藥物涂層球囊導(dǎo)管和藥代動(dòng)力學(xué)特征本申請是申請日為2010年6月8日，申請?zhí)枮?01080027624.2，名稱為“藥物涂層球囊導(dǎo)管和藥代動(dòng)力學(xué)特征”的發(fā)明專利申請的分案申請。相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2009年6月17日提交的美國申請?zhí)?2/486,652的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用全部結(jié)合到本文中。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及從可插入的醫(yī)療裝置遞送藥物。更具體地，本發(fā)明涉及涂層的血管成形術(shù)球囊和從組織釋放藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。發(fā)明背景動(dòng)脈粥樣硬化是影響動(dòng)脈血管的綜合征。它是動(dòng)脈壁中的慢性炎性反應(yīng)，主要是由于血細(xì)胞積累，并由低密度脂蛋白及在動(dòng)脈壁上形成斑而促成。動(dòng)脈粥樣硬化通常被稱為動(dòng)脈硬化。血管成形術(shù)是涉及機(jī)械加寬通常由動(dòng)脈粥樣硬化引起的阻塞血管的血管介入技術(shù)。在血管成形術(shù)期間，具有緊密折疊的球囊的導(dǎo)管被插入患者的脈管系統(tǒng)并被送到血管狹窄位置，在此位置用液壓使球囊膨脹至固定大小。通常稱為冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)，是治療通常在冠心病中發(fā)現(xiàn)的心臟冠狀動(dòng)脈狹窄的治療手術(shù)。通常稱為經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)的外周血管成形術(shù)，指機(jī)械加寬除冠狀動(dòng)脈外的血管。PTA最常用于治療腿動(dòng)脈狹窄，尤其是髂動(dòng)脈、髂外動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈和腘動(dòng)脈的狹窄。PTA也能夠治療靜脈及其它血管狹窄。發(fā)現(xiàn)在血管成形術(shù)后,盡管血管成功地加寬，但是有時(shí)治療的血管壁在球囊膨脹或擴(kuò)張后變?nèi)?，?dǎo)致在球囊變癟或更后時(shí)間血管破裂。介入心臟病學(xué)家通過給血管裝支架預(yù)防破裂來解決這一問題。支架是在血管成形術(shù)后插入血管中以便保持血管張開的裝置，通常為金屬管或支架。盡管支架的出現(xiàn)消除了許多血管成形術(shù)手術(shù)后意外血管破裂的并發(fā)癥，但發(fā)現(xiàn)在裝支架后的約六個(gè)月內(nèi)，通常持續(xù)存在血管再次變窄，這是稱為再狹窄的病況。發(fā)現(xiàn)再狹窄是血管成形術(shù)手術(shù)的“受控?fù)p傷”，其特征為平滑肌細(xì)胞生長，類似于損傷后傷疤形成。據(jù)認(rèn)為支架植入后血管再次發(fā)生狹窄的解決方法是藥物洗脫支架。藥物洗脫支架是用已知干預(yù)血管再變窄(再狹窄)過程的藥物涂布的金屬支架。藥物洗脫支架的一個(gè)缺點(diǎn)是稱為遲發(fā)性支架血栓癥的病況，這是血液在支架內(nèi)部結(jié)塊的事件。在三分之一以上的病例中血栓是致命的。據(jù)相信藥物洗脫球囊在治療動(dòng)脈粥樣硬化中是藥物洗脫支架的切實(shí)可行的備選方案。在評價(jià)用藥物洗脫球囊和藥物洗脫支架治療的患者的再狹窄和主要不良心臟事件(例如心臟病發(fā)作、搭橋術(shù)、重復(fù)狹窄)率或死亡率的研究中，用藥物洗脫球囊治療的患者僅經(jīng)歷3.7％再狹窄和4.8％MACE，相比之下，用藥物洗脫支架治療的患者中再狹窄為20.8％，MACE率為22.0％。(參見PEPCADII研究,Rotenburg,Germany)。盡管PEPCADII研究提示藥物洗脫球囊是切實(shí)可行的備選方案，并在某些病例中似乎具有比藥物洗脫支架更大的功效，但藥物洗脫球囊存在挑戰(zhàn)，因?yàn)樵谒幬锿繉忧蚰冶砻婧脱鼙谥g的接觸持續(xù)時(shí)間非常短暫。具體而言，非灌注球囊僅能夠在不到1分鐘內(nèi)膨脹，并經(jīng)常僅膨脹三十秒，否則會(huì)造成有氧血的遠(yuǎn)端區(qū)域饑餓。因此，在三十秒至一分鐘時(shí)間內(nèi)必須將有效治療量的藥物轉(zhuǎn)移到血管壁。于是，由于需要短膨脹時(shí)間和因此用于藥物或涂層轉(zhuǎn)移的時(shí)間，針對經(jīng)由藥物涂層球囊遞送藥物存在挑戰(zhàn)，所述挑戰(zhàn)在藥物洗脫支架中不存在，所述藥物洗脫支架一旦植入就將保留在患者脈管系統(tǒng)中。其它要考慮的事是關(guān)于藥物涂層球囊轉(zhuǎn)移藥物到血管壁機(jī)制的現(xiàn)行理論。例如，一種理論是基于球囊擴(kuò)張，藥物組合物機(jī)械地從涂層破碎或溶解，擴(kuò)散到血管壁并隨后滲透入血管壁。第二種理論是基于球囊擴(kuò)張，球囊涂層被轉(zhuǎn)移到血管壁，然后藥物從附著于血管壁的涂層滲透入血管壁。另一理論是球囊擴(kuò)張使血管壁上產(chǎn)生撕裂和微裂隙，涂層的部分插入撕裂和微裂隙中。然后藥物從撕裂和微裂隙內(nèi)的涂層滲透入血管壁。再一理論是基于球囊擴(kuò)張，以高濃度在血管壁上形成溶解的藥物及涂層賦形劑層作為分界層。藥物從該分界層擴(kuò)散并滲透入血管壁。在這些理論的大多數(shù)中，由于球囊膨脹而產(chǎn)生的涂層破碎后藥物從球囊轉(zhuǎn)移到循環(huán)系統(tǒng)或血管壁組織，并發(fā)生于一分鐘內(nèi)，優(yōu)先30秒內(nèi)。一旦擴(kuò)散的藥物在血管組織內(nèi)，初始高濃度藥物充當(dāng)儲(chǔ)庫，擴(kuò)散到其它周圍血管組織中，由此顯示特征性藥代動(dòng)力學(xué)(PK)釋放特征。因此，需要具有高效轉(zhuǎn)移藥物到血管壁的藥物涂層球囊。業(yè)已提出各種DC球囊的實(shí)施方案，包括含直接設(shè)置在球囊表面的治療藥的球囊和具有各種的保護(hù)性外層的球囊。然而，不是所有實(shí)施方案都在球囊和裸金屬支架創(chuàng)傷后在降低再狹窄方面產(chǎn)生有效反應(yīng)。因此，需要藥物洗脫球囊，更具體地是用抑制細(xì)胞的治療藥涂布的球囊，所述治療藥提供在從該涂層球囊遞送后隨時(shí)間的藥物組織濃度的有效藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特征。發(fā)明簡述本發(fā)明主題的目的和優(yōu)勢將從以下闡述中展示并變得明了，以及通過本發(fā)明主題實(shí)施來獲悉。通過在書面闡述及其權(quán)利要求以及從附圖中具體指出的方法和系統(tǒng)，將可認(rèn)識(shí)并獲得本發(fā)明的另外優(yōu)勢。本發(fā)明主題的一個(gè)實(shí)施方案提供藥物遞送球囊，其包括具有表面的球囊和在至少部分球囊表面設(shè)置的涂層，所述涂層包含抑制細(xì)胞的治療藥、賦形劑及增塑劑。根據(jù)本發(fā)明主題，至少30％的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。備選地，至少30％的涂層在膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。然而，優(yōu)選至少30％的涂層在膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。根據(jù)另一實(shí)施方案，至少50％的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。根據(jù)又一實(shí)施方案，至少90％的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。