一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物的制備方法及在抗癌藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，是一類含蒙環(huán)骨架的二氨化挫嗎咐衍生物的制備 方法及在抗癌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 蒙環(huán)骨架在各類國際期刊上的報道非常之多，可W說是化合物結(jié)構(gòu)修飾領(lǐng)域的一 大熱點。除了具有優(yōu)秀的抗菌活性，而且也具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性。隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展的 機制逐漸被深入研究，蒙環(huán)化合物逐漸更廣泛地被應(yīng)用于抗腫瘤先導(dǎo)化合物的開發(fā)中。
[0003] 化挫是一類重要的雜環(huán)化合物，廣泛分布在自然界中。自從含化挫環(huán)的安替化咐 被發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛消炎及退熱作用W來，該類化合物因其具有高效、低毒，W及其環(huán)上取代基 的多方位變換的性質(zhì)而在藥物領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)化挫類化合物具有消炎、止 痛、抑菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血劑等藥理活性。近年來，許多新型化挫類醫(yī)藥相繼商 品化，對化挫類化合物的深入研究已成為當今藥物設(shè)計合成研究的熱點之一。
[0004] 二氨化挫是極為重要的含氮的五元雜環(huán)化合物，它具有很多優(yōu)異的生物活性，比 如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗結(jié)核、殺蟲等活性。它是一個具有各種藥理特性的結(jié)構(gòu) 性存在亞基，存在普遍藥用生物活性的活性化合物先導(dǎo)。除此之外，由于二氨化挫多是手 性的，可W導(dǎo)致環(huán)上的取代及分子的構(gòu)象具有更大的多變性，因而，具有更好的生物活性潛 質(zhì)！二氨化挫類化合物在有機合成和其他領(lǐng)域中的應(yīng)用越來越廣泛，且手性二氨化挫類化 合物具有諸多生物及藥理性能，促進了藥物的巨大發(fā)展，為W后的藥物開發(fā)研究提供了很 大的研究空間，發(fā)展前景非常廣闊，因此構(gòu)建具有二氨化挫結(jié)構(gòu)的雜環(huán)體系具有重要的意 義，是近幾年被關(guān)注的熱點。
[0005] 嗎咐作為常見的藥效團重要組成基團之一，往往能有效改進藥物分子的水溶性， 生物活性。因此，相關(guān)化合物常被應(yīng)用于抗腫瘤先導(dǎo)化合物的開發(fā)中。
[0006] 基于此，本發(fā)明將蒙環(huán)和二氨化挫構(gòu)筑于同一分子中，同時，引入嗎咐基團，設(shè)計 合成了一系列一類含蒙環(huán)骨架的二氨化挫嗎咐衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的 選擇性、更低的毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明目的：
[000引 1.提供一類含蒙環(huán)骨架的二氨化挫嗎咐衍生物，W解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
[0009] 2.提供上述衍生物的制備方法。
[0010] 3.提供一種上述衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0011] 技術(shù)方案；一類含蒙環(huán)骨架的二氨化挫嗎咐衍生物，其具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，
[0012]
【主權(quán)項】
1. 一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物，其具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，
其中，所述 R1選自 H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH 2CH3、F、Cl、fo· ;R2選自 H、CH3、Cl、fc ;R3選 自 H、Cl〇
2. -種制備含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物的方法，其特征在于，所述含萘環(huán)骨架 的二氫吡唑嗎啉衍生物具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，
其中，所述 R1選自 H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH 2CH3、F、Cl、fo· ;R2選自 H、CH3、Cl、fc ;R3選 自 H、Cl〇 其合成過程，有如下通式：
所述方法包括如下步驟：
(其中，所述 R1選自 H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH 2CH3、F、Cl、fo· ;R2選自 H、CH3、Cl、Br 成選 自 H、Cl〇 ) 步驟1 :在0±5°C攪拌作用下，將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物溶于無水甲醇中，并滴加 SOCl2，轉(zhuǎn)移至20±10°C攪拌作用下反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物； 步驟2 :在20±10°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、 如式IV所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加 NaOH水溶液，制得結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物； 步驟3 :在攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物、如式V所 