專利名稱：硝基羧酸用于治療、診斷和預(yù)防侵襲性愈合模式的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
無
背景技術(shù)：
生物體的每個細(xì)胞通過多種分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)改變來與外部影響反應(yīng)。因此，可以使引起細(xì)胞代謝、表型、膜受體表達(dá)、膜功能以及分子和囊泡釋放改變，隨后起始局部或全身反應(yīng)的基因活化。細(xì)胞反應(yīng)的幅度或(respectively)程度一般與細(xì)胞損害的幅度相關(guān)。所述損害可以由電離；超過或降到低于臨界溫度以及臨界PH值、滲透壓或電解質(zhì)濃度；毒素；清潔劑；機(jī)械性損傷；暴露于張力或剪切力；超過或降到低于臨界壓力(氣壓傷)等所引起。個別細(xì)胞或細(xì)胞群的損傷程度將決定細(xì)胞反應(yīng)的程度或反應(yīng)模式。這些反應(yīng)模式可以(I)具有極小后果，例如細(xì)胞間緊密連接(intercellular tight junction)打開；(2)產(chǎn) 生區(qū)域有限的作用，例如產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)化合物，以及局部和遠(yuǎn)端反應(yīng)，例如局部纖維蛋白粘連和用于募集骨髓祖細(xì)胞的微粒的釋放；或(3)引起復(fù)雜的局部和全身反應(yīng)，這些反應(yīng)可以活化生物體的整個免疫系統(tǒng)。這些反應(yīng)模式的目標(biāo)是重建細(xì)胞完整性，這也稱為愈合(healing)。愈合過程可以分為三個簡化的反應(yīng)模式(I)被動愈合過程，即，完整地重建改變的細(xì)胞功能和細(xì)胞形態(tài)而不改變組織紋理或功能；(2)主動愈合過程，這一過程能夠修復(fù)或再填充損害或破壞的結(jié)構(gòu)，例如形成細(xì)胞外基質(zhì)以填充缺損及分解細(xì)胞碎片、接觸失活細(xì)胞有絲分裂；和(3)侵襲性愈合(aggressive healing)過程，即，形成超過填充缺損所需材料量的細(xì)胞外基質(zhì)以及細(xì)胞增殖。當(dāng)細(xì)胞損害持續(xù)，例如持久暴露于張力或剪切力、毒素以及化學(xué)激惹(irritation),或大面積組織損害或細(xì)菌定植(bacterial colonization)時，會發(fā)生侵襲性愈合過程。被動愈合過程導(dǎo)致替換和整合(restitutio ad integrum),即，不發(fā)生功能或結(jié)構(gòu)改變。主動愈合是一種通常通過恢復(fù)組織完整性來維持組織功能的愈合過程。然而，新形成的組織的紋理可能不同于傷害/創(chuàng)傷前的組織紋理，這一點(diǎn)不會引起受影響器官/結(jié)構(gòu)的功能失?；蚬δ苷系K，也不會減損美感或美觀性(cosmetic)。相比之下，侵襲性愈合過程導(dǎo)致組織或受影響器官的功能或結(jié)構(gòu)功能障礙以及美觀性問題，這需要進(jìn)一步的醫(yī)藥治療/措施。侵襲性愈合過程可能導(dǎo)致引起改變和/或治療措施的不良副作用，例如由結(jié)締組織層緊密粘合引起的融合，或組織硬度增加。組織層的大量粘合常常會使重新開始手術(shù)治療變得困難，或者由于粘合，而導(dǎo)致粘合組織層或另一器官的功能障礙。此外，組織硬度增加會引起功能障礙或減損美觀性。就血管病變來說，這一點(diǎn)會導(dǎo)致器官的供血減少。引起主動或侵襲性愈合模式的確切條件仍不清楚。然而，已知許多醫(yī)學(xué)病狀固有發(fā)生侵襲性愈合模式的風(fēng)險。已知細(xì)胞可以對同種刺激(stimuli)/激惹作出不同反應(yīng)，并且這一可塑性(plasticity)可能受到外部和內(nèi)部措施影響。以下將描述數(shù)種已知的反應(yīng)模式以及其受影響的能力。細(xì)胞具有許多傳感器，這些傳感器可以感知大多數(shù)的細(xì)胞損傷刺激物或激惹物(irritant)。在一個方面中，這適用于感知剪切力。許多細(xì)胞改變其表型作為對這些傳感器活化的反應(yīng)，這可能導(dǎo)致同時發(fā)生代謝的進(jìn)一步改變。經(jīng)顯示，此反應(yīng)乃肇因于微小的機(jī)械性改變。然而，對于機(jī)械沖擊細(xì)胞骨架的感知受到細(xì)胞壁組分或受細(xì)胞膜本身的物理特性影響?？梢砸鹎忠u性愈合模式的另一個方面是在組織愈合過程發(fā)生時伴隨出現(xiàn)的炎癥。這一點(diǎn)可以從同時活化在愈合過程期間可能引起的信號傳導(dǎo)路徑以及通過炎性過程的信號傳導(dǎo)路徑來解釋。