專利名稱：增溶的舍曲林組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有舍曲林或其可藥用鹽和增溶劑的組合物，增溶劑的作用是防止舍曲林在含氯離子使用環(huán)境中形成凝膠或者是保持其溶解性。本發(fā)明還涉及治療精神病和其它疾病的方法，包括給需要治療的哺乳動物，包括人類患者，施用含有舍曲林的增溶型組合物。
背景技術(shù)：
舍曲林是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，它被用作抗抑郁藥和減食欲藥，用于治療強(qiáng)迫性-強(qiáng)制性紊亂，經(jīng)前煩躁癥，外傷后承受力紊亂，化學(xué)藥品依賴癥，與焦慮有關(guān)的紊亂，恐慌和早泄。
舍曲林是治療抑郁癥最常用的處方，通常，給藥劑量在50-200mg/天范圍。舍曲林的消除半衰期為23小時(shí)，因此，每天給藥一次即可。作為商品，舍曲林一般以鹽酸鹽形式出售，其治療效果不可否認(rèn)，許多患者由此獲益。
但是，有些形式的舍曲林，特別是表現(xiàn)高溶解性的鹽，也可能出現(xiàn)問題。這種鹽的溶解性一般超過10mg/ml，當(dāng)暴露于含氯離子的使用環(huán)境如胃腸道時(shí)，會表現(xiàn)出形成凝膠的趨勢和/或表現(xiàn)為溶解性降低(例如，在使用環(huán)境中形成比最初給藥時(shí)的鹽形式的溶解性低的鹽或游離堿形式的沉淀)。凝膠本身將會慢慢溶解，并以緩慢的速度釋放舍曲林，因此影響吸收?，F(xiàn)在還不知道膠凝是否是損害舍曲林在使用環(huán)境中的溶解性的唯一機(jī)理。但是，無論什么機(jī)理，如果溶解性受到影響，體內(nèi)進(jìn)行即釋劑型給藥肯定會增加治療的難度。對于使用控制釋放劑型的情況，也會類似地出現(xiàn)問題，因?yàn)閯┬偷目刂漆尫欧绞娇赡軙捎谟绊懭芙庑缘囊蛩卮嬖诙隗w內(nèi)發(fā)生變化。因此，舍曲林鹽在含氯離子環(huán)境中無法預(yù)料的膠凝現(xiàn)象會由于不期望地改變了劑型的釋放方式，無論是立即釋放還是控制釋放方式，而造成治療困難。舍曲林膠凝的機(jī)理還沒有被完全弄清，而且，由于無法預(yù)料就地形成的凝膠的釋放特性，所以，它本身可能成為治療上更大的問題。
特別是，持續(xù)釋放劑型中的舍曲林的膠凝在眾所周知的非侵蝕基質(zhì)系統(tǒng)，儲蓄系統(tǒng)和滲透系統(tǒng)這樣的持續(xù)釋放系統(tǒng)中可能是有害的。在各種這類持續(xù)釋放制劑中藥物的釋放取決于藥物穿過劑型(基質(zhì)或包衣層)內(nèi)一段距離進(jìn)入周圍流體的傳輸情況。這種藥物的傳輸可能是擴(kuò)散或?qū)α鳈C(jī)理引起的。在這兩種機(jī)理中凝膠的形成會使傳輸降低一個(gè)量級或更多，而且，在一些情況下可能會導(dǎo)致劑型不能完全釋放其中所含的藥物(比如，少于制劑中全部藥物的70％)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了適于給哺乳動物，包括人類，給藥的組合物，它含有舍曲林或其可藥用鹽和一定量的賦形劑。本文所稱的“增溶劑”足以影響舍曲林溶解于含氯離子使用環(huán)境的濃度，與組成基本相同只是不含所說增溶劑的組合物(即對照物)相比，溶解的舍曲林的濃度至少提高1.5倍，優(yōu)選提高2倍，更優(yōu)選提高3倍。使用環(huán)境主要指胃腸道，包括胃，小腸和大腸的體內(nèi)水性消化液，和體外水性含氯離子試驗(yàn)介質(zhì)，如下文所述。本組合物適于配制成口服劑型，包括片劑，膠囊劑，多微粒劑和用于口服懸浮液的粉末，以及單位劑量包(本領(lǐng)域有時(shí)候稱之為“小藥囊”)。除此之外，本組合物還可以用于液體劑型，如口服溶液或懸浮液和注射制劑。為了將本發(fā)明組合物制成口服劑型，本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)都可以使用。此外，組合物還含有其它常規(guī)藥物成分和/或可藥用載體。
