專利名稱：包載多烯紫杉醇的plga納米粒子及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米藥物技術(shù)領(lǐng)域的制劑及其制備方法，尤其涉及一種包在載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子及其制備方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇易溶于有機溶剤，但幾乎不溶于水，為FDA批準(zhǔn)的紫杉烷類抗癌藥物，對乳腺癌、非小細胞肺癌等均有明顯療效。由于多烯紫杉醇的水溶性極低，其ロ服制劑溶出差，影響了其ロ服制劑的生物利用度，因此提高多烯紫杉醇的ロ服制劑的溶解度從而提高其生物利用度的研究極具意義。PLGA納米粒給藥系統(tǒng)是將納米技術(shù)和PLGA載體材料應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生的，它是以納米粒作為藥物輸送載體的ー種形式。通過調(diào)節(jié)PLGA中乳酸和こ醇酸的比例及PLGA的分子量，可以得到具有不同降解速率的聚合物，從而制備滿足不同化療需求的具有不同體外釋放性質(zhì)的納米顆粒。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子及其制備方法。本發(fā)明的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子具有良好的包封率、載藥量和穩(wěn)定性；其粒徑分布集中，呈圓球形，大小分布均勻；粒徑為(198. 7±12. 56) nm，包封率為(80. 35±6. 37)%，載藥量為(1·02±0· 15)%。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的本發(fā)明涉及一種包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子，包括以下重量百分比含量的各組分多烯紫杉醇 0. 01 20%，PLGA0. 5 30%，余量為藥用輔料；所述藥用鋪料為環(huán)糊精、PVA和卵磷脂。優(yōu)選地，所述環(huán)糊精是分子量為1000 2000的羥丙基-β -環(huán)糊精；所述PLGA是分子量為8000 15000的長鏈高分子聚乳酸-聚こ醇酸共聚物，其結(jié)構(gòu)中乳酸與羥基こ酸的摩爾比為50:50。本發(fā)明還涉及ー種上述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，包括以下步驟Α、將多烯紫杉醇(DTX)溶解于こ醇中，攪拌條件下加入到含有環(huán)糊精的水溶液中，振蕩包合，減壓蒸餾去除所述こ醇，對得到的包合物水溶液預(yù)凍后，真空冷凍干燥，得到包合物凍干粉；B、將所述包合物凍干粉溶于內(nèi)水相，所述內(nèi)水相為PVA水溶液；將PLGA溶于ニ氯甲烷作為油相；C、將乳化剤-卵磷脂溶于所述油相，在冰浴超聲狀態(tài)下，緩慢加入所述溶有包合物凍干粉的內(nèi)水相，形成W/0型初乳液；D、所述W/0型初乳液在冰浴超聲狀態(tài)下滴加到外水相中乳化形成W/0/W型復(fù)乳液，所述外水相為PVA水溶液；E、將所述W/0/W型復(fù)乳液減壓蒸餾除去ニ氯甲烷，冰浴條件下攪拌得到包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子(D-CNPs)溶液；F、對所述包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子溶液進行離心處理，棄去上清液，收集底部的納米粒子，水洗后用超純水復(fù)溶所述納米粒子，超低溫預(yù)凍后，真空冷凍干燥，即得D-CNPs的凍干粉。
優(yōu)選地，所述環(huán)糊精是分子量為1000 2000的羥丙基-β -環(huán)糊精(HP-β -⑶)。優(yōu)選地，所述PLGA是分子量為8000 15000的長鏈高分子聚乳酸-聚こ醇酸共聚物，其結(jié)構(gòu)式中乳酸與羥基こ酸的摩爾比為50:50。優(yōu)選地，步驟Α中，所述多烯紫杉醇與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1 1:10。優(yōu)選地，步驟A中，所述含有環(huán)糊精的水溶液中作為溶劑的水與所述こ醇的體積比為1:1 8:1。優(yōu)選地，步驟A中，所述包合的條件為溫度25 40°C，時間6 72h。優(yōu)選地，步驟B中，所述作為內(nèi)水相的PVA水溶液中PVA的質(zhì)量百分比含量為0. 5 2%。優(yōu)選地，步驟C中，所述超聲狀態(tài)是指將所述溶有包合物凍干粉的內(nèi)水相置于超聲波破碎儀的超聲探頭下，所述超聲波破碎儀的工作功率為200 400W。