根據(jù)本發(fā)明主題，將足夠濃度的藥物設(shè)置在靶向的目標(biāo)組織部位，使得得到的藥代動(dòng)力學(xué)(pK)特征或隨時(shí)間降低的組織濃度可提供抑制再狹窄所必需的局部藥物濃度。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，抑制細(xì)胞的治療藥包括：大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、雷帕霉素、protaxel、紫杉烷類、多西他賽、zotaroliums、novolimus、唑羅莫司、依維莫司、西羅莫司、比奧莫司(biolimus)、myolimus、deforolimus、他克莫司或坦羅莫司化合物、雷帕霉素的結(jié)構(gòu)衍生物和功能類似物、依維莫司的結(jié)構(gòu)衍生物和功能類似物、唑羅莫司、依維莫司、西羅莫司、比奧莫司、myolimus、deforolimus、他克莫司或坦羅莫司化合物的結(jié)構(gòu)衍生物和功能類似物。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，賦形劑為生物相容的。例如，合適賦形劑的某些非限制性實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨醇酯如Tween80或Tween20、聚乙二醇或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP優(yōu)選基本上不交聯(lián)，并優(yōu)選不是水凝膠。增塑劑優(yōu)選為生物相容的。某些非限制性的合適增塑劑為甘油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、苯甲醇、N-甲基吡咯烷酮、乳浮EL(CremophorEL)、二甲基亞砜、水、蔗糖、山梨醇或其混合物。本發(fā)明提供用于將治療藥遞送到患者脈管系統(tǒng)還有其它靶組織的球囊導(dǎo)管。組織可為血液組織、血管(例如外周動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈)或器官或肌肉內(nèi)的血管。根據(jù)本發(fā)明，將藥物遞送球囊涂層設(shè)計(jì)為在脈管系統(tǒng)或靶組織中產(chǎn)生能提供抑制細(xì)胞藥的控釋的pK特征。優(yōu)選pK特征提供抑制再狹窄必需的局部治療藥濃度。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，涂層在藥物遞送后至少一周時(shí)間內(nèi)在組織中實(shí)現(xiàn)可檢測量的抑制細(xì)胞藥。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，藥物遞送球囊涂層產(chǎn)生唑羅莫司組織濃度半衰期在24至96小時(shí)范圍內(nèi)的pK特征。根據(jù)又一實(shí)施方案，藥物遞送球囊涂層產(chǎn)生依維莫司組織濃度半衰期在18至48小時(shí)范圍內(nèi)的pK特征。優(yōu)選并根據(jù)本發(fā)明，所需pK特征產(chǎn)生10-1000ng/mg范圍內(nèi)的急性組織濃度。根據(jù)一方面，藥物遞送球囊涂層包含依維莫司，且依維莫司具有88-1500μg/cm2、優(yōu)選500-1500μg/cm2的濃度。根據(jù)另一方面，藥物遞送球囊涂層包含唑羅莫司，且唑羅莫司具有15-1500ug/cm2、優(yōu)選15-600ug/cm2的濃度。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，血液系統(tǒng)中抑制細(xì)胞藥濃度作為時(shí)間的函數(shù)增加，作為涂層制劑的函數(shù)Tmax為1-3小時(shí)，Cmax為2-40ng/mL或0.02-0.05ng/mL/ug。在這點(diǎn)上，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化為總劑量時(shí)，血液系統(tǒng)中唑羅莫司濃度在球囊膨脹后2小時(shí)不超過Cmax111ng/ml。在另一實(shí)施方案中，受試者血液中標(biāo)準(zhǔn)化為總劑量的抑制細(xì)胞藥濃度在膨脹后5小時(shí)不超過0.1ng/ml/ug。根據(jù)另外的實(shí)施方案，藥物遞送球囊為灌注球囊，包括設(shè)置在至少部分灌注球囊表面的涂層，其中涂層包含抑制細(xì)胞的治療藥、賦形劑和增塑劑，另外其中至少30％的涂層在球囊膨脹后十分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。在另一實(shí)施方案中，可將藥物遞送球囊安裝在具有灌注口的導(dǎo)管上。應(yīng)該理解，前述說明為例示性的，旨在為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員提供對要求保護(hù)的本發(fā)明的進(jìn)一步解釋。為了闡明本發(fā)明的各種實(shí)施方案，將附圖包括在其中以提供對本發(fā)明的進(jìn)一步理解。本發(fā)明示例的實(shí)施方案并非意欲限制權(quán)利要求的范圍。附圖簡述下面結(jié)合附圖來闡述本發(fā)明主題，其中：圖1A為本發(fā)明球囊導(dǎo)管的平面視圖；圖1B為沿本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的圖1A中的線AA的剖視圖；圖2A和2B為闡明在自本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的依維莫司涂層球囊遞送后24小時(shí)和72小時(shí)時(shí)作為圖2a中組織質(zhì)量和圖2b中動(dòng)脈腔表面積的函數(shù)的依維莫司組織濃度的圖；圖3A和3B為闡明在用本發(fā)明實(shí)施方案的豬藥代動(dòng)力學(xué)模型中遞送后24(圖3a)和72(圖3a)小時(shí)后在治療區(qū)域的近端及遠(yuǎn)端動(dòng)脈組織中的依維莫司組織濃度的圖；和圖4為闡明在本發(fā)明實(shí)施方案的豬藥代動(dòng)力學(xué)模型中的標(biāo)準(zhǔn)化組織吸收的圖；圖5為闡明作為在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的豬模型中唑羅莫司涂層球囊遞送后時(shí)間函數(shù)的唑羅莫司組織濃度(ng藥物/mg組織)的圖；圖6為闡明作為在本發(fā)明另一實(shí)施方案的豬模型中在唑羅莫司:賦形劑涂層球囊遞送后時(shí)間函數(shù)的唑羅莫司組織濃度的圖；圖7為闡明作為本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案時(shí)間和涂層制劑函數(shù)的唑羅莫司血液濃度的圖；和圖8為闡明作為在用本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的去卷積和然后卷積模型的時(shí)間/各劑量和涂層制劑函數(shù)作圖的唑羅莫司血液濃度的圖。詳述現(xiàn)在將詳細(xì)提及本發(fā)明主題的各方面。將結(jié)合本文提供的裝置、附圖和實(shí)施例的詳細(xì)描述來闡述本發(fā)明的方法和相應(yīng)步驟。展示的裝置和方法能夠用于治療患者的腔。具體而言，本發(fā)明特別適合治療患者的心血管系統(tǒng)，例如實(shí)施血管成形術(shù)和遞送球囊可膨脹醫(yī)學(xué)裝置，例如支架、過濾器和線圈。本發(fā)明提供用于將治療藥遞送到患者脈管系統(tǒng)還有其它靶組織的球囊導(dǎo)管。球囊導(dǎo)管具有含近端、遠(yuǎn)端和其間的腔的細(xì)長部件。在細(xì)長管狀部件的遠(yuǎn)端附近設(shè)置可膨脹的球囊。將涂層施用于至少部分球囊導(dǎo)管，涂層包含抑制細(xì)胞的治療藥、賦形劑和增塑劑。本文所用術(shù)語"抑制細(xì)胞藥"，指具有減少細(xì)胞增殖和允許細(xì)胞遷移的雙重性質(zhì)的藥物或化合物。配置藥物遞送球囊及其涂層以便至少30％的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。