含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領(lǐng)域，尤其是一種含嘲噪骨架的二氨化挫氧朽酸醬體皂巧巧 元衍生物、其制備方法及應用。
【背景技術(shù)】
[000引 C,1醬體皂巧，是從中藥通關(guān)藤中經(jīng)過提取分離純化得到的醬體皂巧類成分，其巧 元是由21個C原子構(gòu)成的獨特醬體皂巧結(jié)構(gòu)，因此稱其為C21醬體皂巧。具有021醬體皂巧 母核的化合物具有免疫調(diào)節(jié)、平喘等藥理活性，在臨床上已經(jīng)作為藥物的指標性活性成分 在臨床上已經(jīng)得到了較廣泛的應用。
[0003] 經(jīng)申請人深入研究發(fā)現(xiàn)，具有C,1醬體皂巧母核的化合物可能具有良好的抗腫瘤 的活性。當前對此類C21醬體皂巧的研究內(nèi)容主要有：根據(jù)其理化性質(zhì)對其進行分離純化和 分析檢測研究、針對其母核進行結(jié)構(gòu)修飾研究、針對其結(jié)構(gòu)特征進行藥理活性研究等等。
[0004] 但是，現(xiàn)有的產(chǎn)物還存在生物活性和選擇性較低、毒性較高等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的；一個目的是提供一種含嘲噪骨架的二氨化挫氧朽酸醬體皂巧巧元衍生 物，W解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題。進一步的目的是提供一種制備所述含嘲噪骨架的二 氨化挫氧朽酸醬體皂巧巧元衍生物的方法。更進一步的目的是提供一種上述含嘲噪骨架的 二氨化挫氧目虧酸醬體皂巧巧元衍生物在制備抗癌藥物中的應用。
[0006] 技術(shù)方案；一種含嘲噪骨架的二氨化挫氧朽酸醬體皂巧巧元衍生物，結(jié)構(gòu)如式 vni所示，
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式 Vin所示，
其中，R1選自 H、CH3;R2選自 H、CH3;R3選自 H、F ;R4選自 H、CH3。
2. -種制備含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方法，其特征在于， 所述含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的結(jié)構(gòu)如式VIII所示，
其中，R1選自 H、CH3;R2選自 H、CH3;R3選自 H、F ;R4選自 H、CH3; 所述方法包括如下步驟： 步驟1 :依次向反應容器中加入結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、鹽酸水溶液和無水乙醇，充 分反應后，提取結(jié)構(gòu)如式II所示的產(chǎn)物； 步驟2 :在冰水浴作用下，依次向反應容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙 醚絡合物，及結(jié)構(gòu)如式Π 所示的化合物，制取結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物； 步驟3 :在室溫攪拌下，依次向反應容器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、KOH水溶 液、結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物，以及乙醇，充分反應后提取結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物； 步驟4:依次將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、無水乙醇、對肼基苯甲酸甲醋，及冰醋酸加入 到反應容器中，待反應完成后，提取結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物； 步驟5 :將結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物加入到活化羥胺溶液中，充分反應，過濾并提純結(jié) 構(gòu)如式VII所示的化合物； 步驟6 :在-20±5°C攪拌下，依次向反應容器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物和二氯 甲烷，并滴加三溴化硼，充分反應，提取目標化合物；
在式IV~式VII中，R1選自H、CH3;R2選自H、CH3;R 3選自H、F ;R4選自H、CH3。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟1進一步為：依次向反應容器中加入結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、鹽 酸水溶液和無水乙醇，攪拌2-3h，回流反應7-9h，TLC跟蹤反應，待反應結(jié)束后過濾，并將得 到的固體產(chǎn)物依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇和蒸餾水洗滌，并將產(chǎn)物溶于無水乙醇，重 結(jié)晶提純。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟2進一步為：在冰水浴作用下，依次向反應容器中加入重氮甲烷 乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡合物，及結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物，反應20-40min，回流反 應5-7h，TLC跟蹤反應，在反應結(jié)束后，過濾并將所得的固體產(chǎn)物依次用鹽酸水溶液、蒸餾 水、乙醇和蒸餾水洗滌，再將固體產(chǎn)物溶于無水乙醇，重結(jié)晶提純。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟3進一步為：在室溫攪拌下，依次向反應容器中加入結(jié)構(gòu)如式III 所示的化合物、KOH水溶液、結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物，以及乙醇，攪拌反應3-6h，用鹽酸調(diào) 節(jié)PH，過濾并將得到的固體依次用蒸餾水、乙醇和蒸餾水洗滌。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟4進一步為：依次將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、無水乙醇、對肼基 苯甲酸甲酯，及冰醋酸加入到反應容器中，在室溫攪拌下，反應20-40min，回流反應5-8h， TLC跟蹤反應，反應結(jié)束后過濾并將所得的固體產(chǎn)物依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇和蒸 餾水洗滌，再將其溶于無水乙醇，重結(jié)晶提純。
7. 如權(quán)利要求2所述的制備含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟5進一步為：將等摩爾的鹽酸羥按、甲醇鈉加入無水甲醇中，加熱 攪拌20-40min后，過濾掉固體，得到活化的羥胺溶液，在向其中加入結(jié)構(gòu)如式VI所示的化 合物，回流反應3-5h，TLC跟蹤反應，反應結(jié)束后過濾并將得到的固體用蒸餾水洗滌，再將 固體產(chǎn)物溶于無水乙醇，重結(jié)晶提純。
8. 如權(quán)利要求2所述的制備含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟6進一步為：在-20±5°C攪拌下，依次向反應容器中加入結(jié)構(gòu)如 式VII所示的化合物和二氯甲烷，并滴加三溴化硼，攪拌反應20-40min，在室溫條件下反應 8-12h，TLC跟蹤反應，反應結(jié)束后過濾并將得到的固體用蒸餾水洗滌，再溶于無水乙醇，重 結(jié)晶提純。
9. 一種含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物在制備抗癌藥物中的應用， 所述含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的結(jié)構(gòu)如式VIII所示，
其中，R1選自 H、CH3;R2選自 H、CH3;R3選自 H、F ;R4選自 H、CH3。
10. -種抗癌藥物，其特征在于，包括結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物及醫(yī)學上可接受的 載體，
其中，R1選自 H、CH3;R2選自 H、CH3;R3選自 H、F ;R4選自 H、CH3。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物、含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及應用，所述含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物的結(jié)構(gòu)如式VIII所示，其中，R1選自H、CH3；R2選自H、CH3；R3選自H、F；R4選自H、CH3。本發(fā)明對人乳腺癌細胞(MCF-7)、宮頸癌細胞(HeLa)、肺癌細胞(A549)和肝癌細胞(HepG2)有明顯的抑制作用，同時對人腎上皮細胞(293T)表現(xiàn)出了相當或者優(yōu)于陽性對照藥物Celecoxib的細胞毒性，可以應用于制備抗腫瘤藥物。同時，本發(fā)明具有更好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性以及更短的殘效期等優(yōu)點。
【IPC分類】C07J75-00, A61P35-00, A61K31-58, C07J71-00
【公開號】CN104829684
【申請?zhí)枴緾N201510218935
【發(fā)明人】楊永安, 朱海亮, 嚴曉強, 俞海榮, 鐘飛
【申請人】江蘇耐雀生物工程技術(shù)有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月30日