專利名稱：含活性物質(zhì)和環(huán)糊精的口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含取代二苯甲基哌嗪類活性物質(zhì)和環(huán)糊精的口服藥物組合物。
已知許多取代二苯甲基哌嗪類物質(zhì)具有優(yōu)良藥理活性。
例如，本申請人的GB 817 231專利記載了下式所示取代二苯甲基哌嗪類及其可藥用鹽
其中，R和R’各自獨(dú)立地代表氫原子或鹵素原子，烷基或烷氧基，R和R’可以處于鄰位、間位或?qū)ξ?，n代表數(shù)字1或2。
在這些化合物中，特別是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-乙氧基]乙醇(又稱為羥嗪)及其二鹽酸鹽由于具有抗組胺特性和鎮(zhèn)靜特性而被普遍了解。
本申請人的EP 58146專利記載了下式所示取代二苯甲基哌嗪類及其可藥用鹽
其中L代表基團(tuán)-OH或NH2，X和X′各自代表氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈C1或C4烷氧基團(tuán)或三氟甲基，m等于1或2，n等于1或2。
在這些化合物中，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(又稱為西替利嗪)及其二鹽酸鹽由于具有抗組胺特性而被普遍了解。
迄今為止含這類化合物的市售口服藥用組合物僅僅是傳統(tǒng)類型的物質(zhì)。對于包衣片劑，以同時(shí)吸收液體的方式通過吞咽來服藥。由于這些取代二苯甲基哌嗪類味道極苦，因此當(dāng)吸收不允許同時(shí)吸收液體時(shí)(手術(shù)前或手術(shù)后的狀況，禁止飲水等)，傳統(tǒng)的服藥方式是不適合的。
已經(jīng)記載了各種技術(shù)用于掩蓋藥用物質(zhì)的味道。
例如，US 3,558,600記載了掩蓋取代1-(對氯-二苯甲基)哌嗪類抗組胺試劑苦味的方法，其中包括把游離堿形式的活性物質(zhì)轉(zhuǎn)變成長鏈烷基硫酸酯例如十八烷基硫酸酯的鹽形式。
另一種掩蓋活性物質(zhì)味道的已知方法包括活性物質(zhì)和環(huán)糊精形成一種包合配合物。這樣，被包合的活性物質(zhì)通過口腔時(shí)不能釋放，因此其味道被掩蓋住。然而，這種掩蓋味道問題的解決方案在掩蓋口服藥用活性物質(zhì)的味道時(shí)留下另一個(gè)具體問題，即活性物質(zhì)的生物利用度和作用速度的問題。具體地說，如果包合配合物的締合常數(shù)太大，有可能使活性物質(zhì)不能足夠容易地釋放，從而在胃腸道中不能被良好地吸收。這樣，就不能達(dá)到預(yù)期的治療效果。
EP399,902提到口服藥用組合物存在這種固有的雙重問題，即掩蓋味道并具有良好的生物利用度。該專利記載了冷凍干燥的多孔藥物形式以及這些藥物形式的制備方法，所述藥物形式除含有該類制劑常用的賦形劑和添加劑外，還含有活性物質(zhì)和環(huán)糊精。該發(fā)明實(shí)施例中記載了含有下列活性物質(zhì)的藥用組合物酮洛芬、曲米帕明甲磺酸鹽、佐匹克隆、苯巴比妥、維生素A、檸檬香精、普那霉素或維生素D3。
然而，該文獻(xiàn)并沒有實(shí)現(xiàn)在所有情況下充分掩蓋這些活性物質(zhì)的味道并達(dá)到良好的生物利用度。對于取代二苯甲基哌嗪類藥用物質(zhì)，解決這個(gè)問題是非常重要的，因?yàn)楸M管希望掩蓋這些活性物質(zhì)的令人極不愉快的苦味道，同樣還需要使這些活性物質(zhì)在給藥后立即釋放以產(chǎn)生迅速和有效的效果。
因此，本申請人的目的是尋找新的藥用組合物，其能使取代二苯甲基哌嗪類藥用物質(zhì)比在現(xiàn)有組合物更易口服，同時(shí)還保證該活性物質(zhì)良好的生物利用度。
本申請人發(fā)現(xiàn)一種新的藥用組合物，在口服時(shí)，即使在不同時(shí)服用液體的情況下，該組合物不但能有效地掩蓋取代二苯甲基哌嗪類物質(zhì)的味道，還能使這些化合物具有良好的生物利用度。具體地說，本申請人的目的是尋找呈咀嚼藥片、干糖漿劑、粒劑或舌下片劑形式的這類制劑。
因此，本發(fā)明涉及含取代二苯甲基哌嗪類活性物質(zhì)和至少一種環(huán)糊精的口服藥用組合物。