然而，優(yōu)選至少90％的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移，更優(yōu)選至少50-至少75％的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。根據(jù)另外的實(shí)施方案，藥物球囊導(dǎo)管涂層產(chǎn)生以足夠和有效的濃度為脈管系統(tǒng)或靶組織提供治療藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征。該濃度有效預(yù)防或抑制再狹窄。實(shí)際上，得到的pK特征或隨時(shí)間的組織濃度減少能夠以預(yù)防或抑制再狹窄所需要的濃度提供治療藥。藥代動(dòng)力學(xué)包括對以下機(jī)制的研究：給予的藥物的吸收和分布、藥物作用開始的速率和作用持續(xù)期間、物質(zhì)在體內(nèi)的化學(xué)變化(例如通過酶)和藥物代謝物的作用和排出途徑。用非室方法(模型獨(dú)立)或室方法實(shí)施藥代動(dòng)力學(xué)分析。非室方法通過估測濃度-時(shí)間曲線下面積來估測與藥物的接觸。室方法用動(dòng)力學(xué)模型估測濃度-時(shí)間曲線圖。非室方法經(jīng)常用途更多，因?yàn)樗鼈儾患僭O(shè)任何特定房室模型，并產(chǎn)生亦為生物等效性研究可接受的準(zhǔn)確結(jié)果。本發(fā)明球囊導(dǎo)管裝置的例示性實(shí)施方案概略性示于圖1a和1b中。如圖1a和1b所示，球囊導(dǎo)管裝置10通常包括具有近端和具有遠(yuǎn)端的細(xì)長導(dǎo)管軸12及位于導(dǎo)管軸遠(yuǎn)端附近的可擴(kuò)張球囊30?？蓴U(kuò)張球囊具有設(shè)置在導(dǎo)管軸的遠(yuǎn)端部分的外表面和內(nèi)表面。根據(jù)本發(fā)明，將涂層40施用于至少球囊導(dǎo)管的一部分，涂層包含抑制細(xì)胞的治療藥和賦形劑。優(yōu)選涂層也包含增塑劑。配置涂層，使得至少30％的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，如通過圖1a的實(shí)施例且非限制性地所示，將涂層施用于至少球囊導(dǎo)管外表面的一部分。細(xì)長的導(dǎo)管軸12包括外側(cè)管狀部件14和內(nèi)側(cè)管狀部件16。外側(cè)管狀部件14限定可設(shè)置在導(dǎo)管軸12的近端部分和遠(yuǎn)端部分之間的膨脹腔20。具體地，如圖1b所示，內(nèi)側(cè)管狀部件16和外側(cè)管狀部件14之間的同軸關(guān)系限定環(huán)形的膨脹腔20。設(shè)置可膨脹部件30與膨脹腔20成流體連通。膨脹腔可在壓力下供給液體，并對可膨脹部件建立負(fù)壓?？膳蛎洸考?0能夠因此膨脹和變癟。確定細(xì)長導(dǎo)管的尺寸并設(shè)置為用于通過曲折的解剖結(jié)構(gòu)遞送，并可進(jìn)一步包括使其能夠經(jīng)導(dǎo)絲18遞送的導(dǎo)絲腔22。如圖1b所示，內(nèi)側(cè)管狀部件16限定導(dǎo)絲18的導(dǎo)絲腔22。盡管圖1a和1b將導(dǎo)絲腔示為具有在線上方(over-the-wire,OTW)結(jié)構(gòu)，但可將導(dǎo)絲腔配置為本領(lǐng)域眾所周知的快速交換(RX)結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明，將具有包含抑制細(xì)胞的治療藥、賦形劑和增塑劑的涂層的藥物遞送球囊，配置為至少30％的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。此外，本發(fā)明藥物遞送球囊含有涂層，且基于該涂層得到的pK特征顯示足夠的治療藥濃度沉積在目標(biāo)組織位點(diǎn)。得到的PK特征本身或隨時(shí)間的組織濃度減少，提供抑制和/或預(yù)防再狹窄所必需的治療藥濃度。將本發(fā)明藥物遞送球囊的涂層配置為至少30％的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。根據(jù)本發(fā)明，可通過以下工藝將涂層施用于醫(yī)學(xué)裝置：例如浸涂、吸液涂布、注射涂布、氣助噴涂、靜電噴涂、壓電噴涂、靜電紡絲、直接液體施用或本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它方法?？蓪⑼繉邮┯糜谥辽俨糠只蛉壳蚰一蜥t(yī)學(xué)裝置。舉例并不受其限制，可用于本發(fā)明的某些涂層工藝闡述于Hansen的美國專利號6,669,980、Worsham的美國專利號7,241,344及Stenzel的美國公開號20040234748中，它們的全部公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，醫(yī)學(xué)裝置為球囊導(dǎo)管，可將涂層施用于折疊或膨脹的球囊。此外，可將涂層直接施用于折疊球囊的褶層中。涂層特性受工藝變量的影響。例如，對于浸涂工藝，涂層質(zhì)量和厚度可因變量的影響而變化，所述變量例如數(shù)目、速率和浸涂深度及干燥時(shí)間和溫度。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，經(jīng)由改良以完全膨脹和旋轉(zhuǎn)血管成形術(shù)球囊組件的Sonotek壓電噴涂機(jī)施用涂層。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，涂布后將組件烘干，然后折疊三次，并熱定形至0.053"以下的低外形(profile)。任選隨后用冰熱(icyhot)或其它處理將裸金屬支架折疊到球囊上。然后給球囊包上護(hù)套，包裝前對全長導(dǎo)管進(jìn)行加熱或激光鍵合，并用EtO或電子束滅菌。因而，設(shè)計(jì)涂層以使在折疊的球囊被遞送和跟蹤期間濕潤和/或膨脹。在一次或多次膨脹和與血管壁接觸不到兩分鐘、優(yōu)選不到一分鐘(這視涂在球囊表面的抑制細(xì)胞藥的具體類型而定)期間，至少30％的涂層自球囊表面轉(zhuǎn)移。涂層的快速溶解導(dǎo)致將治療藥有效釋放到脈管系統(tǒng)或目標(biāo)靶組織位置。在治療藥被遞送到目標(biāo)位置后，球囊快速變癟并被除去。根據(jù)本發(fā)明，在涂層中賦形劑與治療藥以以下比率一起使用：賦形劑:藥物重量比為1:20-20:1，優(yōu)選1:10-2:1，更優(yōu)選1:3-1:1。賦形劑提供以下益處：改善從球囊釋放、改善組織吸收及保留、提高附著和/或產(chǎn)品穩(wěn)定性和保存期。在賦形劑不存在時(shí)，預(yù)期純藥物以相同劑量及涂層均一性將產(chǎn)生最低的涂層特征或厚度。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的賦形劑為水溶性的。賦形劑可包括非離子親水聚合物。非離子親水聚合物包括但不限制于：聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP、Plasdone、聚維酮)、絲彈性蛋白樣聚合物、聚(乙烯醇)、聚(乙二醇)(PEG)、pluronic(PEO-PPO-PEO)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氧化乙烯)(PEO)、PVP-乙酸乙烯酯(copovidone)、PEG磷脂和聚山梨醇酯如聚山梨醇酯20(Tween20)。為快速溶解，可優(yōu)選非離子親水聚合物的分子量小于50kDa。賦形劑亦可包括脂肪酸。另外，賦形劑可為改善涂層擴(kuò)散和均一性的光滑材料。另外，可將增塑劑加入到粘合劑中以保持其柔軟和柔順。增塑劑能使涂層有更大的柔韌性和延伸以防止涂層膨脹期間斷裂或脆性。增塑劑包括但不限制于：甘油、乙醇、二甲基亞砜、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；□ァ幟仕嵋阴；阴?