優(yōu)選地，步驟D中，所述超聲狀態(tài)是指將所述W/0型初乳液置于超聲波破碎儀的超聲探頭下，所述超聲波破碎儀的工作功率為200 400W。優(yōu)選地，步驟D中，所述作為外水相的PVA水溶液中PVA的質(zhì)量百分比含量為0. 5 2%。優(yōu)選地，步驟E中，所述減壓蒸餾是指采用溫度為10 40°C的水浴進行減壓蒸餾。優(yōu)選地，步驟F中，所述離心處理是指在溫度為0 4°C，轉(zhuǎn)速為8000 12000r/min的條件下離心1 lOmin。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果1、本發(fā)明的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子具有良好的包封率、載藥量和穩(wěn)定性。2、制備中，采用多烯紫杉醇-環(huán)糊精包合物可使多烯紫杉醇的溶解度明顯増大，從而增加其溶出過程，為體內(nèi)吸收奠定基礎(chǔ)。


通過閱讀參照以下附圖對非限制性實施例所作的詳細描述，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點將會變得更明顯圖1為包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子粒徑分布圖，圖2為包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子掃描電鏡圖，圖3為包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子透射電鏡圖，
圖4為包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子藥物動力學(xué)曲線，圖5為包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子體外釋放曲線。
具體實施例方式下面結(jié)合附圖和具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進ー步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明 構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例1本實施例的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子是采用復(fù)乳法制備而得的，其中，選用的環(huán)糊精是分子量為1400的羥丙基-β-環(huán)糊精(ΗΡ-β-CD);選用的PLGA是分子量為15000的長鏈高分子聚乳酸-聚こ醇酸共聚物，其結(jié)構(gòu)中乳酸與羥基こ酸的摩爾比為50:50。制備步驟具體如下 (1)取2mgDTX用1mlこ醇溶解，取3. 46mg HP- β -CD用4ml純水溶解。該步驟中中，ΗΡ-β -⑶的質(zhì)量比可為2 20mg，本實施例優(yōu)選3. 46mg ;純水可為1 8ml，本實施例優(yōu)選4ml。(2)在攪拌條件下將DTX加入到ΗΡ-β-⑶的水溶液中，渦旋，置25°C (可為25 40°C，本實施例優(yōu)選25 V )恒溫水浴振蕩器上振蕩48h (可為6 72h，本實施例優(yōu)選48h)進行包合。(3)用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，減壓蒸餾去除こ醇。(4)包合物的水溶液先置-20°C冰箱中預(yù)凍12h，再置于超低溫冰箱(_80°C )中冷凍6h，取出后在冷凍干燥機內(nèi)真空干燥得到DTX-ΗΡ-β -⑶包合物粉末。(5)取含DTX藥量2mg的包合物加入2mL的1. 5%PVA (聚こ烯醇)水溶液(內(nèi)水相)中。(6)精密稱取80mg PLGA于2mL的ニ氯甲烷中充分渦旋溶解作為油相；稱取20mg卵磷脂溶于油相，作為乳化剤。(7)將溶有包合物凍干粉的內(nèi)水相在冰浴條件下置于超聲波破碎儀的超聲探頭下，以超聲功率300W (可為200 400W中任意值)超聲60s滴加至含有乳化劑的油相中乳化形成W/0型初乳液。(8)上述W/0型初乳在冰浴條件下置于超聲波破碎儀的超聲探頭下，以超聲功率300W (可為200 400W中任意值)超聲120s滴加到100mL的1%PVA的水溶液(外水相)中乳化形成w/0/w型復(fù)乳。(9)上述納米乳液先在30°C (可取10 40°C中任意值)的水浴條件下減壓蒸餾除去油相中的ニ氯甲烷，再將得到的納米溶液在冰浴條件下磁力攪拌lh得到帶有藍色乳光的D-CNPs溶液。(10)在溫度為2°C (可取0 4°C中任意值)，轉(zhuǎn)速為10000r/min (可取8000 12000r/min中任意值)的條件下離心5min (可取1 lOmin中任意值),棄去上清液,收集底部的納米粒，水洗納米粒三次，最后用超純水復(fù)溶納米粒。