本發(fā)明適用的環(huán)糊精選自α、β或γ環(huán)糊精，或者它們的烷基或羥烷基衍生物，例如七(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精(通常縮寫為DIMEB)、隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊精(通?？s寫為RAMEB)和羥丙基β-環(huán)糊精(通?？s寫為HPβCD)。
在屬于取代二苯甲基哌嗪類的這些活性物質(zhì)中特別提及的是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(西替利嗪)、2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇(羥嗪)、2-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(艾氟樂迪利嗪)、1-[(4-氯苯基)-苯甲基]-4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪(美克洛嗪)或1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-4-[(4-氯苯基)-苯甲基]哌嗪(布克利嗪)，其旋光異構(gòu)體及其可藥用鹽。
本發(fā)明的藥用組合物可以是各種口服劑型，具體地說，本發(fā)明的藥用組合物可以是特別適合不同時(shí)吸收液體方式口服的干糖漿劑、咀嚼片劑、粒劑或舌下片劑。
所用的賦形劑是該類型組合物所用的常規(guī)賦形劑。
例如，對于干糖漿劑和粒劑的情況，可以應(yīng)用稀釋劑如多元醇(甘露糖醇、山梨糖醇和蔗糖等)和香料等。
對于咀嚼片劑，可以應(yīng)用能賦予良好壓片參數(shù)的任何常規(guī)賦形劑，例如稀釋劑(甘露糖醇、山梨糖醇等)、崩解劑或膨脹劑(聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、助流劑(微粉硅膠200等)和香料。
對于舌下片劑，可以選用上述水溶性賦形劑。
關(guān)于制備方法，藥劑師用于制備該類組合物的任何常用方法均可應(yīng)用。
如果需要，可以預(yù)先制備活性物質(zhì)和環(huán)糊精的配合物，例如在水存在下混合活性物質(zhì)和環(huán)糊精，或者制備含有所需摩爾比的活性物質(zhì)和環(huán)糊精的水溶液。
也可以把活性物質(zhì)和環(huán)糊精以及其它賦形劑和輔料簡單地混合。
下列實(shí)施例闡明了本發(fā)明，但不限定本發(fā)明的范圍。在這些實(shí)施例中，所有份數(shù)均指重量份數(shù)。
實(shí)施例1 苦味測試各種溶液制備如下把β-環(huán)糊精加入到2mg/ml西替利嗪二鹽酸鹽溶液中使β-環(huán)糊精與西替利嗪之間的摩爾比分別為0、0.5、1.0、2.0和4.0。
對7人組測試這些溶液的苦味。測試結(jié)果列于表1表1-苦味試驗(yàn)?zāi)柋圈?CD/西替利嗪 0.0 0.5 1.0 2.0 4.0無苦味 0 0 3 7很弱的苦味 1 6 4 0強(qiáng)苦味 7 6 1 0 0當(dāng)β-環(huán)糊精加到西替利嗪二鹽酸鹽溶液中時(shí)，可以注意到西替利嗪二鹽酸鹽的苦味減弱。當(dāng)β-環(huán)糊精和西替利嗪二鹽酸鹽的摩爾比為1.0-4.0時(shí)，這種減弱非常顯著。
實(shí)施例2溶解性試驗(yàn)在環(huán)糊精存在下，疏水性分子的水溶性增大，溶解速率和活性物質(zhì)溶解量均增加。因此，在環(huán)糊精存在下，疏水性活性物質(zhì)的水溶性的改變是證明包合配合物形成的常用方法(參見J.Szetli，在V.F.Smolen和L.A.Ball.《控制藥物生物利用度》，第3卷，Wiley，紐約(1985)，365-420)。
雖然西替利嗪二鹽酸鹽在中性pH下易溶于水，但是pH為2.5-3.5時(shí)，其溶解度明顯地較低(溶解度約1g/100ml)。在本試驗(yàn)中，在β-環(huán)糊精存在下，檢測pH3.4時(shí)西替利嗪二鹽酸鹽的溶解度的改變，以證明西替利嗪和β-環(huán)糊精之間形成包合配合物。