通過本發(fā)明可以確定，對于在使用環(huán)境中形成凝膠或降低溶解性的含舍曲林鹽的劑型，通過將舍曲林與增加舍曲林溶解性的增溶劑一起使用，可以明顯增加溶解性，而且，在有些情況下，可以顯著減小溶液的粘度。增溶劑還最好能保持溶解度，也就是說溶解的舍曲林在使用環(huán)境中的含量，無論所用的鹽如何，其濃度都維持在大于或等于沒有增溶賦形劑的同類劑型中的舍曲林的濃度1.5倍至少2小時(shí)。對于很多劑型，維持舍曲林的濃度大于或等于沒有增溶賦形劑的同類劑型中的舍曲林的濃度1.5倍較長時(shí)間，如4小時(shí)，8小時(shí)，16小時(shí)或20小時(shí)，可能是有利的，而這可以通過選擇增溶劑及其用量來實(shí)現(xiàn)。另外，人們還確定了在沒有增溶劑的含氯離子使用環(huán)境中，例如，如0.075M氯化鈉溶液的試驗(yàn)環(huán)境，舍曲林的溶解度一般都小于10mgA/ml，通常是小于5mgA/ml，無論使用何種鹽，并且盡管有這樣的事實(shí)，即許多鹽本身在純水(即無氯離子的水)中的溶解度都超過10mgA/ml。因此，增溶劑也被認(rèn)為是保持舍曲林在含氯離子使用環(huán)境中的濃度為10mgA/ml以上的化合物。
這里及權(quán)利要求書中所提到的“增溶劑”應(yīng)理解為還包括在組合物中使用不止一種增溶劑，包括分別加入或作為混合物形式使用。
如上所述，術(shù)語“使用環(huán)境”可以指水性的體內(nèi)含氯離子的胃消化液，或體外用來測試劑型的舍曲林釋放特性的含氯離子水性環(huán)境。用于本發(fā)明的體外試驗(yàn)環(huán)境是0.075M氯化鈉。優(yōu)選0.075M氯化鈉作為試驗(yàn)介質(zhì)的原因是它極易得到，而且與在胃腸道液中測量到的低水平氯離子有類似的氯離子濃度?！堆汉推渌w液》(Blood & OtherBody Fluid)，Dorothy S.Dittmer編著，美國實(shí)驗(yàn)生物學(xué)學(xué)會聯(lián)盟(Federation of American Societies for ExperimentalBiology)，Washington，D.C.，1961，pp.404-419。因此，作為另一個(gè)特征，本發(fā)明還提供了確定一個(gè)劑型是否屬于本發(fā)明范圍的體外試驗(yàn)，即本發(fā)明提供了含有舍曲林或其可藥用鹽以及一定量的增溶劑的組合物，其中，增溶劑的用量要足以使舍曲林溶解并至少在2小時(shí)內(nèi)保持溶解在0.075M氯化鈉中的舍曲林濃度比組分相同但不含所說增溶劑的對比組合物產(chǎn)生的濃度高至少1.5倍。盡管象下文解釋的那樣，攪拌的程度或類型不是關(guān)鍵性的，但在試驗(yàn)期間應(yīng)該攪拌。據(jù)信鹽溶液的溫度不是特別關(guān)鍵的，只要在整個(gè)試驗(yàn)期間為37±3℃即可。賦形劑，包括增溶劑，都應(yīng)該在加入舍曲林和氯化鈉之前在水性試驗(yàn)溶液中達(dá)到所要求的濃度。然后加入舍曲林，使其濃度達(dá)到在試驗(yàn)溶液中其飽和濃度的80-100％。潷出溶液或?yàn)V掉固體，在所得溶液中慢慢加入3M NaCl，同時(shí)攪拌，直到NaCl在試驗(yàn)溶液中的濃度達(dá)到0.075M。2小時(shí)后將試驗(yàn)溶液中的舍曲林濃度與以同樣方法制備并由同樣成分組成的只是不含增溶劑的對照溶液比較。
或者，通過體內(nèi)試驗(yàn)，如交換研究，鑒定增溶賦形劑。在體內(nèi)交換研究中將增溶的含舍曲林劑型給藥于由12個(gè)或更多人組成的一組中的一半人，并在適當(dāng)消耗期(如一周)之后給相同的對象服用組分相同但不含增溶劑的劑型。給該組的另一半人先服用未增溶劑型，然后再服用增溶劑型。通過測量舍曲林血液濃度與時(shí)間關(guān)系的曲線下方的面積(AUC)來確定各組的最大血液濃度(Cmax)和/或生物利用度。通過比較可以作出對增溶劑型的評價(jià)。如果含有增溶劑的劑型的平均Cmax或AUC比不含增溶劑的劑型大10％或更多，則該增溶賦形劑在本發(fā)明中是可用的。Cmax和/或AUC大于至少15％是優(yōu)選的，更優(yōu)選二者都大于20％。AUC的測定法是已知方法，而且，例如，在Peter Welling的“藥物動力學(xué)；方法和數(shù)學(xué)(Pharmacokinetics；Processes andMathematics)”(ACS Monograph 185，Amer.Chem.Soc.，Wash.D.C.，1986)中有所描述。因此，作為本發(fā)明的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供了含有舍曲林或其可藥用鹽以及增溶劑的組合物，其中，增溶劑的用量要足以使體內(nèi)Cmax和/或AUC比組分相同但不含所說增溶劑的對比組合物(即對照組)產(chǎn)生的Cmax和/或AUC至少大10％。