然而，炎癥本身不會導(dǎo)致侵襲性愈合模式。存在很多被醫(yī)學(xué)教材歸類為炎癥的臨床表現(xiàn)/疾病，這些臨床表現(xiàn)/疾病都在不引起受影響組織/器官任何損害/功能障礙情況下完全地解決，例如由細(xì)菌、病毒或微生物引起的肺炎、胃炎、骨髓炎。另外，炎癥的臨床特征在于，導(dǎo)致局部充血和水腫以及導(dǎo)致可誘導(dǎo)白血細(xì)胞(白細(xì)胞)浸潤的局部和全身防御系統(tǒng)募集的數(shù)種病理改變的同時發(fā)生。然而，在主動愈合模式中還可以見到巨噬細(xì)胞的侵入，用以去除細(xì)胞片段，由此不會引起炎性過程。 盡管在侵襲性愈合模式中會涉及到炎性過程，但無法概括在術(shù)語炎癥中的眾多病狀可以引起在侵襲性愈合期間發(fā)生的特有變化，例如內(nèi)皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞(mesenchymalcell)以及成纖維細(xì)胞的脫分化(dedifferentiation)、遷移和分裂,所述成纖維細(xì)胞還產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。以下事實(shí)著重指出了這一點(diǎn)，各種細(xì)胞類型，甚至是受影響的細(xì)胞經(jīng)由自分泌環(huán)刺激產(chǎn)生刺激性介質(zhì)。典型實(shí)例是由于血壓增加引起的左心室壁反應(yīng)過程，這一反應(yīng)過程導(dǎo)致過度增大(hypertrophy)伴隨組織紋理纖維病變，而不涉及白血細(xì)胞。另一個教材實(shí)例是細(xì)胞內(nèi)和/或細(xì)胞外PH的變化。一般說來，炎癥必然伴有受影響組織的酸中毒。但不是組織中的每一次pH轉(zhuǎn)變都是由炎癥或是炎癥康復(fù)引起。它可能出現(xiàn)在許多其它疾病或狀態(tài)中，例如胃潰瘍、中風(fēng)或癲癇發(fā)作。細(xì)胞、細(xì)胞器或組織的嚴(yán)重創(chuàng)傷可以導(dǎo)致炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)又可能加重細(xì)胞、細(xì)胞器或組織損害，并且誘導(dǎo)侵襲性愈合模式。然而，阻斷炎性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的單一或多個關(guān)鍵路徑會減少但不會抑制對于創(chuàng)傷的炎性反應(yīng)。因此，通過硝基脂肪酸對炎性路徑的影響無法解釋針對細(xì)胞、細(xì)胞器或組織對激惹、創(chuàng)傷或損害的響應(yīng)的創(chuàng)造性作用。據(jù)猜測，膜本身或其成分的穩(wěn)定作用是導(dǎo)致受激惹細(xì)胞、細(xì)胞器或組織的不同反應(yīng)模式的作用機(jī)制。換句話說，將硝基羧酸并入這些膜中使膜更耐物理、化學(xué)或電激惹，由此調(diào)節(jié)細(xì)胞、細(xì)胞器或組織對這些激惹的反應(yīng)。此舉可以減少由激惹引起的細(xì)胞、細(xì)胞器或組織損害。而且，愈合(修復(fù))過程中各組分的起始是由如轉(zhuǎn)化因子β-l和IGFBP-5[類胰島素生長因子(IGF，insulin-like growth factor)結(jié)合蛋白_5]等介質(zhì)所引發(fā)(艾蘭(Allan)等人，內(nèi)分泌學(xué)雜志(J Endocrinol) 2008,199,155-164 ;蘇雷什巴布(Sureshbabu)等人，生物化學(xué)學(xué)會匯刊(Biochem Soc Trans) 2009，37，882-885)。整合素(integrin)反應(yīng)各種細(xì)胞應(yīng)激因素來控制刺激成纖維細(xì)胞的介質(zhì)的釋放(維普夫(Wipff)等人,歐洲細(xì)胞生物學(xué)雜志(Eur JCell Biol) 2008，87，601-615)。此外，細(xì)胞膜受體，例如血管緊張素11_1和纖維蛋白溶酶原活化因子滅活劑_1 (Plasminogen activator inactivator-1,PAI-1)受體的表達(dá)可以介導(dǎo)遷移和/或有絲分裂反應(yīng)(佩特拉(Pedroja)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem) 2009,284,20708-20717 ;德卡瓦納格(de Cavanagh)等人，美國生理學(xué)雜志心臟與循環(huán)生理學(xué)(Am J Physiol Heart Circ Physiol) 2009，296，H550-558)。