專利名稱：：嗎啡烷化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新穎的嗎啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的組合物，和所述組合物在治療通過投與還具有NMDA拮抗劑活性的OI受體激動劑而得到有利治療的疾病和病狀的方法中的用途。
背景技術：
：右美沙芬(Dextromethorphan)是目前最廣泛使用的鎮(zhèn)咳藥之一。還已知右美沙芬的化學名稱為(+)_3_甲氧基-17-甲基-(9a，13a，14a)-嗎啡燒，作為Zenvia和Neurodex1銷售，呈包含氫溴酸右美沙芬(dextromethorphanhydrobromide)和硫酸奎尼丁(quinidinesulfate)的產品形式。除以上所說明的生理學活性外，右美沙芬還是O2受體的激動劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)拮抗劑和a334煙堿受體拮抗劑。右美沙芬抑制諸如谷氨酸等神經遞質活化腦中受體。還抑制多巴胺(dopamine)和血清素的攝取。右美沙芬獲準用于非處方止咳劑產品中。其目前正處于治療患發(fā)聲痙攣(voicespasm)的個體的I期臨床試驗和治療瑞特綜合征(RettSyndrome)的III期臨床研究中(http://www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬正與其它藥物一起在表征患腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)的個體中的疼痛過程機制的II期臨床試驗中接受研究(http://www.clinicaltrials.gov/)。右美沙芬還處于治療美沙酮(methadone)維持的個體的痛覺過敏的I期臨床試驗中(http://www.clinicaltrials.gov/)。另外，氫溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的組合目前正處于治療糖尿病性神經病疼痛的III期臨床試驗中(http://www.clinicaltrials.gov)。這種藥物組合還處于治療摧患阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、中風、帕金森病(Parkinson’sdisease)和創(chuàng)傷性腦損傷的個體的無意識情緒表達障礙(InvoluntaryEmotionalExpressionDisorder,IEED)(也稱為假性延髓效應(pseudobulbaraffect))的III期臨床試驗中(http://www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬在肝中代謝。降解從0-脫甲基化和N-脫甲基化形成初級代謝產物右啡燒(dextrorphan)和3_甲氧基-嗎啡燒開始，這兩種產物分別進一步經N-脫甲基化和0-脫甲基化形成3-羥基-嗎啡烷。據信這三種代謝產物具有治療學活性。主要的代謝催化劑是細胞色素P450酶2D6(CPY2D6)，其負責右美沙芬和3-甲氧基嗎啡烷的0-脫甲基化反應。右美沙芬和右啡烷的N-脫甲基化是由相關的CPY3A家族中的酶催化。攝食數小時內，可在人類血漿和尿液中檢測到右啡烷和3-羥基嗎啡烷的結合物。右美沙芬的濫用與其活性代謝產物右啡烷相關。歸因于右美沙芬的類PCP效應更確切說來是由右啡烷產生，且因此在人類中的濫用潛力可能可歸因于右美沙芬代謝為右啡烷。(米勒(Miller,SC)等人，癮生物學(AddictBiol)，2005，10(4):325-7;尼科爾森(Nicholson,KL)等人，精神病藥物學(伯爾)(Psychopharmacology(Berl))，1999年9月I日，146(I):49-59;潘德(Pender,ES)等人，兒科急癥醫(yī)護(PediatrEmergCare)，1991，7:163-7)。一項關于右美沙芬治療精神病的作用的研究發(fā)現，強代謝者(extensivemetabolizers,EM)報導比弱代謝者(PM)高的濫用潛力，從而為右啡燒促成右美沙芬的濫用潛力提供了證據(扎維苔羅(ZawertailoLA)等人，臨床精神藥理學雜志(JClinPsychopharmacol),1998年8月，18⑷:332-7)。大部分人群具有CYP2D6酶功能缺陷。因此，因為右美沙芬的主要代謝途徑需要CYP2D6，所以在CYP2D6缺陷個體中，減小的活性會產生長得多的作用持續(xù)時間和更高的藥效。