專(zhuān)利名稱(chēng)：含有并環(huán)的二氫吡唑類(lèi)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有并環(huán)的ニ氫吡唑類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，這些化合物藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體的藥物制劑，以及這些化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防腎損傷和/或高血壓的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
原發(fā)性腎病、繼發(fā)性腎病如糖尿病腎病、腎功能不全等腎損傷疾病，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，若治療不及時(shí)將會(huì)導(dǎo)致腎衰竭。腎損傷的誘發(fā)原因很多，如糖尿病、高血壓等常見(jiàn)疾病均會(huì)導(dǎo)致腎損傷。例如15% 25%的I型糖尿病及30% 40%的II型糖尿病患者存在糖尿病腎病，已成為終末期腎病的首要病因(占40%)。對(duì)腎損傷的治療，目前尚無(wú)有 效治療藥物。醛固酮是ー種在腎上腺皮質(zhì)合成的鹽皮質(zhì)激素，分布在腎、結(jié)腸、汗腺的上皮細(xì)胞、血管、腦、心肌等多個(gè)組織，它通過(guò)與鹽皮質(zhì)激素受體(MR)結(jié)合，活化其受體來(lái)促進(jìn)鈉的保留和鉀的排泄，對(duì)電解質(zhì)平衡及改變動(dòng)脈壁上的內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、纖維原細(xì)胞和動(dòng)脈外膜和及介質(zhì)上的基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用。醛固酮水平過(guò)高，導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素受體被異?；罨?，會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)失衡及腎血管損傷和纖維化，造成腎損傷和高血壓等。藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，阻斷醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，來(lái)抑制醛固酮介導(dǎo)的毒害作用，進(jìn)而減少腎損傷。目前上市的藥物有兩個(gè)螺內(nèi)酯和依普利酮，適應(yīng)癥為治療高血壓、心力衰竭及腎臟綜合癥等。二者均為留體類(lèi)化合物，對(duì)其他類(lèi)固醇激素受體的選擇性差，容易造成高血鉀癥，副作用較大；而且結(jié)構(gòu)復(fù)雜難以合成，理化性質(zhì)差，影響臨床廣泛應(yīng)用。專(zhuān)利CN200780043333. O提到的非類(lèi)固醇類(lèi)化合物(如式V所示)目前已進(jìn)入一期臨床，其臨床前藥效及安全性方面均好于上市藥物，在減少蛋白尿，減少腎損傷方面有效果O
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體， 其中，Cy1為5-10元雜芳基或芳基；L 為 C (0) O、(CH2) p C(O), NHC (0)、NHC (0) NH、C (0) NH 或 S (0) 2 ; X 為 C、N、0 或 CH; Y1為N或CH ;Y2 為 N、NH、CH 或 CH2 ； n1、n2、n3和n4分別獨(dú)立地為0_2的整數(shù)； Rla為氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基； Rlb為氫!原子、1 素原子、氛基、竣基、橫酸基、C1^燒基、Cu燒氧基、C2_6稀基、C2_6塊基、(V6烷基胺基、二((V6烷基)胺基、C1^6烷基胺基甲?；?V6烷基酰胺基、C1^6烷基磺?；?、(V6烷基胺基磺酰基、C^6烷基磺酰胺基、C^6烷氧羰基或Cu烷基羰氧基，所述的Cu烷基、(V6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、C^6烷基胺基、二((V6烷基)胺基、(V6烷基胺基甲酰基、(V6烷基酰胺基、(V6烷基磺?；?V6烷基胺基磺?；?、(V6烷基磺酰胺基、(V6烷氧羰基和(V6烷基羰氧基可任選被I至4個(gè)鹵素原子、氰基、羥基、羧基或氨基取代，m為0-3的整數(shù)，其中Rlb相同或不同； R2a為氫原子、C3_8環(huán)烷基、C5_8環(huán)烯基、苯基或3-8元雜環(huán)基，所述的C3_8環(huán)烷基、C5_8環(huán)烯基、苯基和3-8元雜環(huán)基可任選被I至6個(gè)鹵素原子、氰基、羥基、羧基、氨基、C1^6烷基或齒代Cu燒基取代； R2b、R3a、R3b、R13和R14分別獨(dú)立地為氫原子、氰基、鹵素原子、C1^6烷基、C^6烷氧基、C3_8環(huán)燒基或C2_6塊基，所述的Cu燒基、C1^燒氧基、C3_8環(huán)燒基或C2_6塊基和可任選被I至6個(gè)鹵素原子、氰基、羥基、羧基或氨基取代； R4和R5分別獨(dú)立的為氫、CV6烷基，R4和R5可以與它們所連接的X形成C3_8環(huán)烷基、C5_8環(huán)烯基、3-8元雜環(huán)基、6-10元的并環(huán)基、7-10元螺環(huán)基或6-10元橋環(huán)基，所述的CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、C5_8環(huán)烯基和3-8元雜環(huán)基、6-10元的并環(huán)基、7-10元螺環(huán)基和6-10元橋環(huán)基可任選被0-3個(gè)R4a或R5a取代； R4a為氫!