本發(fā)明還提供了增加舍曲林在水性含氯離子環(huán)境中的溶解性的方法，包括以含有舍曲林和增溶劑的組合物形式服用所說的舍曲林。
本發(fā)明令人驚奇之處在于，在本發(fā)明之前人們還不知道(1)在含氯離子環(huán)境中存在舍曲林溶解性降低現(xiàn)象，也不知道(2)任何存在的化學(xué)劑都會降低或防止舍曲林膠凝或降低舍曲林在含氯離子使用環(huán)境中的溶解性，或者，增加舍曲林在這種使用環(huán)境中的溶解性。這里所用術(shù)語“增溶的舍曲林”指含有舍曲林或舍曲林鹽加賦形劑(即增溶劑)的組合物，其中賦形劑用于防止膠凝或增加，優(yōu)選保持，舍曲林鹽在體內(nèi)或體外含氯離子的使用環(huán)境中的溶解性。類似地，術(shù)語“增溶”用來表示相比沒有使用增溶劑的情況，舍曲林鹽在使用環(huán)境中的溶解性至少增加1.5倍。
本發(fā)明優(yōu)選使用天冬氨酸鹽，乙酸鹽和乳酸鹽，因?yàn)橄鄬τ谟坞x堿而言，這些鹽在水中表現(xiàn)出較高的溶解性。這些鹽公開于共同轉(zhuǎn)讓未決申請PC9337JTJ，PCT申請指定美國，這里引作參考。
為了方便和統(tǒng)一，這里及權(quán)利要求書中所說的治療量的“舍曲林”是指活性舍曲林，本文縮寫為“mgA”，即分子量為306.2的非鹽非水合游離堿。無論要求什么形式的鹽，都可將用mgA表示的用量方便地轉(zhuǎn)換成鹽的當(dāng)量。
本發(fā)明所用的許多增溶劑可分成以下幾類1.有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽；2.偏甘油酯，即甘油的不完全酯化衍生物，包括甘油一酯和甘油二酯；3.甘油酯；4.甘油酯衍生物；5.聚乙二醇酯；6.聚丙二醇酯；7.多元醇酯；8.聚氧乙烯醚；9.脫水山梨糖醇酯；及10.聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，11.碳酸鹽。
發(fā)明詳述用于本發(fā)明組合物的增溶劑的用量取決于具體所用的增溶劑。
對于增溶劑是有機(jī)酸的情況，增溶劑的優(yōu)選用量可以按一個(gè)比值乘以要用的舍曲林量計(jì)算，該比值是有機(jī)酸的溶解度與舍曲林鹽的溶解度之比，即(有機(jī)酸或鹽的溶解度/舍曲林或舍曲林鹽的溶解度)×舍曲林的用量其中，溶解度用mg/ml表示。上述表達(dá)式是近似的，經(jīng)過適當(dāng)調(diào)整有利于優(yōu)化作用?？傊?，上述表達(dá)式將給出一個(gè)量，最后所用的量為這個(gè)量加上±25％。雖然可以使用較多量的增溶劑，但不會增加任何特別的益處。另外，可以加入有機(jī)酸鹽以改善有機(jī)酸的pH和/或溶解度，有效地優(yōu)化增溶劑的增溶作用。
對于所列的其它類型的增溶劑，劑型中增溶劑的典型用量將為所用舍曲林用量的1-150％，優(yōu)選1-100％，更優(yōu)選3-75％。盡管用量超過150％被認(rèn)為在大多數(shù)情況下沒有特別益處，但增溶劑的用量也可以高于150％。
舍曲林的鹽或與舍曲林結(jié)合的賦形劑有利于實(shí)際上要用于口服給藥的任何種類的舍曲林劑型，包括立即釋放型和控制釋放型，還包括(1)持續(xù)釋放劑型，當(dāng)它們經(jīng)過腸胃系統(tǒng)時(shí)將計(jì)量放出舍曲林，及(2)延遲釋放劑型，當(dāng)它們被攝入并經(jīng)過最初的延遲期之后放出舍曲林。加入賦形劑的目的是增加舍曲林的溶解性。即釋劑型是已知的，而且固體制劑和液體制劑都可以買到。舍曲林的控制釋放劑型已經(jīng)討論過，并且公開于共同轉(zhuǎn)讓未決申請Pfizer文檔PC9337JTJ和PC9824JTJ，這兩個(gè)申請均為PCT申請指定美國，在此均全部引作參考。通過增加擴(kuò)散的基質(zhì)系統(tǒng)，如基質(zhì)劑型和儲蓄劑型的濃度梯度，增溶的舍曲林可以提高從劑型中釋放舍曲林。增溶舍曲林還可以提高從滲透劑型輸送的能力，其中，更可溶的舍曲林可以增加藥芯中的滲透壓，以及增加從劑型中泵出或擠壓出的液體中舍曲林的濃度。另外，增溶舍曲林可以通過有助于藥物從胃腸道的吸收有益于持續(xù)釋放劑型。例如，由于較高濃度梯度穿過腸壁，所以，結(jié)腸中較高的藥物濃度可以增加吸收。