除固有的功能缺陷外，諸如抗抑郁劑等某些藥物也是有效的CYP2D6酶抑制劑。由于右美沙芬、尤其是與其它藥物的組合在有些人中代謝較慢，因此可能導致嚴重的不良事件。雖然藥物在體內停留的時間長于所推薦的持續(xù)時間可能提供持續(xù)的有利作用，但也可能產生或延長不期望的副作用。推薦劑量的右美沙芬療法的不期望副作用包括惡心、食欲不振、腹瀉、嗜睡、眩暈和無力。因此，期望提供具有右美沙芬的有利活性且還可能具有其它益處的化合物，其它益處例如不良副作用減少、代謝傾向減小、進一步延長藥理學有效壽命、增強個體順應性，和潛在地減小群體藥物動力學變化性，和/或減小危險的藥物-藥物相互作用的潛能，或減小因形成諸如右啡烷等代謝產物而造成右美沙芬濫用的可能性。
發(fā)明內容定義術語“改善”和“治療”可互換使用且包括治療性和/或預防性處理。這兩個術語意指降低、抑制、減弱、減小、阻止或穩(wěn)定疾病(例如本文所述的疾病或病癥)的發(fā)展或進展?！凹膊　币庵溉魏螕p害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的病狀或病癥。應認識到，取決于合成中所使用的化學材料的來源，所合成化合物中的天然同位素豐度存在一定的變化。因此，右美沙芬制劑將固有地含有少量氘化和/或含13C的同位素物(isotopologue)?？v使存在這一變化,天然豐度的穩(wěn)定氫和碳同位素的濃度與本發(fā)明化合物的穩(wěn)定同位素取代的程度相比，也很小且無關緊要。參見例如和田(WadaE)等人，生物化學(Seikagaku)1994，66:15;蓋尼斯(GanesLZ)等人，比較生物化學與生理學A輯分子與整合生理學(CompBiochemPhysiolAMolIntegrPhysiol)1998，119:725。在本發(fā)明化合物中，當指定特定位置具有氘時，應理解這一位置處氘的豐度實質上大于氘的天然豐度(0.015%)。關于指定具有氘的位置，通常在所述化合物中指定為氘的各原子處具有至少3000的最小同位素富集因子(氘摻入量為45%)。如本文所用的術語“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。在其它實施例中，本發(fā)明化合物的各指定氘原子的同位素富集因子為至少3500(各指定氣原子處的氣摻入量為52.5%)、至少4000(氣摻入量為60%)、至少4500(%摻入量為67.5%)、至少5000(氘摻入量為75%)、至少5500(氘摻入量為82.5%)、至少6000(氘摻入量為90%)、至少6333.3(氘摻入量為95%)、至少6466.7(氘摻入量為97%)、至少6600(氘摻入量為99%)或至少6633.3(氘摻入量為99.5%)。在本發(fā)明化合物中，任何未特別指定為特定同位素的原子都打算表示這一原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另作說明，否則當一個位置被特別指定為“H”或“氫”時，應理解這一位置存在具有天然豐度同位素組成的氫。術語“同位素物”是指除一個或一個以上位置處的同位素組成有所不同(例如H對D)外，與本發(fā)明的具體化合物具有相同化學結構和化學式的物質。因此，同位素物的同位素組成與本發(fā)明的具體化合物不同。如本文所用的術語“化合物”還打算包括其任何鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明化合物的鹽是由酸與所述化合物的堿性基團(諸如氨基官能團)或由堿與所述化合物的酸性基團(諸如羧基官能團)形成。根據另一個實施例，所述化合物是醫(yī)藥學上可接受的酸加成鹽。如本文所用的術語“醫(yī)藥學上可接受”是指組分在合理醫(yī)學判斷的范圍內適合用于與人類和其它哺乳動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應等，且與合理的益處/風險比相稱。“醫(yī)藥學上可接受的鹽”意指向接受者投與后能夠直接或間接地提供本發(fā)明化合物的任何無毒的鹽。“醫(yī)藥學上可接受的平衡離子”是向接受者投與后從鹽中釋放時無毒的鹽尚子部分。常用于形成醫(yī)藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸，諸如氫硫酸(hydrogenbisulfide)、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸；以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸(besylicacid)、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相關的無機酸和有機酸。