專利名稱：取代二苯甲基哌嗪類衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種取代的二苯甲基哌嗪類衍生物及其制備方法，以及該衍生物在制備腦神經(jīng)保護劑中的用途。
背景技術(shù)：
腦卒中是當(dāng)今致死率和致殘率最高的疾病之一，其中近80%的腦卒中屬于缺血性腦卒中。腦卒中發(fā)生后腦細(xì)胞的存亡取決于神經(jīng)元細(xì)胞受損害的程度，也就是取決于為細(xì)胞提供氧氣和營養(yǎng)的大腦血流量減少的程度。缺血性腦卒中發(fā)生時，缺血核心部位的腦血流嚴(yán)重減少，在60-90min后腦組織發(fā)生不可逆損傷；而核心部位外圍的局部缺血性半影，大腦血流量相對減少，但細(xì)胞代謝異常增高，在缺血發(fā)生后的數(shù)小時內(nèi)，缺血區(qū)域內(nèi)異常電活動和代謝紊亂形成一個鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，稱之為“缺血瀑布”，瀑布效應(yīng)的結(jié)局是缺血核心不斷擴展、半影逐漸消失，這個過程就是腦卒中治療的時間窗。 國外從二十世紀(jì)九十年代開始提出缺血性腦卒中的神經(jīng)保護治療，在隨后的十年里有了迅猛的發(fā)展。神經(jīng)保護的目標(biāo)是干預(yù)缺血性半影發(fā)生的病理生化級聯(lián)反應(yīng)，挽救尚具活力的腦組織，防止或延遲細(xì)胞死亡。目前神經(jīng)保護劑種類和作用機制繁多，如電壓依賴性鈣通道阻滯劑、谷氨酸受體拮抗劑、抗氧化劑、自由基清除劑、一氧化氮合酶抑制劑等藥物，已經(jīng)成為腦卒中治療的研究熱點。

發(fā)明內(nèi)容
解決的技術(shù)問題本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開一種具有醫(yī)用價值的取代的二苯甲基哌嗪類衍生物，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的誘發(fā)出血、難以透過血腦屏障、口服生物利用度差、選擇性低和神經(jīng)行為毒性大等缺陷。本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是公開上述取代的二苯甲基哌嗪類衍生物作為腦神經(jīng)保護劑在缺血性腦卒中藥物制備中的應(yīng)用。技術(shù)方案取代二苯甲基哌嗪類衍生物，其特征在于是具有的結(jié)構(gòu)為通式(I )化合物
權(quán)利要求
1.取代二苯甲基哌嗪類衍生物，其特征在于是具有的結(jié)構(gòu)為通式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述取代二苯甲基哌嗪類衍生物，其特征在于=RpRyRyR4和R5所代表的芳基、芳烴基，以及R6和R7所代表芳烷氧基中的芳基，為苯、聯(lián)苯或萘，或者為F、C1、Br、I、C卜1(|烷基、C卜1(|烷氧基、硝基或氨基取代的苯、聯(lián)苯或萘。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述取代二苯甲基哌嗪類衍生物，其特征在于=RpRyRyRpR5代表的烴基、芳烴基中的烴基，以及r6、R7代表的烴基，所述烴基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環(huán)烷基；烷氧基或芳烷氧基或雜環(huán)烷氧基中的烷基指具有ι- ο個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其中燒基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戍基、新戍基、己基、庚基、羊基、壬基或癸基；所述稀基是乙稀基、丙稀基、稀丙基、丁稀基、異丁稀基、戍稀基、己稀基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基；環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述取代二苯甲基哌嗪類衍生物，其特征在于=RpRyRyRpR5代表的雜環(huán)基、取代雜環(huán)，以及R6、R7代表的雜環(huán)烷氧基，其中的雜環(huán)指含有從氧、氮或硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述取代二苯甲基哌嗪類衍生物，其特征在于&、R2>R3、R4、R5、R6或R7代表的鹵素為F、Cl、Br或I。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述取代二苯甲基哌嗪類衍生物，其特征在于=RpR2AyR4或R5中取代的經(jīng)基、芳經(jīng)基、雜環(huán)基和芳基，其取代基是齒素、硝基、氣基、輕基、釀基、竣基、酷基或酰胺基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述取代二苯甲基哌嗪類衍生物，其特征在于氨基為NH2、R8NH或R9R10N ;其中R8、R9或Rltl為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環(huán)烷基；或者R9RltlN為含氮原子的三元 八元雜環(huán)。
8.上述任一權(quán)利要求所述取代二苯甲基哌嗪類衍生物的游離堿和鹽，所說的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽或甲磺酸鹽。
9.權(quán)利要求I所述取代二苯甲基哌嗪類衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟
10.(E)-[4-[二-(4-溴苯基)甲基]哌嗪-I-基]-3-(2-溴苯基)-丙-2-烯-I-酮、(E)-[4-[二- (4-甲基苯基)甲基]哌嗪-I-基]-3- (4-甲基苯基)-丙-2-烯-I-酮、(E) - [4- [二 -(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-I-基]-3-( 3-氧代環(huán)戊二烯基)_丙-2-烯-I-酮、(E) -[2，4’- 二氟二苯基甲基哌嗪-I-基]-3-(3-乙氧基苯基)-丙-2-烯-I-酮、(E) -3-(苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-[[2，4’-二苯基甲基]哌嗪-I-基]-丙-2-烯-I-酮、和(E)-[4-[ 二 -苯基甲基]哌嗪-I-基]-3-[ (3-甲氧基-4-乙氧基)苯基]-丙-2-烯-I-酮和(E)-[4-[二- (4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-I-基]-3- (2-乙氧基苯基)-丙-2-烯-I-酮在制備腦神經(jīng)保護藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
取代二苯甲基哌嗪類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，具有的結(jié)構(gòu)為通式(Ⅰ)化合物預(yù)防性給予本發(fā)明部分化合物，可明顯延長急性腦缺血小鼠的的生存時間，具有一定的抗腦缺血神經(jīng)保護作用。因此，本發(fā)明化合物可用作制備缺血性腦卒中藥物。
文檔編號A61P9/10GK102942538SQ20121044217
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月7日
發(fā)明者吳斌, 滕言波, 戴兆慧, 許逸, 李萍, 張曉平 申請人:南京醫(yī)科大學(xué)