應(yīng)該注意，當(dāng)前商品化的舍曲林劑型是含有舍曲林鹽酸鹽的即釋劑型。盡管已經(jīng)證明鹽酸鹽非常有效，但仍可以通過加入增溶劑來利于含鹽酸鹽的劑型。
本發(fā)明所用有機(jī)酸的實(shí)例包括蘋果酸，檸檬酸，異抗壞血酸，己二酸，谷氨酸，天冬氨酸，馬來酸，烏頭酸和抗壞血酸。優(yōu)選的酸有檸檬酸，異抗壞血酸，抗壞血酸，谷氨酸和天冬氨酸。有機(jī)酸的鹽，如堿土金屬(鎂，鈣)鹽和堿金屬(鋰，鉀，鈉)鹽，以及有機(jī)酸與其鹽的混合物也可以使用。鈣鹽，如碳酸鈣，乙酸鈣，抗壞血酸鈣，檸檬酸鈣，葡糖酸鈣一水合物，乳糖酸鈣，葡庚糖酸鈣，乙酰丙酸鈣，泛酸鈣，丙酸鈣，磷酸氫鈣，葡萄糖二酸鈣是優(yōu)選的有機(jī)酸鹽。
上述其它種類的化合物的實(shí)例匯總于表1。
表1增溶劑
<p>另外，可用作本發(fā)明增溶劑的其它化合物有丙酸乙酯，羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯，鎵酸丙酯，煙酸酰胺，乙基香草醛，對氨基苯甲酸，丁酸化的羥基茴香醚，亞胺脲(imidurea)和甘氨酸。還應(yīng)該注意，優(yōu)選的組合物包括有機(jī)酸或相應(yīng)的有機(jī)酸鹽與一種或多種上述或列于表1中的非有機(jī)增溶劑的混合物。還應(yīng)該注意，人們已經(jīng)普遍觀察到，為了獲得最好效果增溶劑在含氯離子的水性使用環(huán)境中的溶解度至少應(yīng)該是1mg/m1，優(yōu)選大于5mg/ml。
除了上述優(yōu)選的有機(jī)酸之外，優(yōu)選的各種增溶劑還包括表2中所列的那些。
表2優(yōu)選的增溶劑
注上述供貨商詳情如下Abitec Corp.，Janesville，WIBASF，Parsippany，NJCalgene Chemical Inc.，Skokie，ILChem Service，Inc.，West Chester，PAHuls America，Piscataway，NJSigma，St.Louis，MOWitco，Houston，TX優(yōu)選的增溶劑結(jié)合物包括(1)有機(jī)酸加相同或不同有機(jī)酸的鹽，(2)有機(jī)酸加非離子增溶劑，如表1中所列的那些，及(3)有機(jī)酸加相同或不同有機(jī)酸的鹽加非離子增溶劑。
特別優(yōu)選的單個(gè)增溶劑包括天冬氨酸，一辛酸甘油酯，乙酸鈣，抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸及碳酸鈣。天冬氨酸，一辛酸甘油酯和乙酸鈣是最優(yōu)選的。
如上所述，一個(gè)劑型可以在體外進(jìn)行試驗(yàn)以確定在含氯離子的使用環(huán)境中賦形劑是否對舍曲林有增溶作用，并因此被用作增溶劑。雖然其它氯離子濃度等于或高于0.075M的含氯離子溶液(例如，0.1NHCl或等滲鹽水)可用于確定被試驗(yàn)賦形劑的增溶作用，但優(yōu)選用0.075M氯化鈉作為試驗(yàn)介質(zhì)。一些情況下，采用向試驗(yàn)介質(zhì)中添加，例如，粉末劑型這種簡單辦法就可以證明溶解性降低了，因?yàn)槟z凝是可見的。類似的問題可以由，例如，片劑得到證實(shí)，例如，如果將片劑切開，就可以在其切面上看見膠凝現(xiàn)象。推薦的方法是先制備含有所要賦形劑，包括增溶劑的溶液，相對于所要實(shí)現(xiàn)的劑型，賦形劑可以是任意濃度，但一般有機(jī)酸和可溶性鹽或糖的濃度為飽和濃度的80-100％。對于其它表面活性劑類化合物，濃度一般為試驗(yàn)溶液中舍曲林濃度的1-150％。加到這種含賦形劑溶液中的舍曲林的濃度一般為飽和濃度的80-100％。過濾或潷析溶液以除去其中的固體，然后加入3M氯化鈉溶液，直到氯化鈉濃度達(dá)到0.075M。濃氯化鈉溶液應(yīng)該滴加并攪拌。這種試驗(yàn)介質(zhì)應(yīng)該保持在37℃量級至少2小時(shí)，其間測定溶液中舍曲林濃度。優(yōu)選舍曲林濃度應(yīng)該保持4小時(shí)，更優(yōu)選8小時(shí)，再更優(yōu)選16小時(shí)，最優(yōu)選20小時(shí)。對攪拌量沒有限定。