(11)置于超低溫冰箱預(yù)凍6h，再在真空凍干機中干燥得到D-CNPs (包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子)的凍干粉。本實施例的包載多烯紫杉醇的PLGA (D-CNPs)納米粒子粒徑分布圖如圖1所示，圖中的三條曲線為三次重復(fù)檢測的結(jié)果；由圖1可知,粒徑為(198. 7±12. 56)nm，納米粒子粒徑均一，重現(xiàn)性良好，本方法重復(fù)性佳；圖2為其掃描電鏡圖，圖3為其掃描電鏡圖，由圖2、3可知，本實施例的D-CNPs納米粒子呈圓球形，大小分布均勻。制得的D-CNPs包括以下重量百分比含量的各組分多烯紫杉醇(DTX) 1. 5 5%，PLGA 25 30%，PVA 60 70%，余量為環(huán)糊精和卵磷脂。該D-CNPs納米粒子包封率為(80. 35 ±6. 37) %，載藥量為(1. 02±0. 15)%。實施例2本實施例的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子是采用復(fù)乳法制備而得的，其中，選用的環(huán)糊精是分子量為1000的羥丙基-β-環(huán)糊精(ΗΡ-β-CD);選用的PLGA是分子量 為10000的長鏈高分子聚乳酸-聚こ醇酸共聚物，其結(jié)構(gòu)中乳酸與羥基こ酸的摩爾比為50:50。具體制備步驟同實施例1，所不同之處在于其中的PLGA用量為lOOmg，卵磷脂為30mg,內(nèi)、外水相PVA濃度均為0. 5%。制得的D-CNPs包括以下重量百分比含量的各組分多烯紫杉醇(DTX)5 10%，PLGA18 25%，PVA 50 65%，余量為環(huán)糊精和卵磷脂。該D-CNPs納米粒子包封率為(80. 35 ±6. 37) %，載藥量為(1.02 ±0. 15)%。實施例3本實施例的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子是采用復(fù)乳法制備而得的，其中，選用的環(huán)糊精是分子量為2000的羥丙基-β-環(huán)糊精(ΗΡ-β-CD);選用的PLGA是分子量為8000的長鏈高分子聚乳酸-聚こ醇酸共聚物，其結(jié)構(gòu)中乳酸與羥基こ酸的摩爾比為50:50。具體制備步驟同實施例1，所不同之處在于其中的PLGA用量為20mg，卵磷脂為10mg，內(nèi)、外水相PVA濃度均為2%。制得的D-CNPs包括以下重量百分比含量的各組分多烯紫杉醇(DTX) 0. 01 2. 5%, PLGA0. 5 5%, PVA 90 99%，余量為環(huán)糊精和卵磷脂。該D-CNPs納米粒子包封率為(80. 35 ±6. 37) %，載藥量為(1.02 ±0. 15)%。實施例4本實施例的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子是采用復(fù)乳法制備而得的，其中，選用的環(huán)糊精是分子量為1400的羥丙基-β-環(huán)糊精(ΗΡ-β-CD);選用的PLGA是分子量為15000的長鏈高分子聚乳酸-聚こ醇酸共聚物，其結(jié)構(gòu)中乳酸與羥基こ酸的摩爾比為50:50。具體制備步驟同實施例1，所不同之處在于步驟(5)中取含DTX藥量50mg的包合物加入PVA水溶液中(包合物對應(yīng)的制備步驟中，DTX 50mg、こ醇2πι1、ΗΡ-β -CD 86. 5mg、純水4ml)。制得的D-CNPs包括以下重量百分比含量的各組分多烯紫杉醇(DTX) 15 20%，PLGA 9 18%，PVA 60 75%，余量為環(huán)糊精和卵磷脂卵磷脂1 5%。該D-CNPs納米粒子包封率為(80. 35 ±6. 37) %，載藥量為(1.02 ±0. 15)%。實施例5本實施例的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子是采用復(fù)乳法制備而得的，其中，選用的環(huán)糊精是分子量為1400的羥丙基-β-環(huán)糊精(ΗΡ-β-CD);選用的PLGA是分子量為15000的長鏈高分子聚乳酸-聚こ醇酸共聚物，其結(jié)構(gòu)中乳酸與羥基こ酸的摩爾比為50:50。具體制備步驟同實施例1，所不同之處在于步驟(5)中取含DTX藥量50mg的包合物加入PVA水溶液中(包合物對應(yīng)的制備步驟中，DTX 50mg、こ醇2ml、ΗΡ_ β -CD 86. 5mg、純水4ml);外水相PVA濃度為2%。制得的D-CNPs包括以下重量百分比含量的各組分多烯紫杉醇(DTX) 10 15%, PLGA 4 9%, PVA 70 85%，余量為環(huán)糊精和卵磷脂。該D-CNPs納米粒子包封率為(80. 35 ±6. 37) %，載藥量為(1.02 ±0. 15)%。