨醇酯20。向混合物中加入對于10g足夠數(shù)量的無菌水。使用2NHCl和2N氫氧化鈉，使懸液/溶液達到pH7.4。每ml皮下注射物含有100IU胰島素和345微克GLP-1。實施例16胰島素/GLP-1的凍干片劑制劑將含有3,636IU胰島素和12.544mgGLP-1的六克金/納米/配體/胰島素/GLP-1（以7:1摩爾比的胰島素:glp-1）加入74克蒸餾水中。向這種溶液中加入10克125起霜明膠（bloomgelatin）、6克甘露醇、2克丙三醇、0.5克蔗糖素和1.5克薄荷調(diào)味料。將成分混合直至明膠在溶液中。將五百五十mg的溶液吸取到一百八十一個（1）一cm直徑泡罩包裝內(nèi)。使溶液在Navalyphe-N2500FreezeDryer中冷凍干燥，并且用鋁箔襯紙進行包裝。每個凍干片劑含有20mg胰島素和69微克GLP-1+或–10%。工藝流程如下：活性劑+聚合物載體溶液→泡罩包裝→氮冷凍干燥通道→凍干→鋁箔背襯的包裝本文引用的所有參考文獻整體且為了所有目的通過引用合并入本文，其程度與每個單個出版物或?qū)＠驅(qū)＠暾執(zhí)貏e且單個指出通過引用整體合并一樣。本文描述的具體實施方案提供作為例子而不是限制。本文的任何子標題僅為了方便起見而包括，并且不應(yīng)解釋為以任何方式限制公開內(nèi)容。