、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、三醋精、聚乙二醇、丙二醇、2-pyrridone、苯甲醇、N-甲基吡咯烷酮、乳浮EL、蔗糖、山梨醇、水及其組合。優(yōu)選使用生物相容的增塑劑。根據(jù)又一實(shí)施方案，可將抗凝血?jiǎng)┯米髁Ｗ诱澈蟿?。例如，基于肝素的多糖能提供最少的血栓形成表面以防止血液在球囊表面凝結(jié)，或使手術(shù)誘導(dǎo)的血小板活化最小化。基于肝素的多糖包括但不限于：肝素、硫酸肝素、肝素二糖、肝素部分1、肝素部分2、低分子量肝素、肝素銨、肝素鈣、肝素鋰、肝素鋰和肝素鋅鋰。低分子量肝素包括centaxarin、高碘酸鹽-氧化的肝素、末端-酰胺化的肝素鈉、肝素鈉和亞硝酸分層的肝素。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，賦形劑具有粘膜粘著性。粘合劑的這種粘膜粘著性將導(dǎo)致藥物在粘著于血管壁的涂層中較長時(shí)間保持。具體而言，帶電賦形劑表現(xiàn)粘膜粘著性，例如殼聚糖、聚丙烯酸、聚谷氨酸、某些多糖(如羧甲基纖維素(CMC)、透明質(zhì)酸鈉、藻酸鈉)和某些非離子親水聚合物。為了增加粘膜粘著性，還可用酯輕度活化任何以上羧化材料，所述酯例如硝基苯酚酯或NHS-酯(N-羥基琥珀酰亞胺)。備選地，為了增加粘膜粘著性和持續(xù)的溶解性，可使任何以上材料輕度硫醇化。另外或作為選擇，賦形劑為或包括造影劑，所述造影劑包括但不限于Iopromide(Ultravist)、Ioxaglate(Hexabrix)、Ioversol(Optiray)、Iopamidol(Isovue)、Diatrixoate(Conray)、Iodixanol(Visipque)和Iotrolan。與單獨(dú)藥物相比，較低分子量(<1kDa)的親水造影劑如Iopromide(Ultravist)以中等涂層厚度實(shí)現(xiàn)更快的治療釋放和粘度稍高的血管壁涂層。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，預(yù)期具有100kDa以下MW的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)提供更快釋放涂層和增加對血管壁的粘膜粘著性的方法。當(dāng)水化和尤其當(dāng)用甘油增塑時(shí)，該非離子親水聚合物的可膨脹屬性產(chǎn)生較厚的和堅(jiān)韌的涂層。抑制細(xì)胞的治療藥以治療量存在于涂層中。抑制細(xì)胞的治療藥的某些非限制性的實(shí)例包括：大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑藥物、大環(huán)內(nèi)酯物抗生素、雷帕霉素、protaxel、紫杉烷類、多西他賽、依維莫司、zotaroliums、西羅莫司、比奧莫司、myolimus、deforolimus、他克莫司、或坦羅莫司、雷帕霉素的結(jié)構(gòu)衍生物和功能類似物、依維莫司的結(jié)構(gòu)衍生物和功能類似物、唑羅莫司、西羅莫司、bicytostatic、mycytostatic、deforcytostatic或坦羅莫司化合物的結(jié)構(gòu)衍生物和功能類似物。例如且不限于，涂層可包含除抑制細(xì)胞藥以外的治療藥。在這點(diǎn)上，治療藥可包括：抗增殖、抗炎、抗腫瘤、抗血小板、抗凝血?jiǎng)⒖估w維蛋白、抗血栓形成、抗有絲分裂、抗生素、抗過敏和抗氧化的化合物；HMG-CoA還原酶抑制劑和過氧化物增殖物激活受體α(PPARα)激動(dòng)劑，例如非諾貝特類(氯貝特、環(huán)丙貝特、苯扎貝特(benzafibrate)和Tricor和TrilipixABT-335)。因此，治療藥可同樣不受限制地為：合成的無機(jī)或有機(jī)化合物、蛋白質(zhì)、肽、多糖和其它糖、脂質(zhì)、DNA和RNA核酸序列、反義寡核苷酸、抗體、受體配體、酶、粘著肽、包括鏈激酶和組織纖溶酶原激活物在內(nèi)的血凝劑、抗原、激素、生長因子、核酶及逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。如以下詳述的實(shí)施例2所示，評價(jià)了用依維莫司制劑涂布的球囊。三種制劑匯于表1，實(shí)驗(yàn)步驟及細(xì)節(jié)闡述于下文實(shí)施例2。簡言之，在健康家豬冠狀動(dòng)脈中進(jìn)行球囊擴(kuò)張。球囊在適當(dāng)位置維持?jǐn)U張30秒。球囊膨脹和藥物遞送24小時(shí)和72小時(shí)后處死動(dòng)物，此后測量擴(kuò)張位點(diǎn)動(dòng)脈組織中的依維莫司濃度。表1：評價(jià)的依維莫司DC球囊總結(jié)如圖2a和2b所示，對評價(jià)的各種涂層來說，24小時(shí)時(shí)的組織濃度范圍為85-174ng/mg或2716-4647ng/cm2，72小時(shí)的為18-35ng/mg或729-1347ng/cm2。在各種制劑中于任一時(shí)間點(diǎn)均未觀察到顯著差異(單向方差分析，p>0.05)。因此，基于24小時(shí)和72小時(shí)觀察到的數(shù)值，預(yù)期依維莫司濃度在遞送后在組織中維持可達(dá)遞送后7天以上。用這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，并假定具指數(shù)衰減的單分量模型，可計(jì)算藥物的組織半衰期。指數(shù)衰減模型的方程為：CT＝C0exp-kT(EQ.1)其中CT為時(shí)間T時(shí)的濃度，C0為時(shí)間零時(shí)的濃度，k為衰減常數(shù)。假定具指數(shù)衰減的單分量模型的pK數(shù)據(jù)結(jié)果總結(jié)于表2中。表2.擬合簡單指數(shù)衰減模型的依維莫司pK數(shù)據(jù)表2中，組織中依維莫司濃度的初始濃度(C0)值表示T＝0時(shí)的濃度。然而，實(shí)際C0組織濃度更高。這是因?yàn)樵诙虝r(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)移的涂層系統(tǒng)是非均質(zhì)的，全部藥物實(shí)際上或全部沒有溶解到組織中。實(shí)際上，某些藥物仍以壓在血管壁上或進(jìn)入血管壁的膜或微粒的形式存在。最大組織濃度似乎更多是球囊上藥物的量的函數(shù)而不是所用三種制劑的函數(shù)。如上表2所示，衰減常數(shù)(k)十分相似，因此表明藥物濃度隨時(shí)間降低不取決于使用三種制劑中的哪一種。這表明一旦藥物溶解于組織中，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征性質(zhì)主要取決于藥物本身的化學(xué)性質(zhì)。為比較目的，表3列出用依維莫司洗脫支架系統(tǒng)(XIENCE)和本發(fā)明依維莫司洗脫球囊的組織中依維莫司濃度。依維莫司洗脫支架系統(tǒng)和本發(fā)明依維莫司洗脫球囊二者的藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果在表3中表示為組織濃度。表3.藥物涂層球囊和藥物洗脫支架XIENCE的依維莫司組織濃度的比較在1天和3天時(shí)間點(diǎn)，藥物涂層球囊的組織濃度是在藥物洗脫支架中觀察到的組織濃度的10-80倍高。然而，不能準(zhǔn)確知道藥物組織濃度特征怎樣與臨床對抗再狹窄的功效相關(guān)。然而，當(dāng)然如果在直到7、14和或許28天的時(shí)間點(diǎn)時(shí)組織濃度與藥物洗脫支架的相似或較大，那么宣稱藥物涂層球囊在減少再狹窄方面同樣有效就是合理的。根據(jù)另一實(shí)施方案，用簡單指數(shù)模型推斷直到較長時(shí)間點(diǎn)的藥物涂層球囊的組織濃度。盡管指數(shù)模型實(shí)際上過度簡化，但其可提供數(shù)量級的估測。到較長時(shí)間點(diǎn)的推斷結(jié)果總結(jié)于表4中。表4.DC球囊依維莫司組織濃度的推斷如表4所示，依維莫司涂層球囊的組織濃度直到7天都等于或大于依維莫司藥物洗脫支架(XIENCE)的組織濃度。然而，按照模型，七天后組織濃度降低到藥物洗脫支架之下。