專(zhuān)利名稱：3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧雜蒽類(lèi)衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法和應(yīng)用，特別涉及涉及3，11- 二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧雜蒽類(lèi)衍生物的制備方法和用途，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，我國(guó)惡性腫瘤患者死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，多種常見(jiàn)惡性腫瘤死亡率較高。傳統(tǒng)的化療藥物有較大的毒副作用，抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也損傷正常細(xì)胞，這給腫瘤患者帶來(lái)較大的痛苦。因此獲得高效低毒的抗腫瘤藥物一直是諸多研究者所關(guān)注的焦點(diǎn)。
氧雜蒽，尤其是二苯并氧雜蒽的合成是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，這主要?dú)w結(jié)于這類(lèi)化合物具有廣泛的生理和藥理活性，例如此類(lèi)物質(zhì)具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗腫瘤、光敏治療的致敏劑和拮抗氯苯唑胺的肌松弛作用。本發(fā)明利用6-羥基-2-萘羧酸和芳香醛為原料經(jīng)過(guò)系列反應(yīng)合成了一系列的3，11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧雜蒽類(lèi)衍生物，并進(jìn)行了初步的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)。通過(guò)體外抗腫瘤活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有良好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的活性，而且對(duì)小鼠體內(nèi)的瘤體生長(zhǎng)也有抑制作用，表明此類(lèi)化合物具有開(kāi)發(fā)成為抗腫瘤藥物的前景，此發(fā)明為開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物提供了新思路。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)3，11- 二取代-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧雜蒽類(lèi)衍生物及其制備方法，此類(lèi)化合物可以用于制備抗腫瘤的藥物。本發(fā)明提供了一類(lèi)具有良好的抗腫瘤活性的3，11- 二取代-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]并氧雜蒽類(lèi)衍生物，其特征在于具有如下式I所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.3，11- 二取代-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧雜蒽類(lèi)衍生物，其特征在于具有式I所示的結(jié)構(gòu)
2.一種制備權(quán)利要求I所述的3，11- 二取代-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧雜蒽類(lèi)衍生物的方法，其特征在于包括以下步驟
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(I)中是將6-羥基-2-萘羧酸和芳香醛按物質(zhì)的量2:1比例混合后加入酸性溶劑中，室溫?cái)嚢?0-20min，然后加熱回流O. 5_2h，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻到室溫，過(guò)濾，沉淀分別用醋酸和蒸餾水洗滌，干燥得到14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧雜蒽-3，11- 二羧酸，其中所述的酸性溶劑為乙酸、鹽酸、硫酸中的一種或幾種混合，優(yōu)選的所述的酸性溶劑為冰醋酸和濃硫酸按照體積比10-50:1比例混合制成。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(2)中是將14-芳基-14H-二苯并[a, j]氧雜蒽-3，11-二羧酸、氯仿和一滴DMF加到三頸瓶中，在室溫?cái)嚢柘碌渭佣葋嗧康穆确氯芤海缓髮⒎磻?yīng)體系加熱至回流，反應(yīng)2-6小時(shí)后，蒸去溶劑，得到中間產(chǎn)物酰氯，將酰氯溶于干燥的四氫呋喃或者乙醚溶液中，冷卻到0°C，向其中加入氫化鋁鋰，加入的氫化鋁鋰的物質(zhì)的量是14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧雜蒽-3，11- 二羧酸的2_3倍，反應(yīng)5 15min，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)，用四氫呋喃和水等體積混合液淬滅反應(yīng)，用10%Na0H溶解沉淀，再采用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，而后乙酸乙酯層用蒸餾水洗至中性，干燥，蒸去溶劑得白色粉末，即14-芳基-14H- 二苯并[a, j]氧雜蒽-3，11- 二甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(3)中是將4-芳基-14H-二苯并[a，j]氧雜蒽_3，11-二甲醇加入氯仿中，滴加二氯亞砜，室溫反應(yīng)20-40min，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)，蒸去溶劑得白色固體，即3，11- 二氯甲基-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧雜蒽。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(4)中是將3，11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧雜蒽的氯仿溶液滴加到有機(jī)胺或氨的氯仿溶液中，室溫反應(yīng)6_40h，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)液加入蒸餾水萃取3次，氯仿層干燥，蒸出溶劑得淺黃色固體，再用石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶得白色粉末，即N3，N11-二(2-氯乙基)-14-芳基-14H- 二苯并[a, j]氧雜蒽_3，11- 二甲胺。
7.一種制備權(quán)利要求I所述的3，11-二取代_14-芳基-14!1-二苯并[a，j]氧雜蒽類(lèi)衍生物的方法，其特征在于包括以下步驟6_羥基-2-萘羧酸和芳香醛在酸性溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)生成14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧雜蒽-3，11-二羧酸(化合物2 )，化合物2和二氯亞砜生成中間體酰氯，以氯仿或二氯甲烷為溶劑，酰氯與有機(jī)胺或氨生成14-芳基-14H-二苯并[a, j]氧雜蒽3，11-二甲酰胺(化合物6)；
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的酸性溶劑是指乙酸、鹽酸、硫酸中的一種或幾種混合，優(yōu)選的所述的酸性溶劑為冰醋酸和濃硫酸按照體積比10-50:1比例混合制成，所述的縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度0-80°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于將14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧雜蒽-3，11-二羧酸、氯仿和一滴DMF加到三頸瓶中，在室溫?cái)嚢柘碌渭佣葋嗧康穆确氯芤海缓髮⒎磻?yīng)體系加熱至回流，反應(yīng)2-6h后，蒸去溶劑，得到中間產(chǎn)物酰氯，將酰氯的氯仿溶液滴加到有機(jī)胺或氨的氯仿溶液中，室溫反應(yīng)2-6小時(shí)，過(guò)濾得到沉淀，依次用氯仿和蒸餾水洗漆，然后干燥得到14-芳基-14H- 二苯并[a, j]氧雜蒽3，11- 二甲酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧雜蒽類(lèi)衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)新的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧雜蒽類(lèi)衍生物及其制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明以6-羥基-2-萘羧酸和芳香醛為原料，經(jīng)過(guò)系列反應(yīng)合成了一系列3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧雜蒽類(lèi)衍生物。本發(fā)明還提供3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧雜蒽類(lèi)衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所合成的化合物經(jīng)體外的藥理活性篩選，表明本發(fā)明的化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制增殖作用，部分化合物的抑制作用顯著，IC50小于1μM；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明部分化合物能抑制動(dòng)物腫瘤的生長(zhǎng)。本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，制備方法簡(jiǎn)便，實(shí)用性強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102942552SQ20121042141
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月29日
發(fā)明者楊寶峰, 侯云龍, 王立波, 吳立軍, 董德利, 宋永彬, 劉波 申請(qǐng)人:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)