專利名稱：：?jiǎn)岱韧榛衔锏闹谱鞣椒?br>技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的嗎啡燒(morphinan)化合物和其衍生物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的組合物，和所述組合物在治療通過(guò)投與還具有NMDA拮抗劑活性的OI受體激動(dòng)劑而得到有利治療的疾病和病狀的方法中·的用途。
背景技術(shù)：
：右美沙芬(Dextromethorphan)是目前最廣泛使用的鎮(zhèn)咳藥之一。還已知右美沙芬的化學(xué)名稱為(+)_3_甲氧基-17-甲基-(9a，13a，14a)-嗎啡燒，作為ZenvialDNeurodex銷售，呈包含氫溴酸右美沙芬(dextromethorphanhydrobromide)和硫酸奎尼丁(quinidinesulfate)的產(chǎn)品形式。除以上所說(shuō)明的生理學(xué)活性外，右美沙芬還是O2受體的激動(dòng)劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)拮抗劑和a334煙堿受體拮抗劑。右美沙芬抑制諸如谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)活化腦中受體。還抑制多巴胺(dopamine)和血清素的攝取。右美沙芬獲準(zhǔn)用于非處方止咳劑產(chǎn)品中。其目前正處于治療患發(fā)聲痙攣(voicespasm)的個(gè)體的I期臨床試驗(yàn)和治療瑞特綜合征(RettSyndrome)的III期臨床研究中(http://www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬正與其它藥物一起在表征患腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)的個(gè)體中的疼痛過(guò)程機(jī)制的II期臨床試驗(yàn)中接受研究(http://www.clinicaltrials.gov/)。右美沙芬還處于治療美沙酮(methadone)維持的個(gè)體的痛覺過(guò)敏的I期臨床試驗(yàn)中(http://www.clinicaltrials.gov/)。另外，氫溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的組合目前正處于治療糖尿病性神經(jīng)病疼痛的III期臨床試驗(yàn)中(http://www.clinicaltrials.gov)。這種藥物組合還處于治療摧患阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、中風(fēng)、帕金森病(Parkinson’sdisease)和創(chuàng)傷性腦損傷的個(gè)體的無(wú)意識(shí)情緒表達(dá)障礙(InvoluntaryEmotionalExpressionDisorder,IEED)(也稱為假性延髓效應(yīng)(pseudobulbaraffect))的III期臨床試驗(yàn)中(http://www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬在肝中代謝。降解從0-脫甲基化和N-脫甲基化形成初級(jí)代謝產(chǎn)物右啡燒(dextrorphan)和3_甲氧基-嗎啡燒開始，這兩種產(chǎn)物分別進(jìn)一步經(jīng)N-脫甲基化和O-脫甲基化形成3-羥基-嗎啡烷。據(jù)信這三種代謝產(chǎn)物具有治療學(xué)活性。主要的代謝催化劑是細(xì)胞色素P450酶2D6(CPY2D6)，其負(fù)責(zé)右美沙芬和3-甲氧基嗎啡烷的0-脫甲基化反應(yīng)。右美沙芬和右啡烷的N-脫甲基化是由相關(guān)的CPY3A家族中的酶催化。攝食數(shù)小時(shí)內(nèi)，可在人類血漿和尿液中檢測(cè)到右啡烷和3-羥基嗎啡烷的結(jié)合物。右美沙芬的濫用與其活性代謝產(chǎn)物右啡烷相關(guān)。歸因于右美沙芬的類PCP效應(yīng)更確切說(shuō)來(lái)是由右啡烷產(chǎn)生，且因此在人類中的濫用潛力可能可歸因于右美沙芬代謝為右啡烷。(米勒(Miller,SC)等人，癮生物學(xué)(AddictBiol)，2005，10(4):325-7;尼科爾森(Nicholson,KL)等人，精神病藥物學(xué)(伯爾)(Psychopharmacology(Berl))，1999年9月I日，146(I):49-59;潘德(Pender,ES)等人，兒科急癥醫(yī)護(hù)(PediatrEmergCare)，1991，7:163-7)。一項(xiàng)關(guān)于右美沙芬治療精神病的作用的研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)代謝者(extensivemetabolizers,EM)報(bào)導(dǎo)比弱代謝者(PM)高的濫用潛力，從而為右啡燒促成右美沙芬的濫用潛力提供了證據(jù)(扎維苔羅(ZawertailoLA)等人，臨床精神藥理學(xué)雜志(J·ClinPsychopharmacol),1998年8月，18(4):332-7)。大部分人群具有CYP2D6酶功能缺陷。因此，因?yàn)橛颐郎撤业闹饕x途徑需要CYP2D6，所以在CYP2D6缺陷個(gè)體中，減小的活性會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)得多的作用持續(xù)時(shí)間和更高的藥效。除固有的功能缺陷外，諸如抗抑郁劑等某些藥物也是有效的CYP2D6酶抑制劑。由于右美沙芬、尤其是與其它藥物的組合在有些人中代謝較慢，因此可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件。雖然藥物在體內(nèi)停留的時(shí)間長(zhǎng)于所推薦的持續(xù)時(shí)間可能提供持續(xù)的有利作用，但也可能產(chǎn)生或延長(zhǎng)不期望的副作用。推薦劑量的右美沙芬療法的不期望副作用包括惡心、食欲不振、腹瀉、嗜睡、眩暈和無(wú)力。因此，期望提供具有右美沙芬的有利活性且還可能具有其它益處的化合物，其它益處例如不良副作用減少、代謝傾向減小、進(jìn)一步延長(zhǎng)藥理學(xué)有效壽命、增強(qiáng)個(gè)體順應(yīng)性，和潛在地減小群體藥物動(dòng)力學(xué)變化性，和/或減小危險(xiǎn)的藥物_藥物相互作用的潛能，或減小因形成諸如右啡烷等代謝產(chǎn)物而造成右美沙芬濫用的可能性。