然而，基于各種表明快速藥物釋放高度有效的試驗(yàn)，推斷直到七天的有效組織濃度應(yīng)該足以抑制再狹窄。表明快速藥物釋放高度有效的試驗(yàn)包括但不限于西羅莫司洗脫支架(CypherFIM試驗(yàn))，其中快速藥物釋放臂高度有效。西羅莫司洗脫支架在四天時(shí)有大約89％藥物釋放、15天時(shí)有98％釋放，且高度有效?；谙卤?中的輸入?yún)?shù)，進(jìn)行pK數(shù)學(xué)擬合以進(jìn)一步從pK豬數(shù)據(jù)推斷信息。該消除模型假設(shè)藥物質(zhì)量作為崩解和溶解的函數(shù)消失，數(shù)學(xué)上寫為：其中m＝質(zhì)量，Kl和K21是常數(shù)，A＝表面積，m(t＝0)的初始邊界條件＝rM0。圖4闡明了關(guān)于pK數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為球囊劑量的函數(shù)的詮釋。表5.pK擬合的輸入?yún)?shù)和得出(extract)的擬合參數(shù)雙指數(shù)常數(shù)僅依維莫司依維莫司-Ultra依維莫司-PVPK1111K210.0180.0180.018r10.50.42初始劑量率0.180.110.13M0160012501025總質(zhì)量/球囊160015002460厚度比率初始劑量.18.22.31比較表5中總結(jié)的來自方程2的數(shù)學(xué)擬合模型的結(jié)果，具有包含抑制細(xì)胞的治療藥和賦形劑的涂層的本發(fā)明的藥物遞送球囊，在短時(shí)間內(nèi)提供自球囊表面有效轉(zhuǎn)移涂層。如表5所示，用于通過物理移位和通過溶解/擴(kuò)散消除的速率常數(shù)(Kl、K21)在不同制劑中相似。此外，更薄和更高濃度的涂層可具有更有效的初始藥物吸收。實(shí)際上，轉(zhuǎn)移到血管壁中的初始質(zhì)量取決于涂層厚度(0.18、0.22、0.31)。由于對機(jī)械擾動(dòng)的較高敏感性，易脆涂層具有到壁的更少初始質(zhì)量轉(zhuǎn)移(0.2對0.3)。當(dāng)與依維莫司-Ultravist涂層比較時(shí)，依維莫司-PVP涂層增加韌性并因此獲得更高的到組織的初始轉(zhuǎn)移。按照數(shù)學(xué)擬合結(jié)果，較厚的涂層可在組織吸收中有較高的變化性。另外，僅含治療藥的涂層在機(jī)械完整性和局部pK兩方面都表現(xiàn)出與包含治療藥和賦形劑的涂層相似。圖4闡明了關(guān)于pK數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為球囊劑量的函數(shù)的詮釋。在該實(shí)例中，ng/mg/ug指ng釋放藥物/mg組織/ug初始藥物劑量。如圖4所示，不同制劑中藥物組織吸收的初始變化隨時(shí)間減少。只有依維莫司的制劑有最高110(ng藥物/mg組織/ug初始劑量)，相比之下依維莫司和Ultravist制劑為75(ng藥物/mg組織/ug初始劑量)，而依維莫司和PVP制劑表現(xiàn)出中間值。然而，藥物遞送后72小時(shí)末,所有三種制劑為大約20(ng藥物/mg組織/ug初始劑量)。因此，在較長時(shí)間的組織吸收可能是擴(kuò)散而非移位的更強(qiáng)作用。根據(jù)本發(fā)明，依維莫司具有88-1500ug/cm2球囊的濃度。根據(jù)本發(fā)明，在組織中釋放的依維莫司濃度在球囊膨脹后約72小時(shí)后降低多于50％。根據(jù)又一實(shí)施方案，在組織中釋放的依維莫司濃度在球囊膨脹后約72小時(shí)后降低多于90％。優(yōu)選血液系統(tǒng)中的依維莫司濃度在球囊膨脹后24小時(shí)不超過250ng/ml。根據(jù)本發(fā)明，血液系統(tǒng)中的依維莫司濃度在球囊膨脹后24小時(shí)不超過179ng/ml。如以下詳述的實(shí)施例3所示，評價(jià)了用唑羅莫司制劑涂布的球囊。六種制劑總結(jié)于表6中，實(shí)驗(yàn)步驟和細(xì)節(jié)在以下實(shí)施例3中闡述。簡言之，在健康家豬冠狀動(dòng)脈中進(jìn)行球囊擴(kuò)張。球囊在適當(dāng)位置維持?jǐn)U張30秒。藥物遞送后30分鐘、1天(只有唑羅莫司)和7天后處死動(dòng)物，并測量擴(kuò)張位點(diǎn)動(dòng)脈組織中的唑羅莫司濃度。表6.評價(jià)的唑羅莫司DC球囊總結(jié)表7.唑羅莫司血液藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)血液唑羅莫司濃度作為時(shí)間的函數(shù)增加，作為涂層制劑的函數(shù)Tmax為1-3小時(shí)，而Cmax為2.1-39.4ng/mL，其如表7所總結(jié)。一旦將數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化，血液濃度似乎更多是作為劑量而非賦形劑的函數(shù)存在。該趨勢表明賦形劑可能更多作為粘合劑和親水間隔物而非藥物增溶劑起作用?？捎胮K去卷積/卷積模型進(jìn)一步將動(dòng)脈組織中唑羅莫司濃度的數(shù)據(jù)模型化，以預(yù)測作為總劑量/各制劑的函數(shù)的血液濃度，其如圖8所示。如圖8所示，用去卷積然后卷積模型預(yù)測唑羅莫司血液濃度為劑量(1880-11310mg)和涂層制劑的函數(shù)。為比較目的，表8列出用唑羅莫司洗脫支架系統(tǒng)(Endeavor)和本發(fā)明唑羅莫司洗脫球囊的組織中依維莫司濃度。唑羅莫司洗脫支架系統(tǒng)和本發(fā)明唑羅莫司洗脫球囊二者的藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果在表8中表示為組織濃度。表8.藥物涂層球囊和藥物涂層支架(Endeavor)的唑羅莫司組織濃度的比較在1天時(shí)間點(diǎn)，藥物涂層球囊的組織濃度為對藥物洗脫支架觀察到的組織濃度的1-40倍高。然而，不能準(zhǔn)確知道藥物組織濃度特征怎樣與臨床對抗再狹窄的功效相關(guān)。然而，當(dāng)然如果在直到7和或許14天的時(shí)間點(diǎn)時(shí)組織濃度與藥物洗脫支架的相似或較大，那么宣稱藥物涂層球囊同樣有效就是合理的。假定具指數(shù)衰減的單分量模型，可用圖5所示的唑羅莫司組織濃度計(jì)算藥物的組織半衰期。在30分鐘時(shí)間點(diǎn)時(shí)組織濃度高，并可代表非均質(zhì)狀態(tài)，其中離散的藥物碎片可嵌入血管壁。因此，為計(jì)算指數(shù)衰減和高壽命的目的，我們僅利用在1和7天點(diǎn)的數(shù)據(jù)。從這些值我們獲得如表9所示的數(shù)據(jù)。表9.用于1和7天時(shí)間點(diǎn)只有唑羅莫司pK的指數(shù)擬合模型該擬合提供組織半衰期在31-75小時(shí)范圍的估測。組織半衰期可能為劑量依賴的，但藥物涂層球囊的目標(biāo)劑量主要位于88-570ug/cm2范圍。表9中，組織中唑羅莫司濃度的初始濃度(C0)值表示T＝0時(shí)的濃度。然而，C0的計(jì)算值大大低于30分鐘時(shí)測量的濃度，因此，這表明在短時(shí)間點(diǎn)沒有擬合并可能存在固體藥物。根據(jù)另外的實(shí)施方案，用非線性擬合模型推斷直到較長時(shí)間點(diǎn)時(shí)的藥物涂層球囊的組織濃度：盡管非線性擬合模型實(shí)際上過度簡化，但其可提供數(shù)量級的估測。到較長時(shí)間點(diǎn)的唑羅莫司組織濃度的推斷結(jié)果總結(jié)于表10中。表10.DC球囊唑羅莫司組織濃度的推斷如表10所示，唑羅莫司涂層球囊的組織濃度直到7天都等于或大于唑羅莫司藥物洗脫支架(Endeavor)的組織濃度。然而，按照參數(shù)模型，七天后組織濃度降低到藥物洗脫支架之下。然而，基于各種表明快速藥物釋放高度有效的試驗(yàn)，推斷直到七天的有效組織濃度應(yīng)該是足夠的。表明快速藥物釋放高度有效的試驗(yàn)包括但不限于西羅莫司洗脫支架(CypherFIM試驗(yàn))，其中快速藥物釋放臂高度有效。西羅莫司洗脫支架在四天時(shí)有大約89％藥物釋放、15天時(shí)有98％釋放，且高度有效。