進(jìn)行試驗(yàn)介質(zhì)取樣時(shí)可用過濾或離心方法獲得無任何固體或凝膠物質(zhì)的溶液，并且避免在樣品中出現(xiàn)可能含有舍曲林的顆粒。確定舍曲林濃度的樣品分析可以用幾種常規(guī)分析方法完成，例如，高效液相色譜法(HPLC)。例如，可以利用帶有ULTRACARB5 ODS 4.6×250mm柱(Phenomonex，Torrance，CA)的反相HPLC，乙酸，三乙胺，乙腈和水的混合物作為流動相，通過在230nm進(jìn)行UV檢測來測定舍曲林的濃度。例如，流動相可以通過合并2.86ml冰醋酸和3.48ml三乙胺，并用水稀釋到1升，同時(shí)攪拌，然后過濾和脫氣來制備。流速一般在1.5ml/分鐘量級，滯留時(shí)間約為4分鐘。
含有增溶劑的劑型可以用常規(guī)技術(shù)制成。即釋劑型可以是膠囊劑，片劑，多微粒劑，液體溶液或懸浮液。膠囊制劑既可以是舍曲林溶解或懸浮于膠囊劑芯中的軟明膠膠囊，也可以是裝填多微粒劑，片劑或液體(溶液或懸浮液)的硬明膠膠囊。即釋片劑可以用工業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)簡單地將增溶劑作為片劑賦形劑的一種或幾種包括在內(nèi)制成。同樣，即釋多微粒劑可以用諸如拉伸球化(extensionspheronization)，旋轉(zhuǎn)制粒，種芯包衣或其它制藥工業(yè)中常用的方法制成。由溶液或懸浮液或它們二者構(gòu)成的液體制劑可以用制藥工業(yè)中常用的方法制成。
控制釋放劑型可以用制藥工業(yè)中常用的方法將增溶劑包括在內(nèi)制成?？刂漆尫艅┬桶ê芏喾N劑型，這些劑型分別控制舍曲林的溶解速率或從劑型中釋放的速率。這些劑型包括，但不限于，持續(xù)釋放劑型，延遲然后立即釋放劑型，延遲然后持續(xù)釋放劑型，及立即釋放少量舍曲林然后以持續(xù)的速率釋放劑型中的大部分舍曲林的劑型。也可以采用其它釋放模式，如脈沖式(pulsitile)釋放。多種這樣的制劑在上述共同未決申請PC9337JTJ和PC9824JTJ中有所描述。
標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可用來制備控制釋放劑型。例如，片劑可以用常用的直接擠壓方法由含有舍曲林和增溶劑的混合物壓制而成。為了得到緩釋劑型，可以用側(cè)面通風(fēng)的鍋式包衣機(jī)(例如，HCT-60片劑包衣機(jī)，Vector公司)給片劑包上pH敏感層來制備。pH敏感層對低pH環(huán)境，例如，一般在胃中有抗性，之后，溶解在中性pH環(huán)境，例如，一般在小腸中，釋放出舍曲林。這種包衣材料(例如，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯或異丁烯酸共聚物)是制藥工業(yè)中常用的材料?；蛘撸瑒┛梢杂枚嗫谆虬霛B透膜包裹，得到片芯的持續(xù)釋放劑型。應(yīng)用于膜衣包衣特別有用的方法包括將包衣聚合物溶解于溶劑混合物，所選溶劑能隨著包衣變干在所用包衣溶液中發(fā)生相逆轉(zhuǎn)，最后形成具有多孔結(jié)構(gòu)的膜。這類包衣系統(tǒng)的大量實(shí)例可參見歐洲專利說明書0 357 369 B1，公開于1990年3月7日，該文在此引作參考。許多其它類型的控制釋放劑型還可以制成通過含有增溶劑而獲益的形式，例如，基質(zhì)系統(tǒng)，它包括，但不限于，(1)非侵蝕性基質(zhì)、片劑、多微粒劑和水凝膠型系統(tǒng)；(2)親水侵蝕性可分散性或可溶性基質(zhì)系統(tǒng)、片劑或多微粒劑；及(3)包衣的基質(zhì)系統(tǒng)。另一類控制釋放劑型由儲蓄系統(tǒng)構(gòu)成，其中，藥物的釋放由膜來調(diào)控，如膠囊劑和包衣的片劑或多微粒劑。第三類劑型由滲透型系統(tǒng)構(gòu)成，如(1)雙層包衣片劑；(2)包衣均勻的片芯；(3)包衣的多微粒劑；及(4)滲透型膠囊。第四類劑型包括可溶脹系統(tǒng)，其中，藥物通過溶脹，然后通過包衣或周圍的殼或外層中的“通道”擠壓出藥芯組分進(jìn)行釋放。
下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1本實(shí)施例論述具有提高舍曲林鹽酸鹽溶解性能力的有機(jī)酸。通過將候選酸溶解于水，然后攪拌過量舍曲林鹽酸鹽的酸溶液至少8小時(shí)，對酸進(jìn)行試驗(yàn)。然后用HPLC分析測定表面活性劑中舍曲林的濃度。試驗(yàn)結(jié)果列于下面表1-1。大部分列于表中的酸成功地提高了舍曲林鹽酸鹽的溶解度(正常的溶解度為2.5mg/ml)。表1-1