因此，所述醫(yī)藥學上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽(monohydrogenphosphate)、磷酸二氫鹽(dihydrogenphosphate)、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、3-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-I-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和其它鹽。在一個實施例中，醫(yī)藥學上可接受的酸加成鹽包括與諸如鹽酸和氫溴酸等無機酸形成的鹽，且尤其是與諸如馬來酸等有機酸形成的鹽。如本文所用的術語“水合物”意指更包括化學計算量或非化學計算量的通過非共價分子間力結合的水的化合物。如本文所用的術語“溶劑化物”意指更包括化學計算量或非化學計算量的通過非共價分子間力結合的溶劑(諸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等)的化合物。本發(fā)明化合物(例如式I化合物)可能例如因氘取代或其它方面而含有不對稱碳原子。因而，本發(fā)明化合物可以個別對映異構體形式或以兩種對映異構體的混合物形式存在。因此，本發(fā)明化合物將包括兩種外消旋體的混合物以及實質上不含另一種可能的立體異構體的個別相應立體異構體。如本文所用的術語“實質上不含其它立體異構體”意指存在少于25%的其它立體異構體，優(yōu)選少于10%的其它立體異構體，更優(yōu)選少于5%的其它立體異構體且最優(yōu)選少于2%的其它立體異構體，或少于“X”％的其它立體異構體(其中X是0與100之間的數字，包括0和100)。所屬領域中熟知獲得或合成既定化合物的個別對映異構體的方法，且在切實可行的情況下，這些方法可應用于最終化合物或起始物質或中間體。·如本文所用的術語“穩(wěn)定化合物”是指具有足以允許制造的穩(wěn)定性且在一段足以適用于達成本文詳述的目的(例如，調配成治療產品、用于產生治療化合物的中間體、可分離或可貯存的中間化合物；治療對治療劑起反應的疾病或病狀)的時間內維持化合物完整性的化合物?！癉”是指氘?！傲Ⅲw異構體”是指對映異構體與非對映異構體。在整個說明書中，變量可泛指(例如“各R”)，或可特指(例如R1或R2)。除非另外指出，否則當變量在泛指時，打算包括這個特定變量的所有具體實施例。治療化合物本發(fā)明提供式I化合物，包括其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物pN0R1一OI其中R1選自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2和CF3；且R2選自CH3、CH2D、CHD2和CD3。在某些實施例中，如果R1是CH3，那么R2不是CH3或⑶3。在其它實施例中，如果R1是CD3,那么R2不是CH3。在一個實施例中，R1選自CH2D、CHD2、⑶3、CHF2和CF3。在另一個實施例中，R1選自CH2D,CHD2和ra3。在另一個實施例中，R1是ra3。在另一個實施例中，R1是cf3。在另一個實施例中，R1是CHF2。在一個實施例中，R2是CH3、CHD2或CD3。在另一個實施例中，R2是CH3。在另一個實施例中，R2是⑶3。在又一個實施例中，所述化合物是選自表I中所述的任一種化合物。表I:示范性式I化合物權利要求1.一種式I化合物的氫溴酸鹽2.一種無熱原組合物，其包含根據權利要求I所述的化合物和可接受的載劑；其進一步包含適用于治療或預防選自以下的疾病或病狀的第二治療劑情緒不穩(wěn)；假性延髓效應(pseudobulbaraffect)；自閉癥；神經病癥；神經退化性疾?。荒X損傷；意識障礙病癥；心血管疾病；青光眼；遲發(fā)性運動障礙(tardivedyskinesia);糖尿病性神經?。灰暰W膜病變性疾??；由高半胱氨酸誘導的細胞凋亡引起的疾病或病癥；由高半胱氨酸水平升高引起的疾病或病癥；慢性疼痛；頑固性疼痛；神經病理性疼痛；交感神經介導性疼痛；與胃腸功能障礙相關的疼痛；癲癇發(fā)作；耳鳴；性功能障礙；頑固性咳嗽；皮炎；成癮(addictiondisorder);瑞特綜合征(Rettsyndrome,RTT);由不受控制的喉肌疫攣所致的發(fā)聲障礙；甲氨蝶呤神經毒性；和由癌癥引起的疲勞；其中所述第二治療劑是奎尼丁且所述化合物的量為10-60毫克而所述奎尼丁的量為2.5_30mgo3.