根據(jù)本發(fā)明，唑羅莫司具有15-600ug/cm2的濃度。根據(jù)本發(fā)明，在組織中釋放的唑羅莫司濃度在球囊膨脹后約72小時(shí)后降低多于50％。根據(jù)又一實(shí)施方案，在組織中釋放的唑羅莫司濃度在球囊膨脹后約72小時(shí)后降低多于90％。優(yōu)選血液系統(tǒng)中的唑羅莫司濃度在球囊膨脹后5小時(shí)不超過232ng/ml。根據(jù)本發(fā)明，血液系統(tǒng)中的唑羅莫司濃度在球囊膨脹后2小時(shí)不超過111ng/ml。根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送裝置，使用設(shè)置為在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移至少30％涂層的唑羅莫司涂層球囊是有效的。根據(jù)本發(fā)明，組織濃度和血液濃度作為較大唑羅莫司劑量的函數(shù)增加。此外，諸如Ultravist和PVP-甘油等賦形劑，與只有唑羅莫司涂層聯(lián)合裸金屬支架植入相比較，增加急性藥物吸收和組織濃度。事實(shí)上，相對于藥物涂層球囊和裸金屬支架系統(tǒng)，只有藥物涂層球囊產(chǎn)生較少的急性藥物吸收。根據(jù)本發(fā)明，抑制細(xì)胞的涂層在自藥物涂層球囊大量遞送后，提供產(chǎn)生球囊和裸金屬支架傷傷后再狹窄減少的有效反應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。具有包含抑制細(xì)胞的治療藥和賦形劑的涂層的本發(fā)明藥物遞送球囊，在兩分鐘以下的膨脹時(shí)間提供抑制細(xì)胞的治療藥大量釋放。至少百分之三十的涂層在球囊膨脹后兩分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，Cmax或最大組織濃度發(fā)生于1-60分鐘的期限，優(yōu)選10-2000ng/mg[ng藥物/mg組織]，更優(yōu)選10-250ng/mg[ng藥物/mg組織]。根據(jù)本發(fā)明，為了獲得所需pK特征，該Cmax必須至少為10ng/mg。優(yōu)選膨脹后5小時(shí)血液系統(tǒng)中抑制細(xì)胞藥濃度不超過232ng/ml。然而，更優(yōu)選膨脹后2小時(shí)抑制細(xì)胞藥濃度不超過111ng/ml。在另一實(shí)施方案中，藥物遞送球囊產(chǎn)生藥物組織濃度半衰期為約10-約100小時(shí)的pK特征。然而，視使用的藥物而定，半衰期可為約18-約48小時(shí)或約24-96小時(shí)范圍。此外，該所需的pK特征應(yīng)該是這樣，在一天時(shí)治療藥的組織濃度為10-1000ng/mg、優(yōu)選10-250ng/mg范圍，在七天時(shí)治療藥的組織濃度大于29nM。根據(jù)本發(fā)明，涂層在球囊膨脹后至少72小時(shí)期間提供抑制細(xì)胞藥的控釋。然而，在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂層在至少一周期間提供抑制細(xì)胞藥的控釋。此外，涂層可在至少2周期間提供抑制細(xì)胞藥的控釋。本發(fā)明藥物遞送球囊有效，因?yàn)橹委熕幱捎谒幬锏臐B透/吸收而保留在血管壁中。當(dāng)與藥物洗脫支架相比時(shí)，本發(fā)明藥物遞送球囊占領(lǐng)至少75％的動(dòng)脈壁面積。因此，一般來說，對于動(dòng)脈表面，使用藥物涂層球囊的藥物組織濃度均一性是使用藥物洗脫支架的三倍。此外，動(dòng)脈組織內(nèi)本發(fā)明抑制細(xì)胞的涂層在有效時(shí)間期間的pK特征，排除對控釋聚合物涂層的需要，并因此可導(dǎo)致減少聚合物誘發(fā)的炎癥、遲發(fā)性支架血栓癥和其它改善的安全標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)另外的實(shí)施方案，依維莫司在離開支架放置部分10-15mm的遠(yuǎn)端區(qū)域的組織吸收，表明本發(fā)明藥物涂層球囊可對多部位損傷的冠狀動(dòng)脈疾病有益(部位和區(qū)域治療)。根據(jù)另外的實(shí)施方案，藥物遞送球囊為灌注球囊，并包括設(shè)置在至少部分灌注球囊表面的涂層，其中涂層包含具有抑制細(xì)胞的治療藥、賦形劑和增塑劑，此外其中至少30％的涂層在球囊膨脹后十分鐘內(nèi)自球囊表面轉(zhuǎn)移。灌注球囊詳細(xì)闡述于以下美國專利號中：Sahota的5,951,514、Sahota的5,370,617、Orth的5,542,925、Wasicek的5,989,218，它們的公開內(nèi)容通過引用全部結(jié)合到本文中。在另一實(shí)施方案中，可將藥物遞送球囊安裝在有灌注口的導(dǎo)管上，其如以下美國專利號所述：Sahota的5,370,617、Orth的5,542,925和Wasicek的5,989,218，它們的公開內(nèi)容通過引用全部結(jié)合到本文中。備選地，膨脹時(shí)間為5分鐘以下，或膨脹時(shí)間為2分鐘以下。根據(jù)本發(fā)明，除上述假定的相對長期效果外，對于使用抑制細(xì)胞型藥物，單獨(dú)的機(jī)制可能起作用。實(shí)際上，遞送至組織的初始高劑量可阻斷通常低于自藥物洗脫支架遞送的抑制細(xì)胞藥的活性閥值的途徑。例如，對于100+μM范圍的初始組織藥物濃度，可發(fā)生對于抑制細(xì)胞藥通常無效的細(xì)胞因子阻斷過程，例如阻斷單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α或IL-6。這將導(dǎo)致減少新血管內(nèi)膜形成和炎癥。根據(jù)本發(fā)明，球囊由聚合物材料制造。例如，用于形成球囊體的聚合物材料可以是柔性、非柔性或半柔性聚合物材料或聚合物混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物材料是柔性的，例如但不限于：聚酰胺/聚醚嵌段共聚物(通常稱為PEBA或聚醚-嵌段-酰胺)。優(yōu)選嵌段共聚物的聚酰胺和聚醚區(qū)段可通過酰胺鍵或酯鍵連接。聚酰胺嵌段可選自本領(lǐng)域已知的各種脂肪族或芳香族聚酰胺。優(yōu)選聚酰胺為脂肪族的。某些非限制性實(shí)例包括尼龍12、尼龍11、尼龍9、尼龍6、尼龍6/12、尼龍6/11、尼龍6/9和尼龍6/6。優(yōu)選聚酰胺為尼龍12。聚醚嵌段可選自本領(lǐng)域已知的各種聚醚。聚醚區(qū)段的某些非限制性實(shí)例包括聚(四亞甲基醚)、四亞甲基醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(五甲基醚)和聚(六甲基醚)。亦可使用市購PEBA材料，例如由Arkema(France)供應(yīng)的材料。從聚酰胺/聚醚嵌段共聚合物形成球囊的各種技術(shù)為本領(lǐng)域已知。一個(gè)所述實(shí)例揭示于Wang的US6,406,457中，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。在另一實(shí)施方案中，球囊材料由聚酰胺形成。優(yōu)選聚酰胺具有相當(dāng)?shù)睦鞆?qiáng)度，即使在折疊和展開后亦防破洞，通常防刮，例如在Pinchuk的US6,500,148中揭示的聚酰胺，所述專利公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。適于球囊的聚酰胺材料的某些非限制性實(shí)例包括尼龍12、尼龍11、尼龍9、尼龍69和尼龍66。優(yōu)選聚酰胺為尼龍12。在另一實(shí)施方案中，可由聚氨酯材料例如(Thermedics)形成球囊。為熱塑性芳香聚醚聚氨酯，其由二異氰酸亞甲基酯(MDI)、聚四亞甲基醚二醇(PTMEG)和1,4丁二醇擴(kuò)鏈劑合成。1065D級為目前優(yōu)選，并具有65D的肖氏硬度、約300％的斷裂伸長率和約10,000psi的高屈服拉伸強(qiáng)度。然而，可以使用其它合適等級，包括1075D，其具有75D的肖氏硬度。