根據(jù)上述試驗(yàn)，優(yōu)選的酸為蘋果酸，檸檬酸，異抗壞血酸和己二酸。馬來酸，L-天冬氨酸，酒石酸和L-谷氨酸也可以顯著改善舍曲林鹽酸鹽的溶解性。藥芯中具有這類酸的緩釋劑型將比沒有這類酸的劑型更有效。實(shí)施例2本實(shí)施例論述具有提高舍曲林乙酸鹽溶解性能力的有機(jī)酸，采用的試驗(yàn)方法與用于實(shí)施例1所述鹽酸鹽的方法類似。增溶劑，增溶劑濃度和最終舍曲林的溶解度列于下面表2-1。根據(jù)這些結(jié)果，包含在劑型中用于提高舍曲林乙酸鹽溶解度的優(yōu)選酸為抗壞血酸，異抗壞血酸，檸檬酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸和烏頭酸。表2-1
實(shí)施例3本實(shí)施例論述具有提高舍曲林乳酸鹽溶解性能力的有機(jī)酸和三種鈣鹽，采用的試驗(yàn)方法與用于實(shí)施例1所述鹽酸鹽的方法類似。增溶劑及其在水溶液中的濃度和舍曲林乳酸鹽在試驗(yàn)溶液中的溶解度列于下面表3-1。舍曲林乳酸鹽在水中的溶解度約為125mg/ml。下面的數(shù)據(jù)表明，以下8種有機(jī)酸溶液使舍曲林乳酸鹽的溶解度等于或大于125mg/ml己二酸，異抗壞血酸，衣康酸，檸檬酸，天冬氨酸，谷氨酸，組氨酸和抗壞血酸。而且，兩種這些酸的混合溶液也有很高的溶解性抗壞血酸和天冬氨酸。舍曲林乳酸鹽在鈣鹽溶液，單獨(dú)的(檸檬酸鈣)或與抗壞血酸的混合物，中的溶解性也很高。表3-1
實(shí)施例4舍曲林的氯鹽和所有舍曲林乳酸鹽和舍曲林乙酸鹽在高濃度氯存在下的低溶解性說明藥芯配方優(yōu)選能使舍曲林留在當(dāng)氯存在于所用環(huán)境藥芯不產(chǎn)生沉淀或形成凝膠的溶液中的配方。通過下面的篩選試驗(yàn)人們發(fā)現(xiàn)，某些有機(jī)酸和鹽可以抑制當(dāng)有氯存在時(shí)舍曲林的沉淀或膠凝。將舍曲林乳酸鹽單獨(dú)(作為對照)或與候選賦形劑一起溶解于水中。加入氯化鈉(作為濃縮溶液)，然后觀察結(jié)果。如果溶液保持清澈和流動，則認(rèn)為該賦形劑是利于使用的。在賦形劑溶液中加入的氯越多并保持溶液清澈，則該賦形劑越有利。下列表4-1列出了篩選試驗(yàn)的結(jié)果，結(jié)果表明，所有參加試驗(yàn)的賦形劑都增加了舍曲林在氯溶液中的濃度。表4-1<
實(shí)施例5對能否提高舍曲林乳酸鹽在有或沒有氯存在的水溶液中的溶解性能力的有機(jī)化合物(增溶劑)進(jìn)行篩選。將過量舍曲林乳酸鹽加到候選增溶劑和多數(shù)情況下有有機(jī)酸存在的水溶液中。有機(jī)酸在這些溶液中被飽和，而且，添加的增溶劑及其濃度列于表5-1。測量平衡后舍曲林的溶解度。然后，在飽和溶液中加入氯化鈉，并測量最終舍曲林的濃度。這些篩選試驗(yàn)的結(jié)果匯總于表5-1。表5-1
實(shí)施例6本實(shí)施例論述了舍曲林的增溶劑還能提高舍曲林的溶解速率。候選賦形劑對舍曲林溶解速率的作用可以用以下方法測定。將固體藥物，候選增溶賦形劑，以及在一些情況下還要加入其它賦形劑，如有機(jī)酸和滲透劑(如糖)加到1.8ml離心管中。將樣品試管在微型離心機(jī)中以14K G離心5分鐘，以壓緊粉末。向壓得堅(jiān)實(shí)的粉末中加入150μl胃緩沖液，并且輕輕攪動樣品，然后在微型離心機(jī)中以14K G離心2分鐘。從微型離心機(jī)中取出樣品，然后靜止放置，直到取出溶液。在將胃緩沖液加到壓得堅(jiān)實(shí)的粉末中總共10分鐘后從樣品中取出溶液，然后用HPLC進(jìn)行分析以測定舍曲林的濃度。
用溶解后頭10分鐘測量的舍曲林在表面活性劑中溶解的濃度作為時(shí)間的函數(shù)來計(jì)算溶解速率(mg舍曲林/ml-分鐘)。這些溶解速率和被測量的賦形劑混合物匯總于下面表6-1。如表所示，相比于獨(dú)自使用舍曲林或使用舍曲林和抗壞血酸，有些含增溶劑的賦形劑混合物明顯(約3倍或3倍以上)增加了舍曲林的溶解速率。表6-1