而且，還提出了人肺肌成纖維細(xì)胞中血管緊張素/TGF-β I “自分泌環(huán)”的存在(優(yōu)哈(Uhal)等人，當(dāng)代藥物設(shè)計(CurrPharm Des) 2007，1，1247-1256)。據(jù)發(fā)現(xiàn)，這一點(diǎn)也適用于燒傷(蓋布雷爾(Gabriel)等人，燒傷治療與研究雜志(J Burn Care Res) 2009，30，471-481)。換句話說，作為對損傷的反應(yīng)的這一反應(yīng)級聯(lián)使細(xì)胞本身和鄰近細(xì)胞能夠通過改變其形態(tài)、通過遷移、通過細(xì)胞分裂或通過產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)化合物來起反應(yīng)。經(jīng)顯示，刺激靜止期ceratocyts或成纖維細(xì)胞將引起纖維化。為了劃分病理生理性原因?qū)е虑忠u性愈合模式發(fā)生的炎癥與硝基羧酸有效預(yù)防或治療侵襲性愈合模式的其它病因的炎癥，必須同時存在至少三個關(guān)鍵特征(如下文所定義)方可以將一種疾病或狀態(tài)作為真正炎癥(genuine inflammation)。不涉及真正炎癥或與炎性特征關(guān)聯(lián)較差的所有其它臨床病狀/疾病可以稱為非炎性的。此觀點(diǎn)又得到了以下科學(xué)證據(jù)支持通過藥理學(xué)干預(yù)來阻斷一種或多種炎癥介質(zhì)一般不能預(yù)防侵襲性傷口愈 合。這一點(diǎn)也適用于顯示具有消炎或抗增殖作用的各種生理性物質(zhì)(例如糖皮質(zhì)激素)或藥物(細(xì)胞因子抗體)。這一點(diǎn)也適用于介導(dǎo)炎性刺激的各種細(xì)胞信號路徑的抑制。細(xì)胞感知和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要受細(xì)胞膜物理和物理化學(xué)性質(zhì)控制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在數(shù)種細(xì)胞培養(yǎng)模型中，過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)的活化或者對血紅素氧合酶-I (hemoxygenase-Ι)產(chǎn)生的刺激可減少細(xì)胞增殖；然而，在臨床環(huán)境中無法證實(shí)顯著抑制病理性愈合過程。硝基羧酸對細(xì)胞膜的影響尚未進(jìn)行研究。意外的是，已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的硝基羧酸對細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的物理化學(xué)性質(zhì)具有(很可能是非特異性的)作用，這些作用引起各種膜蛋白/成分的細(xì)胞感知和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變，由此調(diào)諧細(xì)胞對環(huán)境影響的反應(yīng)性?？梢允褂眠@一點(diǎn)來調(diào)節(jié)在改變/損傷/創(chuàng)傷中所涉及的細(xì)胞或細(xì)胞器的反應(yīng)性，由此防止或減少侵襲性愈合反應(yīng)。硝基羧酸的這一作用不能通過迄今已知的關(guān)于硝基羧酸所記載的針對細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)路徑的機(jī)制或通過其組合抑制或刺激作用來解釋。而且，細(xì)胞膜中硝基羧酸的治療性攝入產(chǎn)生對于細(xì)胞內(nèi)部和外部細(xì)胞損害傳播的復(fù)雜抑制作用，以致內(nèi)部和外部細(xì)胞反應(yīng)路徑不能被起始或活化。到目前為止，尚未測試過硝基羧酸的麻醉作用。意外的是，通過表面施用硝基羧酸可以減輕痛知覺。痛知覺的抑制可能引起這一現(xiàn)象，因?yàn)橥挥|間隙中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和再攝入受膜組成影響。這些作用無法通過硝基羧酸對獨(dú)特細(xì)胞信號路徑的影響或者其組合活化或抑制作用進(jìn)行解釋。因此，將根據(jù)本發(fā)明的硝基羧酸用于上述作用代表著一種創(chuàng)新的預(yù)防和治療觀念。因而，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)能夠抑制侵襲性愈合模式的化合物。因而，所述目的是通過以上本發(fā)明獨(dú)立權(quán)利要求項的技術(shù)教示來解決。