示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流反應(yīng)后提取得到結(jié)構(gòu)如式VI示的目標化合 物； 步驟4:在攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物和I : 1的 甲醇、KOH水混合液，逐滴滴加四氫呋喃至溶解，回流反應(yīng)后提取得到結(jié)構(gòu)如式VII示的目 標化合物； 步驟5 :在0±5°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物、 1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三唑和無水 二氯甲烷，轉(zhuǎn)移至25±10°C攪拌作用下反應(yīng)，提取得到結(jié)構(gòu)如式VIII示的目標化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的制備含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物的方法，其特征在于， 所述步驟1進一步為： 在0±5°C攪拌作用下，將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物溶于圓底燒瓶內(nèi)的無水甲醇中，并 逐滴滴加 S0C12,10±5min后，轉(zhuǎn)移至20± 10°C繼續(xù)攪拌6±3h，過濾，干燥，將得到的固體 粗產(chǎn)物溶于無水乙醇重結(jié)晶得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物的方法，其特征在于， 所述步驟2進一步為： 在20±10°C攪拌作用下，依次向圓底燒瓶中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、如式IV 所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加5~50% NaOH水溶液，反應(yīng)4±2h后，過濾，得到的固 體依次用蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙醇重結(jié)晶得 到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物的方法，其特征在于， 所述步驟3進一步為： 在攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物、如式V所示的化合 物和無水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)6 ± 2h后，冷卻，過濾，得到的固 體依次用蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙醇重結(jié)晶得 到結(jié)構(gòu)如式VI所示的目標化合物。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物的方法，其特征在于， 所述步驟4進一步為： 在攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物和1 : 1的甲醇、 20~60% KOH水溶液混合液，逐滴滴加四氫呋喃至化合物完全溶解，回流，TLC跟蹤反應(yīng)，反 應(yīng)4±2h后，酸化，萃取，旋蒸，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙醇重結(jié)晶得到結(jié)構(gòu)如式VII 所示的化合物。
7. 如權(quán)利要求2所述的制備含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物的方法，其特征在于， 所述步驟5進一步為： 在0±5°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物、4-二甲氨 基吡啶、1-羥基苯并三唑和無水二氯甲烷，10±5min后，加入1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽，轉(zhuǎn)移至25 ± KTC繼續(xù)攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)，8 ±3h后，反應(yīng)液依次用飽和 KHSO4水溶液、飽和Na 2C03、飽和食鹽水洗滌，之后旋蒸，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙醇 重結(jié)晶得到結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物。
8. -種具有如式X所示的結(jié)構(gòu)的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物在制備抗腫瘤藥 物中的應(yīng)用，
其中，所述 R1選自 H、CH3、CH2CH3、0CH3、0CH 2CH3、F、Cl、Br ;R2選自 H、CH3Cl、fc ;R3選自 H、Cl〇
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物，相關(guān)制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其制備方法征是有如下通式：本發(fā)明對人乳腺癌細胞(MCF-7)、宮頸癌細胞(HeLa)、肺癌細胞(A549)和肝癌細胞(HepG2)有明顯的抑制作用，其作用效果與陽性對照藥Celecoxib大致相當，部分該含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物表現(xiàn)優(yōu)于陽性對照藥，同時這些衍生物對人腎上皮細胞(293T)表現(xiàn)出了相當或者優(yōu)于陽性對照藥物Celecoxib的細胞毒性。因此，本發(fā)明公開的這類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑嗎啉衍生物具有更好的生物活性、更高的選擇性和更低的毒性。
【IPC分類】C07D231-06, A61P35-00
【公開號】CN104829534
【申請?zhí)枴緾N201510268943
【發(fā)明人】朱海亮, 嚴曉強, 王慶澤, 王忠長
【申請人】南京大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月20日