實(shí)施例7本實(shí)施例論述包括片芯的滲透片劑的制備方法，該片芯含有舍曲林，并有或沒有增溶劑，片芯由半滲透不對稱膜包裹。本實(shí)施例還解釋了將增溶劑摻入含有舍曲林的控制釋放劑型的益處。用一個(gè)直徑61/2英寸的研缽和研杵，將舍曲林鹽酸鹽與檸檬酸和微晶纖維素(Avicel PH 102，F(xiàn)MC)一起用手研磨10分鐘。摻入硬脂酸鎂作為潤滑劑，并用刮勺攪拌60秒。舍曲林鹽酸鹽/檸檬酸/微晶纖維素/硬脂酸鎂的重量比為8.5∶63.8∶23.7∶4；總重量為10克。摻合的混合物在一個(gè)裝有壓力計(jì)和3/8英寸凹模的改裝的液壓千斤頂(由Dayton制造)中被以2500psi壓力擠壓2秒鐘，制成470mg片劑。所得片劑的外形尺寸為直徑3/8英寸，厚1/4英寸。用LDCS-20鍋式包衣機(jī)(Vector公司)以每分鐘20克的噴速，在40℃的出口溫度和40cfm氣流下，將半滲透膜包衣材料(如US專利5,612,059所述)噴施在上述片劑上。包衣溶液中含有10wt％纖維素乙酸酯(Eastman Chemical，CA398-10)，2.5wt％聚乙二醇(BASF，PEG 3350)，15wt％水和72.5wt％丙酮。試驗(yàn)前在50℃將包衣片劑干燥1小時(shí)。干燥后包衣材料占片劑總重量的15.4％。其它通過滲透輸送的片劑基本上是用上述制備片芯和給片芯包上不對稱包膜的相同方法制備。各種組分的片芯和包衣溶液的配方示于表7-1。明顯的片芯組分變化包括舍曲林鹽的形式，增溶劑的類型和用量，及滲透劑的類型和用量。粘合劑(Avicel)，潤滑劑(硬脂酸鎂)和增溶劑的用量可根據(jù)需要改變，以獲得較好的成片性和潤濕性。這些片劑的舍曲林含量均為50mgA/片。表7-1
Im＝Imwitor312 CA＝纖維素乙酸酯398-10EC＝Ethocel S-100 MC＝一辛酸甘油酯Mg St.＝硬脂酸鎂PEG＝聚乙二醇3350 Myrj＝Myrj52
這些制劑釋放舍曲林的速率可在槳式攪拌速度設(shè)定為100rpm的#2USP儀中對片劑進(jìn)行試驗(yàn)來測定。用于溶解儀的受體溶液是pH 4.0的具有0.075M氯化鈉的0.13M乙酸鹽緩沖液，并保持在37℃。在表7-2中所示時(shí)刻進(jìn)行受體溶液采樣。用反相高效液相色譜(RP HPLC)分析釋放的舍曲林。
權(quán)利要求
1.含有舍曲林或其可藥用鹽和一定量增溶劑的組合物，增溶劑的含量足以使溶解于含氯離子使用環(huán)境中的舍曲林濃度比組分基本相同只是不含所說增溶劑的對照組合物產(chǎn)生的舍曲林濃度高1.5倍。
2.如權(quán)利要求1所定義的組合物，其中所說使用環(huán)境是胃腸道。
3.如權(quán)利要求1所定義的組合物，其中所說使用環(huán)境是水性含氯離子試驗(yàn)介質(zhì)。
4.如權(quán)利要求3所定義的組合物，其中所說使用環(huán)境是0.075M氯化鈉。
5.如權(quán)利要求1所定義的組合物，其是即釋劑型。
6.如權(quán)利要求1所定義的組合物，其是控制釋放劑型。
7.如權(quán)利要求1所定義的組合物，其中所說增溶劑選自下列化合物1)有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽；2)偏甘油酯；3)甘油酯；4)甘油酯衍生物；5)聚乙二醇酯；6)聚丙二醇酯；7)多元醇酯；8)聚氧乙烯醚；9)脫水山梨糖醇酯；10)聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯；及11)碳酸鹽。
8.如權(quán)利要求4所定義的組合物，其中所說增溶劑的含量足以使溶解的舍曲林濃度比組分基本相同只是不含所說增溶劑的對照組合物產(chǎn)生的舍曲林濃度高至少1.5倍且至少保持2小時(shí)。
9.如權(quán)利要求1所定義的組合物，其中所說增溶劑選自天冬氨酸，一辛酸甘油酯，一月桂酸甘油酯，乙酸鈣，抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸和碳酸鈣。
10.含有舍曲林或其可藥用鹽和一定量增溶劑的組合物，增溶劑的含量足以使溶解于0.075M氯化鈉中的舍曲林濃度比組分基本相同只是不含所說增溶劑的對照組合物產(chǎn)生的舍曲林濃度高至少1.5倍且至少保持2小時(shí)。
11.如權(quán)利要求10所定義的組合物，其是即釋劑型。
12.如權(quán)利要求10所定義的組合物，其是控制釋放劑型。