其它合適的柔性聚合物材料包括(DuPontDowElastomers(乙烯α-烯烴聚合物)和(ExxonChemical)，二者都是熱塑性聚合物。其它合適的柔性材料包括但不限于有機(jī)硅凝膠(elastomericsilicone)、乳膠和聚氨酯。柔性材料可交聯(lián)或非交聯(lián)，這視球囊材料及特定應(yīng)用所需的特性而定。當(dāng)前優(yōu)選的聚氨酯球囊材料為非交聯(lián)的。然而，優(yōu)選其它合適材料為交聯(lián)的，例如聚烯烴聚合物和通過使球囊柔性材料交聯(lián)，可控制最終膨脹的球囊的大小?？墒褂冒崽幚砗碗娮邮毓庠趦?nèi)的常規(guī)交聯(lián)技術(shù)。在交聯(lián)、初始增壓、擴(kuò)張和預(yù)收縮后，球囊因響應(yīng)給定的膨脹壓力將以受控方式擴(kuò)張到可重復(fù)的直徑，并由此避免使支架(當(dāng)用于支架遞送系統(tǒng)時(shí))過度擴(kuò)張至不合乎需要的大直徑。在一個(gè)實(shí)施方案中，由低拉伸永久變形聚合物例如硅酮-聚氨酯共聚物形成球囊。優(yōu)選硅酮-聚氨酯是醚聚氨酯，更具體為脂肪族的醚聚氨酯，例如PURSILAL575A和PURSILAL10(PolymerTechnologyGroup)和ELAST-EON3-70A(Elastomedics)，它們是硅酮聚醚氨酯共聚物，更具體為脂肪族的醚氨酯硅氧烷共聚物。在備選實(shí)施方案中，低拉伸永久變形聚合物為二烯聚合物?？墒褂枚喾N合適的二烯聚合物，例如但不限于橡膠基質(zhì)，例如AB和ABA聚(苯乙烯-嵌段-異戊二烯)、氯丁橡膠、AB和ABA聚(苯乙烯-嵌段-丁二烯)，例如苯乙烯丁二烯苯乙烯(SBS)和苯乙烯丁二烯橡膠(SBR)及1,4-聚丁二烯。優(yōu)選二烯聚合物為包括異戊二烯共聚物和異戊二烯嵌段共聚物在內(nèi)的橡膠基質(zhì)，例如聚(苯乙烯-嵌段-異戊二烯)。當(dāng)前優(yōu)選橡膠基質(zhì)為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，例如購自Kraton,Inc的Kraton1161K。然而，可使用多種適合的橡膠基質(zhì)，包括購自ApexMedical的HT200、購自Kraton的KratonR310及購自DupontElastomers的橡膠基質(zhì)(即2-甲基-l,3-丁二烯)。本發(fā)明中有用的氯丁橡膠等級包括購自ApexMedical的HT501和購自DupontElastomers的氯丁橡膠(即聚氯丁二烯)，包括購自DupontElastomers的氯丁橡膠G型、W型、T型和A型。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，對球囊外表面進(jìn)行修飾。在這點(diǎn)上，球囊表面可包括有紋理的表面、粗糙表面、空隙、脊、溝、微凹、孔或微囊或其組合，其如下所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用多孔彈性體材料形成球囊，該多孔彈性體材料具有在球囊表面壁上形成的至少一個(gè)空隙。例如，球囊的完整截面可含有多個(gè)空隙。備選地，多個(gè)空隙可沿球囊外表面的選擇部分分布。例如且不受限制，多個(gè)空隙可僅沿球囊的僅工作區(qū)分布。空隙界定球囊外表面內(nèi)的開放空間。優(yōu)選將治療藥分散在由遍布球囊外表面截面的多個(gè)空隙界定的空間內(nèi)。在手術(shù)中，治療藥在球囊膨脹后從孔中釋放或排出。在這點(diǎn)上，球囊表面的聚合物材料的硬度尤其是空隙的凹穴，足夠柔韌以使包含在多個(gè)空隙內(nèi)的治療藥和/或涂層能夠在球囊膨脹后排出。排出的含治療藥的涂層被釋放到包圍和接觸膨脹的球囊的血管腔或組織中。在另一實(shí)施方案中，球囊包括設(shè)置為在球囊膨脹后接觸或穿透血管動(dòng)脈壁的突起。將含有治療藥的涂層設(shè)置在突起上，且當(dāng)膨脹時(shí)涂層和/或治療藥涂布到動(dòng)脈壁組織上。備選地，球囊可在嵌套構(gòu)造中包括兩個(gè)同心球囊。將含治療藥的涂層設(shè)置在兩個(gè)同心球囊之間。因此，兩個(gè)同心球囊之間的空間起儲(chǔ)庫的作用，其中一個(gè)是內(nèi)部球囊，另一個(gè)是外部球囊。在這點(diǎn)上，突起可包括用于在內(nèi)部和外部同心的球囊膨脹后排出涂層和/或治療藥的縫隙。例如在Hektner的US6,991,617中所述，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。在另一實(shí)施方案中，球囊可包括設(shè)置為在球囊表面上形成脊的縱向突起。如Wang的US7,273,417所述，其全部公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中，脊可由圍繞球囊圓周的等距分開地間隔的細(xì)絲形成。然而，可備選地使用或較多或較少數(shù)量的脊。可由球囊的聚合物材料完全或部分包裹縱向脊。在本發(fā)明又一實(shí)施方案中，球囊可包括其外表面上的微囊。在這點(diǎn)上，將微囊設(shè)置為包含涂層和/或治療藥。在球囊膨脹后，位于球囊表面的微囊接觸動(dòng)脈壁組織。備選地，微囊可在球囊表面壁中形成?？赏ㄟ^使微囊破碎和/或從微囊擴(kuò)散到動(dòng)脈壁中來從微囊釋放涂層和/或治療藥?？砂凑誅ror的US5,1023,402或Grantz的US6,129,705及其中引用的專利所揭示的方法制造微囊，各專利通過引用以其整體結(jié)合到本文中。根據(jù)本發(fā)明另一方面，若需要可利用保護(hù)性護(hù)套來保護(hù)涂層避免在涂層球囊通過體腔的移動(dòng)過程中被擦掉。護(hù)套優(yōu)選由彈性且能復(fù)原的材料制造，其與球囊形狀一致，尤其是能夠在球囊膨脹后擴(kuò)張。護(hù)套優(yōu)選包括沿其部分的縫隙。在手術(shù)中，球囊膨脹引起護(hù)套縫隙變寬，以將涂層和/或治療藥釋放到動(dòng)脈壁組織中。優(yōu)選護(hù)套具有小于10密耳的厚度。然而，其它厚度是可能的。在另一實(shí)施方案中，護(hù)套具有至少一條弱的縱線，其使護(hù)套在球囊膨脹后能夠破裂并釋放涂層和/或治療藥到血管動(dòng)脈壁組織上。優(yōu)選護(hù)套由已知適合用于球囊導(dǎo)管的聚合物材料形成。優(yōu)選護(hù)套材料為彈性體材料，當(dāng)其裂開使更多體腔與涂層接觸時(shí)它也能彈回?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)提供弱線。然而，一個(gè)非限制性實(shí)例包括對護(hù)套材料穿孔。手術(shù)中，護(hù)套在涂層球囊處于癟的狀態(tài)時(shí)放置在涂層球囊上。當(dāng)涂層球囊膨脹時(shí)，護(hù)套擴(kuò)張到其在弱線處超過其彈性限、脹破以暴露，并因此釋放涂層和/或治療藥到動(dòng)脈壁或血管腔組織中。例如，參見Amundson的US5,370,614，其整體公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。實(shí)施例本申請進(jìn)一步通過下文所示實(shí)施例來闡述。使用這些實(shí)施例僅為闡明，決不限制本發(fā)明或任何例示術(shù)語的范圍和含義。實(shí)施例1：唑羅莫司涂層球囊通過將溶解于Ultravist造影劑、丙酮和乙醇混合物中的藥物溶液注射到球囊表面，來將唑羅莫司涂布在癟的17x3.0mm血管成形術(shù)球囊上。涂布的唑羅莫司的平均量為每球囊662mg。在豬冠狀動(dòng)脈中以20％過度擴(kuò)展進(jìn)行球囊擴(kuò)張。球囊在適當(dāng)位置維持?jǐn)U張1分鐘。20分鐘后處死動(dòng)物，并測量擴(kuò)張位點(diǎn)的動(dòng)脈組織中唑羅莫司的濃度。遞送的平均劑量為總量的6％，其在該早期時(shí)間點(diǎn)相當(dāng)于局部濃度800uM。實(shí)施例2：依維莫司涂層球囊用定制設(shè)計(jì)的Sonotek超聲球囊涂布機(jī)將依維莫司涂布于膨脹的3.0mmx21mm直徑的Pebax血管成形術(shù)球囊。