實施例6、包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗對實施例1制得的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子(D-CNPs)進行體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗，具體如下取健康的雄性SD大鼠(250±10)g共12只，隨機分為4組，每組3只，給藥前禁食一夜但自由飲水。分別以10mg/kg的劑量對每組大鼠灌胃給予DTX的生理鹽水混懸液、D-CNPs、D-CNPs與(癸酸鈉)C10的物理混合物以及D-CNPs與七聚精氨酸(R7)的物理混合物于給藥0. 25,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、4、6、8、12、24及48h后眼眶取血200 μ L,置于肝素化的離心管中，5000r/min離心lOmin，分離出血漿，置于_20°C的低溫冰箱保存。こ腈處理后高效液相檢測血漿中多烯紫杉醇的量。所述大鼠ロ服DTX混懸液，D-CNPs, D-CNPs+CIO和D-CNPs+R7后藥動學(xué)參數(shù)如表1所示?！け?
平均值
劑型DTX Γ D-CNPs [ D-CNPs+ C10 1 D-CNPs+ Rr _
達峰時間(h) °； 9こェ 3土 2. 01 ±0. 37* 1. 15±0. 52*
0. 36 0. 35**
二 ^ =ょ一こ
生物半衰期(h) ^3' ^5· 54土0. 56* 4. 78土0. 43*
U. ΔΔ0. 53*
4.65+25.93+45.90+ 43.85 +
(線Π) 0.593.58*6.47** 5. 15**
平均滯留時間 4. 47 土22.24+ 10 ^0,0βΛα. 16. 19±
(h)0.48 4. 12 18·38±3·6°* 3.19*
— rlj7 03 987. 10943.01*ρ〈0· 05，**ρ〈0· 01從圖4的藥時曲線和表1中的藥動學(xué)參數(shù)可以明顯看出，與多烯紫杉醇懸浮液相比，多烯紫杉醇以納米粒的形式ロ服給藥后可大大延長藥物在體內(nèi)的停留時間，AUC值明顯增加，緩釋作用明顯。相對于懸浮液對照組而言，納米制劑給藥組的相對生物利用度為557. 63%。C10與R7分別與D-CNPs混合的形式ロ服給藥后，相對生物利用度分別是單獨ロ服D-CNPs組的1. 77倍和1. 69倍。實施例7、包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的體外釋放實驗對實施例1制得的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子(D-CNPs)進行體外釋放試驗，具體如下精密稱取DTX原藥lmg和理論含藥量為lmg的DTX-ΗΡ-β -⑶包合物及D-CNPs凍干粉，分別置于預(yù)先處理好的透析袋中(截留分子量3500)，加入磷酸鹽緩沖液(PBS，pH7. 4) 2mL并扎緊透析袋兩端，懸浮于50mL具塞錐形瓶中，錐形瓶中加入磷酸緩沖液(PBS，pH
7.4)30mL，將其置于37°C恒溫水浴振蕩器內(nèi)震搖，分別于固定時間點取樣(透析袋外PBS)lmL，并補加等體積的37°C的新鮮釋放液。取出的樣品HPLC檢測。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算其濃度和累積釋放量，取平均值，體外釋放曲線見圖5，從圖5的 釋放曲線中可以看出，呈平穩(wěn)釋放特征，不存在明顯的突釋。以上對本發(fā)明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影響本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子，其特征在于，包括以下重量百分比含量的各組分 多烯紫杉醇 O. Ol 20%， PLGAO. 5 30%， 余量為藥用鋪料；所述藥用鋪料為環(huán)糊精、PVA和卵磷脂。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子，其特征在于，所述環(huán)糊精是分子量為1000 2000的羥丙基-β -環(huán)糊精；所述PLGA是分子量為8000 15000的長鏈高分子聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，其結(jié)構(gòu)中乳酸與羥基乙酸的摩爾比為50:50。