13.如權(quán)利要求10所定義的組合物，其中所說增溶劑選自下列化合物1)有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽；2)偏甘油酯；3)甘油酯；4)甘油酯衍生物；5)聚乙二醇酯；6)聚丙二醇酯；7)多元醇酯；8)聚氧乙烯醚；9)脫水山梨糖醇酯；10)聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯；及11)碳酸鹽。
14.如權(quán)利要求10所定義的組合物，其中所說增溶劑選自天冬氨酸，一辛酸甘油酯，一月桂酸甘油酯，乙酸鈣，抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸和碳酸鈣。
15.含有舍曲林或其可藥用鹽和一定量增溶劑的組合物，增溶劑的含量足以使體內(nèi)Cmax和/或AUC比組分基本相同只是不含所說增溶劑的對照組合物產(chǎn)生的Cmax和/或AUC高至少10％。
16.如權(quán)利要求15所定義的組合物，其中所說含增溶劑組合物產(chǎn)生的所說Cmax和/或AUC比所說的對照組合物產(chǎn)生的相應(yīng)Cmax和/或AUC高至少15％。
17.如權(quán)利要求16所定義的組合物，其中所說含增溶劑組合物產(chǎn)生的所說Cmax和/或AUC比所說的對照組合物產(chǎn)生的相應(yīng)Cmax和/或AUC高至少20％。
18.如權(quán)利要求15所定義的組合物，其是即釋劑型。
19.如權(quán)利要求15所定義的組合物，其是控制釋放劑型。
20.如權(quán)利要求15所定義的組合物，其中所說增溶劑選自下列化合物1)有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽；2)偏甘油酯；3)甘油酯；4)甘油酯衍生物；5)聚乙二醇酯；6)聚丙二醇酯；7)多元醇酯；8)聚氧乙烯醚；9)脫水山梨糖醇酯；10)聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯；及11)碳酸鹽。
21.如權(quán)利要求15所定義的組合物，其中所說增溶劑選自天冬氨酸，一辛酸甘油酯，一月桂酸甘油酯，乙酸鈣，抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸和碳酸鈣。
22.增加舍曲林在水性含氯離子使用環(huán)境中的溶解性的方法，包括將所說舍曲林以額外含有增溶劑的組合物方式施用于所說使用環(huán)境。
23.如權(quán)利要求22所定義的方法，其中，溶解于所說使用環(huán)境并含有所說增溶劑的舍曲林濃度比組分基本相同只是不含所說增溶劑的對照組合物產(chǎn)生的舍曲林濃度高至少1.5倍。
24.如權(quán)利要求22所定義的方法，其中所說使用環(huán)境是胃腸道。
25.如權(quán)利要求22所定義的方法，其中所說使用環(huán)境是水性含氯離子試驗(yàn)介質(zhì)。
26.如權(quán)利要求25所定義的方法，其中所說介質(zhì)是0.075M氯化鈉。
27.如權(quán)利要求22所定義的方法，其中所說組合物是即釋劑型。
28.如權(quán)利要求22所定義的方法，其中所說組合物是控制釋放劑型。
29.如權(quán)利要求22所定義的方法，其中所說增溶劑選自下列化合物1)有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽；2)偏甘油酯；3)甘油酯；4)甘油酯衍生物；5)聚乙二醇酯；6)聚丙二醇酯；7)多元醇酯；8)聚氧乙烯醚；9)脫水山梨糖醇酯；10)聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯；及11)碳酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有舍曲林和增溶劑的組合物,其中,增溶劑用于提高舍曲林在含氯離子水性使用環(huán)境中的溶解性。
文檔編號A61K47/18GK1261794SQ98806763
公開日2000年8月2日 申請日期1998年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月1日
發(fā)明者D·T·弗里森, S·M·赫比格, R·M·尚克, J·B·韋斯特 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司