制備兩種溶液A和B。A溶液在pH為3.4的水中含有西替利嗪二鹽酸鹽；B溶液在pH為3.4的水中含有摩爾比為1∶1的西替利嗪二鹽酸鹽和β-環(huán)糊精。室溫下攪拌這兩種溶液直至達(dá)到熱力學(xué)平衡。
攪拌后，溶液A只溶有很少量西替利嗪(1g/100ml水)。而溶液B卻能溶解27g/100ml西替利嗪在水相中。
另外，β-環(huán)糊精只微溶于水(1.85g/100ml)。加入西替利嗪二鹽酸鹽后，其溶解度增大直至β-環(huán)糊精/西替利嗪的摩爾比達(dá)到1∶1為止。在pH為3.4時(shí)，β-環(huán)糊精溶解度增大至少29倍。
實(shí)施例3 用紫外光譜證明配合物的形成主體和環(huán)糊精配位通常使紫外光譜的最大吸收產(chǎn)生輕微的位移，和/或使其摩爾消光系數(shù)發(fā)生變化(J.Szetli，《環(huán)糊精技術(shù)》，第2.2.4.2章，Kluwer科學(xué)出版社，1988)。
制備含不同摩爾比西替利嗪二鹽酸鹽/β-環(huán)糊精的各種溶液，測定它們在230nm處的吸收差異。因?yàn)樵跊]有環(huán)糊精時(shí)，水中的西替利嗪在230nm處產(chǎn)生最大吸收。
可以觀察到隨著β-環(huán)糊精濃度的增大，最大吸收的吸收度逐漸降低。這種減色效應(yīng)表明包合配合物的形成。
實(shí)施例4 與顯色指示劑競爭配位在本實(shí)施例中，在向含有由環(huán)糊精和顯色指示劑形成的配合物的溶液中加入西替利嗪時(shí)，可以觀察到可見光區(qū)吸收光譜的變化。這樣，西替利嗪和顯色指示劑競爭形成包合配合物。因此有可能通過可見區(qū)光譜的變化確定西替利嗪是否與環(huán)糊精形成包合配合物。
應(yīng)用兩種酸堿指示劑結(jié)晶紫和甲基橙。對于酸堿指示劑，如果其與環(huán)糊精配位能夠引起該指示劑pK值的變化，則該配位反應(yīng)引起的吸收光譜變化通常常是較大的。如果溶液的pH值接近pK，則把環(huán)糊精加入到酸堿指示劑溶液中時(shí)能引起該指示劑的離子化或去離子化反應(yīng)，這可通過溶液顏色的變化反映出來。因此，可見光譜的最大吸收隨著配位程度發(fā)生位移。
當(dāng)把西替利嗪二鹽酸鹽加入到含酸堿指示劑和β-環(huán)糊精的水溶液中時(shí)，也可觀察到最大吸收發(fā)生位移，表明一部分指示劑不再被β-環(huán)糊精配位。這意味著有一些β-環(huán)糊精用于和加入到介質(zhì)中的西替利嗪配位(J.Szetli，《環(huán)糊精技術(shù)》，第2.2.4.1章，Kluwer Academic出版社，1988)。
經(jīng)測定，與結(jié)晶紫競爭時(shí)締合常數(shù)平均值為3292mol-1，與甲基橙競爭時(shí)，締合常數(shù)平均值為3587mol-1。
實(shí)施例5 用質(zhì)子NMR鑒定配合物的形成通常用核磁共振(NMR)光譜證明環(huán)糊精包含配合物的形成(F.Djedaini和B.Perly所著《D.Duchene，環(huán)糊精及其衍生物的新趨勢》，第6§2&3章，衛(wèi)生出版社，巴黎，1991；F.Djedaini等，藥理科學(xué)雜志79(7)，643-646(1990))。
在本試驗(yàn)中，通過質(zhì)子NMR光譜分析在H2O/D2O 9∶1混合物中含有不同摩爾比的β-環(huán)糊精/西替利嗪二鹽酸鹽的各種溶液。光譜測定區(qū)對應(yīng)于β-環(huán)糊精質(zhì)子2-6.6′(d＝3.0-4.0ppm)的共振頻率區(qū)和西替利嗪芳香質(zhì)子(d＝7.2-7.6ppm)共振頻率區(qū)。
對于每個(gè)質(zhì)子，僅僅在游離分子共振頻率和配位分子共振頻率之間的平均共振頻率處觀察到一個(gè)共振峰。這表明所分析的系統(tǒng)屬于交換模式，其交換速率比NMR測定的時(shí)間標(biāo)度更快。
當(dāng)含β-環(huán)糊精的溶液中存在的西替利嗪量增加時(shí)，可以觀察到β-環(huán)糊精疏水腔內(nèi)部質(zhì)子(質(zhì)子3和5)明顯地向高場移動(dòng)。另一方面，β-環(huán)糊精腔外部質(zhì)子(質(zhì)子2和4)的共振頻率幾乎不發(fā)生位移。這清楚地表明在β-環(huán)糊精腔中形成了包合配合物。