發(fā)明內(nèi)容定義術(shù)語(yǔ)“改善”和“治療”可互換使用且包括治療性和/或預(yù)防性處理。這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)意指降低、抑制、減弱、減小、阻止或穩(wěn)定疾病(例如本文所述的疾病或病癥)的發(fā)展或進(jìn)展?！凹膊　币庵溉魏螕p害或干擾細(xì)胞、組織或器官的正常功能的病狀或病癥。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，取決于合成中所使用的化學(xué)材料的來(lái)源，所合成化合物中的天然同位素豐度存在一定的變化。因此，右美沙芬制劑將固有地含有少量氘化和/或含13C的同位素物(isotopologue)?？v使存在這一變化,天然豐度的穩(wěn)定氫和碳同位素的濃度與本發(fā)明化合物的穩(wěn)定同位素取代的程度相比，也很小且無(wú)關(guān)緊要。參見例如和田(WadaE)等人，生物化學(xué)(Seikagaku)1994，66:15;蓋尼斯(GanesLZ)等人，比較生物化學(xué)與生理學(xué)A輯分子與整合生理學(xué)(CompBiochemPhysiolAMolIntegrPhysiol)1998，119:725。在本發(fā)明化合物中，當(dāng)指定特定位置具有氘時(shí)，應(yīng)理解這一位置處氘的豐度實(shí)質(zhì)上大于氘的天然豐度(0.015%)。關(guān)于指定具有氘的位置，通常在所述化合物中指定為氘的各原子處具有至少3000的最小同位素富集因子(氘摻入量為45%)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物的各指定氘原子的同位素富集因子為至少3500(各指定氣原子處的氣摻入量為52.5%)、至少4000(氣摻入量為60%)、至少4500(%摻入量為67.5%)、至少5000(氘摻入量為75%)、至少5500(氘摻入量為82.5%)、至少6000(氘摻入量為90%)、至少6333.3(氘摻入量為95%)、至少6466.7(氘摻入量為97%)、至少6600(氘摻入量為99%)或至少6633.3(氘摻入量為99.5%)。在本發(fā)明化合物中，任何未特別指定為特定同位素的原子都打算表示這一原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另作說(shuō)明，否則當(dāng)一個(gè)位置被特別指定為“H”或“氫”時(shí)，應(yīng)理解這一位置存在具有天然豐度同位素組成的氫。術(shù)語(yǔ)“同位素物”是指除一個(gè)或一個(gè)以上位置處的同位素組成有所不同(例如H對(duì)D)外，與本發(fā)明的具體化合物具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)式的物質(zhì)。因此，同位素物的同位素組成與本發(fā)明的具體化合物不同。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“化合物”還打算包括其任何鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明化合物的鹽是由酸與所述化合物的堿性基團(tuán)(諸如氨基官能團(tuán))或由堿與所述化合物的酸性基團(tuán)(諸如羧基官能團(tuán))形成。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，所述化合物是醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受”是指組分在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合用于與人類和其它哺乳動(dòng)物的組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，且與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱?！搬t(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”意指向接受者投與后能夠直接或間接地提供本發(fā)明化合物的任何無(wú)毒的鹽?！搬t(yī)藥學(xué)上可接受的平衡離子”是向接受者投與后從鹽中釋放時(shí)無(wú)毒的鹽尚子部分。常用于形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸，諸如氫硫酸(hydrogenbisulfide)、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸；以及有機(jī)酸，諸如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗壞血酸、馬來(lái)酸、苯磺酸(besylicacid)、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對(duì)溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相關(guān)的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。因此，所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽(monohydrogenphosphate)、磷酸二氫鹽(dihydrogenphosphate)、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、^-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-I-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和其它鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括與諸如鹽酸和氫溴酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽，且尤其是與諸如馬來(lái)酸等有機(jī)酸形成的鹽。