原子、硝基、氛基、1 素原子、輕基、M基、Cu燒基、Cp6燒氧基、C3_8環(huán)燒基、C2_6稀基或C2_6塊基，所述的Cu燒基、C^6燒氧基、C3_8環(huán)燒基、C2_6稀基和C2_6塊基可任選被I至6個(gè)鹵素原子、氰基、羥基、羧基或氨基取代；R5a 為氫原子或(CH2)PR6，其中 R6 為 OR7、C (0) OR7、OC (0) R7、C (0) NR8R9' NR8C (0) R7、NR8R9'S (0) qR7、NHCONR8R9、S (0) ,NR8R9, NR8S (0) qR7 或 C (0) NHS (0) qR7 ；R7> R8和R9分別獨(dú)立地為氫原子、CV6烷基或C3_8環(huán)烷基，R8和R9可以與它們所連接的氮形成3-8元雜環(huán)基，所述Cu烷基、C3_8環(huán)烷基和3-8元雜環(huán)基可任選被I至6個(gè)鹵素原子、氰基、吡咯烷基、OR1。、C (0) OR1。、OC (0) R1。、C (0) NR11R12, NR11R12, NR11C (0) R1。、S (0) qR10, S (0),NR11R12 或 NR11S (O)qRiq 取代； R10> Rn和R12分別獨(dú)立地為氫原子、CV6烷基或C3_8環(huán)烷基，R11和R12可以與它們所連接的氮形成3-8元雜環(huán)基，所述Cu烷基、C3_8環(huán)烷基和3-8元雜環(huán)基可任選被I至6個(gè)鹵素原子、氰基、羥基或羧基取代； P為0 4的整數(shù)； q為0 2的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體， 其中，Cy1為苯基、嘧啶基或吡啶基； L 為 C (0) O、NHC (0)、(CH2) p C(O), NHC (0) NH、或 C (0) NH ；X 為 N、0 或 CH ; Y1和Y2分別獨(dú)立地為N或CH ; n1和n3分別獨(dú)立地為0-2的整數(shù)； n2和n4分別獨(dú)立地為0 ; Rla為氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、甲磺?；⒓籽豸驶?； Rlb為氫!原子、齒素原子、氰1基、竣基、橫酸基、Cu燒基、Cu燒氧基、Cp6燒基胺基、_. (C^6烷基)胺基、(V6烷基胺基甲酰基、(V6烷基酰胺基、(V6烷基胺基磺酰基、(V6烷基磺酰胺基、CV6燒氧擬基或CV6燒基擬氧基，所述的Cu燒基、CV6燒氧基、Cu燒基胺基、_. (C1^燒基)胺基、C1^6烷基胺基甲?；?、CV6烷基酰胺基、C1^6烷基胺基磺?；1^6烷基磺酰胺基、CV6烷氧羰基和Cu烷基羰氧基可任選被I至4個(gè)鹵素原子、氰基、羥基、羧基或氨基取代，m為1-3的整數(shù)，其中Rlb相同或不同； R2a為氫原子、C3_8環(huán)烷基、苯基或4-7元雜環(huán)基，所述的C3_8環(huán)烷基、苯基和4-7元雜環(huán)基可任選被I至4個(gè)齒素原子、氛基、輕基、竣基、氣基、Cu燒基或齒代Cu燒基取代； R2b、R3\ R13和R14分別獨(dú)立地為氫原子、氰基、鹵素原子、C1^6烷基、C^6烷氧基或C2_6炔基，所述的CV6燒基、Cu燒氧基和C2_6塊基可任選被I至4個(gè)齒素原子、氛基、輕基、竣基或氨基取代； R4和R5分別獨(dú)立的為氫、C1^6烷基，R4和R5可以與它們所連接的X形成C3_8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基，所述的Cu烷基、C3_8環(huán)烷基和3-8元雜環(huán)基可任選被0-2個(gè)R4a或R5a取代；R4a為氫!原子、氰1基、齒素原子、輕基、氣基、Cu燒基、Cu燒氧基或C3_8環(huán)燒基，所述的C1-S燒基、Cu燒氧基和C3_8環(huán)燒基可任選被I至4個(gè)齒素原子、氛基、輕基、竣基或氣基取代；R5a 為氫原子或(CH2)pR6,其中 R6 為 OR7、C(0)0R7、OC(O) R7, C(0)NR8R9, S (0) qR7, NR8S(O),R7NR8C (0) R7、NR8R9 或 NHCONR8R9 ； R7> R8和R9分別獨(dú)立地為氫原子、CV6烷基或C4_7環(huán)烷基，R8和R9可以與它們所連接的氮形成4-7元雜環(huán)基，所述Cu烷基、C4_7環(huán)烷基和4-7元雜環(huán)基可任選被I至4個(gè)鹵素原子、氰基、OR1。、C (0) OR1。、OC (0) R1。、C (0) NR11R12, NR11R12, NR11C (0) R10 或 S (0) qR10 取代； R1Q、Rn和R12分別獨(dú)立地為氫原子、C^6烷基或C4_7環(huán)烷基，所述Cu烷基和C4_7環(huán)烷基可任選被I至6個(gè)鹵素原子、氰基、羥基或羧基取代； P為O 4的整數(shù)； q為O 2的整數(shù)。