至于西替利嗪的質(zhì)子，發(fā)現(xiàn)只有芳香質(zhì)子的共振頻率發(fā)生位移。由于9個(gè)芳香質(zhì)子的共振信號發(fā)生重疊，因此難以對其進(jìn)行完整解釋。這種觀察表明β-環(huán)糊精腔中包含有西替利嗪的芳香部分。
另外，通過連續(xù)變化技術(shù)(也稱為“工作方法”)確定配合物的化學(xué)計(jì)量系數(shù)(參見F.Djedanini等.，藥理科學(xué)雜志，79(7)，643-646(1990)，P.Job，Ann.Chim.，9，113-134(1928))。把β-環(huán)糊精質(zhì)子3的化學(xué)位移變化作為變量，通過這種方法，確定形成的配合物具有1∶1的化學(xué)計(jì)量比。
實(shí)施例6 以多元醇為基質(zhì)的西替利嗪咀嚼片劑在水存在下，應(yīng)用行星式攪拌器把西替利嗪二鹽酸鹽(10份)和β-環(huán)糊精(55份)混合20分鐘，這樣形成西替利嗪二鹽酸鹽和β-環(huán)糊精的配合物。該混合物然后在烘箱中干燥。
干燥后，配合物與下列賦形劑混合山梨醇(29.45份)、Acesulfam K(0.7份)、微粉硅膠200(0.3份)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2.1份)、Glycamil(1.2份)、甘草調(diào)味劑(0.25份)。
然后，該混合物以傳統(tǒng)方式壓片。
實(shí)施例7 不含多元醇的西替利嗪咀嚼片劑應(yīng)用與實(shí)施例6相同的方法制備西替利嗪和二鹽酸鹽β-環(huán)糊精的配合物。所用下列賦形劑聚乙烯吡咯烷酮(35份)、微晶纖維素pH101(50份)、微晶纖維素CE 15(7份)、微粉硅膠200(1份)、硬脂酸鎂(1.6份)、Acesulfam K(1.4份)、調(diào)味劑(2.7份)。
實(shí)施例8 西替利嗪干糖漿劑通過混合下表給出的各組分制備A和B兩種組合物組分(份數(shù)) A B西替利嗪二鹽酸鹽 5 10β-環(huán)糊精 27.5 55調(diào)味劑 0.50.5甘露糖醇 加至1000 加至1000在行星式攪拌器中用水制粒該混合物，隨后將其擠出。在空氣流化床上干燥獲得的擠出物。
實(shí)施例9 羥嗪粒劑通過把下表給出的各組分混合在一起制備組合物C
組分(份數(shù))C羥嗪二鹽酸鹽 25β-環(huán)糊精 142調(diào)味劑2微粉蔗糖 加至1000在行星式攪拌器中用水制粒該混合物，然后擠出。擠出物在空氣流化床中干燥。
權(quán)利要求
1.含有取代二苯甲基哌嗪類活性物質(zhì)和至少一種環(huán)糊精的口服藥用組合物。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其特征在于呈現(xiàn)咀嚼片劑、干糖漿劑、粒劑或舌下片劑形式。
3.權(quán)利要求1或2的藥用組合物，其特征在于活性物質(zhì)選自西替利嗪、羥嗪、艾氟樂迪利嗪、美克洛嗪和布克利嗪，其旋光異構(gòu)體及其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥用組合物，其特征在于環(huán)糊精選自α、β或γ環(huán)糊精和它們的烷基或羥烷基衍生物，例如七(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精、隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊精和羥丙基β-環(huán)糊精。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥用組合物，其特征在于環(huán)糊精與活性物質(zhì)的摩爾比為1.0-4.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及含取代二苯甲基哌嗪類活性物質(zhì)和至少一種環(huán)糊精的口服藥用組合物。
文檔編號A61P37/08GK1261799SQ9880676
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月3日
發(fā)明者D·法納拉, M·伯維爾, P·諾爾福, H·弗蘭克斯, M·德利爾斯 申請人:Ucb公司