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“水合物”意指更包括化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合的水的化合物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”意指更包括化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合的溶劑(諸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2_丙醇等)的化合物。本發(fā)明化合物(例如式I化合物)可能例如因氘取代或其它方面而含有不對(duì)稱碳原子。因而，本發(fā)明化合物可以個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體形式或以兩種對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式存在。因此，本發(fā)明化合物將包括兩種外消旋體的混合物以及實(shí)質(zhì)上不含另一種可能的立體異構(gòu)體的個(gè)別相應(yīng)立體異構(gòu)體。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上不含其它立體異構(gòu)體”意指存在少于25%的其它立體異構(gòu)體，優(yōu)選少于10%的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選少于5%的其它立體異構(gòu)體且最優(yōu)選少于2%的其它立體異構(gòu)體，或少于“X”％的其它立體異構(gòu)體(其中X是0與100之間的數(shù)字，包括0和100)。所屬領(lǐng)域中熟知獲得或合成既定化合物的個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的方法，且在切實(shí)可行的情況下，這些方法可應(yīng)用于最終化合物或起始物質(zhì)或中間體。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定化合物”是指具有足以允許制造的穩(wěn)定性且在一段足以適用于達(dá)成本文詳述的目的(例如，調(diào)配成治療產(chǎn)品、用于產(chǎn)生治療化合物的中間體、可分離或可貯存的中間化合物；治療對(duì)治療劑起反應(yīng)的疾病或病狀)的時(shí)間內(nèi)維持化合物完整性的化合物?！癉”是指氘。“立體異構(gòu)體”是指對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體。在整個(gè)說(shuō)明書中，變量可泛指(例如“各R”)，或可特指(例如R1或R2)。除非另外指出，否則當(dāng)變量在泛指時(shí)，打算包括這個(gè)特定變量的所有具體實(shí)施例。治療化合物本發(fā)明提供式I化合物，包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物權(quán)利要求1.一種式I化合物2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是OT3且R2是CH3。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是CD3且R2不是CH3。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中任何未指定為氘的原子都是以其天然同位素豐度存在。5.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。6.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以及選自奎尼丁(quinidine)、硫酸奎尼丁(quinidinesulfate)、輕考酮(oxycodone)和加巴噴丁(gabapentin)的第二治療劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述第二治療劑是硫酸奎尼丁。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的組合物，其中式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的劑量為10-60mg，以及奎尼丁的劑量為2.5-30mg。9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的組合物，其中R1是OT3且R2是CH3。10.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的組合物，其中R1是CD3且R2不是CH3。11.權(quán)利要求I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療阿爾茨海默病或局部缺血事件。12.權(quán)利要求I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制⑴神經(jīng)遞質(zhì)活化腦中受體；Qi)多巴胺(dopamine)和血清素的攝??；或(iii)N-甲基-D-天冬氨酸受體。13.權(quán)利要求I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于活化Oi受體或O2受體。14.權(quán)利要求I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制(i)a304煙堿受體；(ii)谷氨酸受體；(iii)多巴胺受體；或(iv)血清素受體。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的嗎啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的組合物，和所述組合物在治療通過(guò)投與還具有NMDA拮抗劑活性的σ1受體激動(dòng)劑而得到有利治療的疾病和病狀的方法中的用途。文檔編號(hào)A61P25/28GK102964302SQ20121040241公開日2013年3月13日申請(qǐng)日期2008年4月30日優(yōu)先權(quán)日2007年5月1日發(fā)明者羅杰·通申請(qǐng)人:康塞特醫(yī)藥品公司