4.通式(II)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體， 其中，Cy1為苯基；L 為 C(0)、NHC(0)、CH2C(0)或 C(0)0 ;X 為 N、0 或 CH ; Y1SN; Rla為氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、甲磺?；?、甲氧羰基；Rlb為氫原子、齒素原子、氰基、羧基或CV6烷基，所述的CV6烷基可任選被I至4個(gè)鹵素原子、氰基、羥基、羧基或氨基取代，m為I或2，其中Rlb相同或不同； R2a為氫原子、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述的環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基可任選被I至4個(gè)齒素原子、氰1基、輕基、竣基、氣基、C^3燒基或齒代Cu燒基取代； R2b、R3\ R3\ R13和R14分別獨(dú)立地為氫原子、氰基、鹵素原子或Cu烷基所述的Cu烷基可任選被I至4個(gè)鹵素原子、氰基、羥基、羧基或氨基取代； R4和R5分別獨(dú)立的為氫、Cm烷基，R4和R5可以與它們所連接的X形成4-6元雜環(huán)基，所述的Q_4烷基和4-6元雜環(huán)基可任選被R5a取代；R5a 為氫原子或(CH2)PR6，其中 R6 為 OR7、S (0) qR7, NR8S (0) qR7 或 NR8R9 ； R7、R8和R9分別獨(dú)立地為氫原子或Cy烷基，所述Cy烷基可任選被I至4個(gè)鹵素原子、氰基、OR10、C (0) OR10 或 NR11R12 取代； R1Q、Rn和R12分別獨(dú)立地為氫原子或CV4烷基，所述Cy烷基可任選被I至6個(gè)鹵素原子、氰基、羥基或羧基取代； P為0或I。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，
7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體， 2-氯-4-{5_環(huán)戊基-3_[(la，5a，6 a )_6_(4_羥基哌啶-I-羰基)_3_氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷-3-基]-4，5-二氫-IH-吡唑-I-基}苯甲腈
8.通式(III)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
9.通式(IV)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2b為氫； R2a代表的基團(tuán)如權(quán)利要求I所述，但不能為氫；Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、Rla、Rlb、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14 和 m 如權(quán)利要求 I 所述。
10.通式(VI)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
11.含有權(quán)利要求I 10任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。
12.含有權(quán)利要求I 10任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防腎損傷和/或高血壓的藥物中的應(yīng)用。
13.藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求I 10任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體和一種或多種治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)選自血管緊張素II拮抗劑(ARB)或其藥學(xué)上可接受的鹽；鈣通道阻滯劑(CCB)或其藥學(xué)上可接受的鹽；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；中性內(nèi)肽酶(ANEP)雙重抑制劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；腎素抑制劑；利尿齊IJ，呋塞米、氯噻嗪；雙胍類(lèi)；a-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶(VI)抑制劑、IlP-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑；內(nèi)皮素受體阻滯劑；膽固醇酯轉(zhuǎn)移酶(CETP)抑制劑；HMG-Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑；3 -腎上腺素能受體抑制劑或a -腎上腺素能受體阻斷劑；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑和變力劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的含有并環(huán)的二氫吡唑類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，這些化合物藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體的藥物制劑，以及這些化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防腎損傷和/或高血壓的藥物中的應(yīng)用，其中Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如說(shuō)明書(shū)中所定義。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102675290SQ20121007068
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者張艷, 張蕙, 松山皓治 申請(qǐng)人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司