根據權利要求2所述的組合物，其經調配用于藥物投與，且其中所述載劑是醫(yī)藥學上可接受的載劑。4.一種分開劑型，其包含(i)式I化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或包含式I化合物和可接受的載劑的無熱原組合物5.根據權利要求4所述的分開劑型，其中所述化合物中任何未指定為氘的原子都是以其天然同位素豐度存在。6.根據權利要求4所述的分開劑型，其中所述化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽為氫溴酸鹽。7.根據權利要求4所述的分開劑型，其中所述無熱原組合物中的載劑是醫(yī)藥學上可接受的載劑。8.根據權利要求4所述的分開劑型，其中所述第二治療劑是選自奎尼丁、硫酸奎尼丁、羥考酮和加巴噴丁。9.根據權利要求8所述的分開劑型，其中所述第二治療劑是硫酸奎尼丁。10.根據權利要求4至9中任一權利要求所述的分開劑型，其中所述第二治療劑是用于同時投予。11.根據權利要求4至9中任一權利要求所述的分開劑型，其中所述第二治療劑是用于分開投予。12.根據權利要求8所述的分開劑型，其中所述第二治療劑是奎尼丁且所述化合物的量為10-60毫克而所述奎尼丁的量為2.5-30mg。13.—種包裝，其包含根據權利要求4至8中任一權利要求所述的分開劑型。14.根據權利要求13所述的包裝，其中所述第二治療劑是用于同時投予。15.根據權利要求13所述的包裝，其中所述第二治療劑是用于分開投予。16.根據權利要求13至15中任一權利要求所述的包裝，其中所述第二治療劑是奎尼丁且所述化合物的量為10-60毫克而所述奎尼丁的量為2.5-30mg。17.一種根據權利要求I所述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或根據權利要求2或3所述的組合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療選自以下的疾病或病狀情緒不穩(wěn)；假性延髓效應；自閉癥；神經病癥；神經退化性疾??；腦損傷；意識障礙病癥；心血管疾病；青光眼；遲發(fā)性運動障礙；糖尿病性神經??；視網膜病變性疾??；由高半胱氨酸誘導的細胞凋亡引起的疾病或病癥；由高半胱氨酸水平升高引起的疾病或病癥；慢性疼痛；頑固性疼痛；神經病理性疼痛；交感神經介導性疼痛；與胃腸功能障礙相關的疼痛；癲癇發(fā)作；耳鳴；性功能障礙；頑固性咳嗽；皮炎；成癮；瑞特綜合征(RTT);由不受控制的喉肌痙攣所致的發(fā)聲障礙；甲氨蝶呤神經毒性；和由癌癥引起的疲勞；其中所述藥物是與適用于治療或預防選自以下的疾病或病狀的第二治療劑一起使用情緒不穩(wěn)；假性延髓效應(pseudobulbaraffect)；自閉癥；神經病癥；神經退化性疾?。荒X損傷；意識障礙病癥；心血管疾?。磺喙庋?；遲發(fā)性運動障礙(tardivedyskinesia);糖尿病性神經病；視網膜病變性疾??；由高半胱氨酸誘導的細胞凋亡引起的疾病或病癥；由高半胱氨酸水平升高引起的疾病或病癥；慢性疼痛；頑固性疼痛；神經病理性疼痛；交感神經介導性疼痛；與胃腸功能障礙相關的疼痛；癲癇發(fā)作；耳鳴；性功能障礙；頑固性咳嗽；皮炎；成癮(addictiondisorder);瑞特綜合征(Rettsyndrome,RTT);由不受控制的喉肌疫攣所致的發(fā)聲障礙；甲氨蝶呤神經毒性；和由癌癥引起的疲勞；其中所述第二治療劑是奎尼丁且所述化合物的量為10-60毫克而所述奎尼丁的量為2.5_30mgo18.根據權利要求17所述的用途，其中所述藥物用于治療神經病理性疼痛或假性延髓效應。19.根據權利要求18所述的用途，其中所述藥物用于治療假性延髓效應。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的嗎啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的組合物，和所述組合物在治療通過投與還具有NMDA拮抗劑活性的σ1受體激動劑而得到有利治療的疾病和病狀的方法中的用途。文檔編號A61K31/4709GK102718710SQ201210208158公開日2012年10月10日申請日期2008年4月30日優(yōu)先權日2007年5月1日發(fā)明者羅杰·通申請人:康塞特醫(yī)藥品公司