評價(jià)三種涂層制劑，包括：1)只有依維莫司(1025ug/球囊)；2)依維莫司加親水Ultravist造影劑，1:1(w/w)比率；和3)依維莫司加親水非離子聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PovidoneC-30)和甘油增塑劑，1:1:0.4(w/w)比率。涂層在球囊上的治療藥的劑量為：1)只有依維莫司(1600μg/球囊)；2)依維莫司加親水的Ultravist造影劑，1:1(w/w)比率(1250μg/球囊)；和3)依維莫司加親水非離子聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PovidoneC-30)，1:1(w/w)比率(1025μg/球囊)。噴霧并烘干涂層，接著折疊球囊，3.0mmx18mmVision支架卷曲、設(shè)置護(hù)套、熱鍵合到全長導(dǎo)管和hypotube密封、包裝和環(huán)氧乙烷滅菌。將支架遞送到豬LAD、LCX或RCA冠狀動(dòng)脈膨脹30秒時(shí)間，用血管造影測量20％過度擴(kuò)展。在遞送后24小時(shí)和72小時(shí)時(shí)，處死動(dòng)物，取出近端、放支架處、遠(yuǎn)端#l和遠(yuǎn)端#2(離支架區(qū)域15mm)并在組織勻漿和提取后送樣用于通過HPLC或LC/MS(液相色譜/質(zhì)譜法)測量依維莫司含量。在稀釋溶液中簡單勻漿化組織。離心后，將等分試樣上清液注入LC/MS柱。將含有蟻酸和乙酸銨的流動(dòng)相梯度用于洗脫依維莫司。然后由稀釋溶液中總量除以組織重量測定組織中的依維莫司濃度。該方法的定量限是0.5ng/mL。對于血液，將內(nèi)標(biāo)(IS)/沉淀溶液加入全血樣品中。在渦旋和離心后，用HPLC柱分析混合物上清液。來自放支架的動(dòng)脈區(qū)的組織濃度闡明于圖2a和2b中。圖2a闡明作為從依維莫司涂層球囊遞送后24小時(shí)和72小時(shí)時(shí)的組織質(zhì)量的函數(shù)的依維莫司組織濃度。圖2b闡明作為從依維莫司涂層球囊遞送后24小時(shí)和72小時(shí)時(shí)的動(dòng)脈腔表面積的函數(shù)的依維莫司組織濃度。圖例中還提供了球囊涂層劑量。來自近端、遠(yuǎn)端#l和遠(yuǎn)端#2動(dòng)脈區(qū)的依維莫司組織濃度顯示于圖3a和3b中。遠(yuǎn)端#l離治療區(qū)域10mm遠(yuǎn)，遠(yuǎn)端#2動(dòng)脈區(qū)段比遠(yuǎn)端#l區(qū)段遠(yuǎn)5mm。每個(gè)遠(yuǎn)端#l和遠(yuǎn)端#2動(dòng)脈區(qū)域?yàn)?0mm長的樣品。測量在從依維莫司涂層球囊遞送后24小時(shí)(A)和72小時(shí)(B)時(shí)的依維莫司組織濃度。圖3a闡明24小時(shí)時(shí)的依維莫司組織濃度，圖3b闡明72小時(shí)時(shí)的依維莫司組織濃度。圖中表示的值是4個(gè)血管區(qū)段的平均值±SD。如圖2a和2b所示，對于所評價(jià)的不同涂層，24小時(shí)時(shí)的組織濃度為85-174ng/mg或2716-4647ng/cm2，72小時(shí)時(shí)的為18-35ng/mg或729-1347ng/cm2。各種制劑在任一時(shí)間點(diǎn)沒有觀察到顯著差異(單向方差分析，p>0.05)。因此，基于24小時(shí)和72小時(shí)觀察到的值，預(yù)期依維莫司濃度將在組織中保持到遞送后可達(dá)7天以上。用這二個(gè)時(shí)間點(diǎn)并假設(shè)具指數(shù)衰減的單分量模型來計(jì)算藥物的組織半衰期，其如上所述。實(shí)施例3：唑羅莫司涂層球囊在以下實(shí)驗(yàn)中，通過氣助噴霧霧化(只有唑羅莫司的涂層，88ug/cm2或570ug/cm2)或直接流體體積應(yīng)用(唑羅莫司：賦形劑涂層)溶解在僅溶劑中或藥物和賦形劑混合物中的藥物溶液，來將唑羅莫司制劑涂布到膨脹的3.0mmx12mmVisionRX血管成形術(shù)球囊上。評價(jià)的賦形劑制劑為唑羅莫司-Ultravist1.95-1和唑羅莫司-PVP-甘油2-1-0.4，含及不含裸金屬支架且唑羅莫司劑量為88ug/cm2或15ug/cm2。在健康家豬冠狀動(dòng)脈和/或乳腺動(dòng)脈中以20％過度擴(kuò)展進(jìn)行球囊擴(kuò)張。球囊在適當(dāng)位置保持?jǐn)U張30秒。在球囊血管成形術(shù)后，在30分鐘、1天(只有唑羅莫司)和7天后處死動(dòng)物，在組織勻漿和提取后經(jīng)由HPLC/LC-MS測量擴(kuò)張位點(diǎn)的動(dòng)脈組織中的唑羅莫司濃度。來自只有唑羅莫司涂層的豬pK研究的目標(biāo)治療區(qū)域的組織濃度示于圖5中。圖5用豬模型闡明作為與裸金屬支架組合的藥物涂層球囊遞送后的時(shí)間(30分鐘、1天、7天)的函數(shù)的唑羅莫司組織濃度。注意以下趨勢：每球囊表面積的初始(570ug/cm2對88ug/cm2)球囊唑羅莫司劑量越高，因其產(chǎn)生的藥物組織濃度回收率越大。數(shù)據(jù)表示為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。如圖5所示，二者的初始濃度在7天時(shí)間內(nèi)均減少。對于570ug/cm2的開始劑量，其從初始的993ng/mg減少到22ng/mg，對于88ug/cm2的開始藥物劑量，從初始的153ng/mg減少到0.2ng/mg。這些圖代表降低多于98％。然而，對初始88ug/cm2和570ug/cm2兩種藥物濃度，來自回收組織的最終藥物值仍然大于或等于0.03ng/mg，認(rèn)為0.03ng/mg是抑制新血管內(nèi)膜增殖的有效唑羅莫司組織濃度。來自唑羅莫司：賦形劑涂層的豬pK研究的遞送后30分鐘和7天的目標(biāo)治療區(qū)域的組織濃度示于圖6中。注意高初始唑羅莫司組織濃度經(jīng)7天時(shí)間減少至仍大于或等于0.03ng/mg的值的相似PK行為，認(rèn)為0.03ng/mg的值仍為抑制新血管內(nèi)膜增殖的有效組織濃度。從這些數(shù)據(jù)看，通過與Ultravist或PVP：甘油賦形劑一起配制，與以相同88ug/cm2劑量的沒有BMS的唑羅莫司制劑相比較，在裸金屬支架(BMS)組合治療臂中存在顯著較大的急性組織藥物吸收(p<0.05)。在含BMS的唑羅莫司-Ultravist或唑羅莫司-PVP-甘油之間，在遞送后30分鐘和7天時(shí)間點(diǎn)未檢查到顯著差異的組織濃度。結(jié)果也說明每表面積的球囊唑羅莫司劑量越高，在目標(biāo)治療區(qū)域產(chǎn)生的藥物組織濃度就越高。圖6中闡明在豬模型中作為在藥物涂層球囊遞送后時(shí)間(30分鐘和7天)的函數(shù)的目標(biāo)治療區(qū)域的唑羅莫司:賦形劑涂層組織濃度。注意以下趨勢：每表面積的球囊唑羅莫司劑量越高，因其產(chǎn)生的組織濃度越大。數(shù)據(jù)表示為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。血液唑羅莫司濃度作為時(shí)間的函數(shù)增加，作為涂層制劑函數(shù)的Tmax為1-3小時(shí)，Cmax為2.1-39.4ng/mL，其如圖7所示。引人關(guān)注的是注意在數(shù)值一旦標(biāo)準(zhǔn)化后，血液濃度似乎更多地作為劑量而不是賦形劑的函數(shù)存在。該趨勢表明賦形劑可能更多作為粘合劑和親水間隔物而不是藥物增溶劑起作用?？捎肞K去卷積/卷積模型進(jìn)一步使血液數(shù)據(jù)模型化，以預(yù)測作為總劑量/各制劑的函數(shù)的血液濃度，其如上所述并示于圖8中。本發(fā)明可以以不偏離其精神或基本特征的其它特定形式來實(shí)施。應(yīng)認(rèn)為所述實(shí)施方案在所有方面僅作為說明而不作為限制。因此，本發(fā)明意欲包括附加權(quán)利要求及其等同物范圍內(nèi)的修改和變化。本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過具體引用全部結(jié)合到本文中。