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 Α、將多烯紫杉醇溶解于乙醇中，攪拌條件下加入到含有環(huán)糊精的水溶液中，振蕩包合，減壓蒸餾去除所述乙醇，對得到的包合物水溶液預(yù)凍后，真空冷凍干燥，得到包合物凍干粉； B、將所述包合物凍干粉溶于內(nèi)水相，所述內(nèi)水相為PVA水溶液；將PLGA溶于二氯甲烷作為油相； C、將卵磷脂溶于所述油相，在冰浴超聲狀態(tài)下，緩慢加入所述溶有包合物凍干粉的內(nèi)水相，形成W/0型初乳液； D、所述W/0型初乳液在冰浴超聲狀態(tài)下滴加到外水相中乳化形成W/0/W型復(fù)乳液，所述外水相為PVA水溶液； E、將所述W/0/W型復(fù)乳液減壓蒸餾除去二氯甲烷，冰浴條件下攪拌得到包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子溶液； F、對所述包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子溶液進行離心處理，棄去上清液，收集底部的納米粒子，水洗后用超純水復(fù)溶所述納米粒子，超低溫預(yù)凍后，真空冷凍干燥，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，所述環(huán)糊精是分子量為1000 2000的羥丙基-β環(huán)糊精。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，所述PLGA是分子量為8000 15000的長鏈高分子聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，其結(jié)構(gòu)式中乳酸與羥基乙酸的摩爾比為50:50。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述多烯紫杉醇與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1 1:10。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述含有環(huán)糊精的水溶液中作為溶劑的水與所述乙醇的體積比為1:1 8:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述包合的條件為溫度25 40°C，時間6 72h。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，步驟B中，所述作為內(nèi)水相的PVA水溶液中PVA的質(zhì)量百分比含量為O. 5 2%。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，步驟C中，所述超聲狀態(tài)是指將所述溶有包合物凍干粉的內(nèi)水相置于超聲波破碎儀的超聲探頭下，所述超聲波破碎儀的工作功率為200 400W。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，步驟D中，所述超聲狀態(tài)是指將所述W/0型初乳液置于超聲波破碎儀的超聲探頭下，所述超聲波破碎儀的工作功率為200 400W。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，步驟D中，所述作為外水相的PVA水溶液中PVA的質(zhì)量百分比含量為O. 5 2%。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，步驟E中，所述減壓蒸餾是指采用溫度為10 40°C的水浴進行減壓蒸餾。
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子的制備方法，其特征在于，步驟F中，所述離心處理是指在溫度為O 4°C,轉(zhuǎn)速為8000 12000r/min的條件下離心 I IOmin。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子及其制備方法。該納米粒子包括以下重量百分比含量的各組分多烯紫杉醇0.01～20%，PLGA 0.5～30%，余量為藥用鋪料，所述藥用鋪料為環(huán)糊精、PVA和卵磷脂。將環(huán)糊精包合多烯紫杉醇的包合物凍干粉溶于PVA水溶液，滴加入PLGA溶于二氯甲烷形成的油相中，形成W/O型初乳液；將該初乳液滴加到PVA水溶液中乳化形成W/O/W型復(fù)乳液，減壓蒸餾除去二氯甲烷，冰浴條件下攪拌得納米粒子溶液，離心處理，收集到的納米粒子水洗后復(fù)溶，真空冷凍干燥，即得。本發(fā)明的包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子具有良好的包封率、載藥量和穩(wěn)定性；能有效提高多烯紫杉醇的口服制劑的溶解度和利用率。
文檔編號A61K9/14GK102949347SQ20121040866
公開日2013年3月6日 申請日期2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月23日
發(fā)明者沈琦, 朱濤, 豆立美 申請人:上海交通大學(xué)