本發(fā)明的其它有益實(shí)施例將由附屬權(quán)利要求項、描述以及實(shí)例得到。意外的是，已發(fā)現(xiàn)，這一目的可以通過將硝基羧酸用于涉及此類侵襲性愈合模式的疾病的療法和預(yù)防中來解決。意外的是，還發(fā)現(xiàn)，用硝基羧酸(此處又稱為硝化脂肪酸)涂布植入體和醫(yī)療裝置對于愈合過程特別有益，避免了侵襲性愈合模式，甚至在預(yù)期不會發(fā)生藥理學(xué)作用的亞閾值濃度下也是如此。所述作用機(jī)制涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞或細(xì)胞器膜對潛在地引起病理性或非生理性反應(yīng)的激惹/刺激的反應(yīng)，所述病理性或非生理性反應(yīng)包含細(xì)胞脫粒、細(xì)胞脫分化、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分裂、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生、異物形成和細(xì)胞死亡。另一預(yù)防和治療作用是使細(xì)胞膜性質(zhì)(針對機(jī)械、化學(xué)或電激惹的復(fù)原能力)和功能(膜電位、離子通道調(diào)控、跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo))穩(wěn)定。此外，這些化合物將使涉及此種侵襲性愈合模式的疾病中可能發(fā)生的癥狀減少。

發(fā)明內(nèi)容
意外的是，已發(fā)現(xiàn)，通式⑴的硝基羧酸
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療裝置，其涂有至少一種通式(X)的硝基羧酸
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述至少一種硝基羧酸選自12-硝基-亞油酸、9-硝基順-油酸、10-硝基-順-亞油酸、10-硝基-順-油酸、5-硝基-二十碳三烯酸、16-硝基-全-順-4，7, 10, 13, 16- 二十二碳五烯酸、9-硝基-全-順-9-12，15-十八碳三烯酸、14-硝基-全-順-7, 10, 13, 16, 19- 二十二碳五烯酸、15-硝基-順-15- 二十四碳烯酸、9-硝基-反-油酸、9，10-硝基-順-油酸、13-硝基-十八碳_9，11，13-三烯酸、10-硝基-反-油酸、9-硝基-順-十六碳烯酸、11-硝基-5，8，11，14-二十碳三烯酸、9，10-硝基-反-油酸、9-硝基-9-反-十六碳烯酸、13-硝基-順-13-二十二碳烯酸、8，14-硝基-順-5，8，11，14-二十碳四烯酸、4，16-硝基_ 二十二碳六烯酸、9-硝基-順-6，9, 12-十八碳二烯酸、6-硝基-順-6-十八碳烯酸、11-硝基-順-5，8，11，14- 二十碳四烯酸及其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述醫(yī)療裝置選自包括以下各物或由以下各物組成的群組組織替代植入體、乳房植入體、軟性植入體、自體植入體、關(guān)節(jié)植入體、軟骨植入體、天然或人工組織植入體及移植物、自生組織植入體、人工晶體、手術(shù)用防粘連膜、神經(jīng)再生導(dǎo)管、避孕裝置、分流器、組織支架；組織相關(guān)性材料，包含小腸粘膜下層基質(zhì)、牙科用裝置及牙科植入體、藥物輸注管、束帶、引流裝置、管、手術(shù)用網(wǎng)片、結(jié)扎線、縫合線、加壓釘、補(bǔ)片、吊帶、泡沫體、墊膜、薄膜、植入式電刺激器、泵、排液口、儲集器、注射或刺激或感測用導(dǎo)管、傷口涂層、縫合材料，手術(shù)儀器例如手術(shù)刀、柳葉刀、剪刀、鑷子或鉤子，醫(yī)用手套、注射針、內(nèi)用假體及外用假體，以及接骨材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述軟性植入體選自生理鹽水乳房植入體、硅酮乳房植入體、填充三酸甘油酯的乳房植入體、下巴及下頜骨植入體、鼻植入體、面頰植入體、嘴唇植入體，以及其它面部植入體、胸肌及胸部植入體、顴骨及顴骨下植入體，以及臀部植入體。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述手術(shù)用網(wǎng)片或人工組織是由如聚丙烯、聚酯、聚四氟乙烯、聚酯針織毛氈或聚四氟乙烯針織毛氈或達(dá)可綸(Dacixm)的合成或天然聚合物制成。
6.根據(jù)權(quán)利要求I到5中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述硝基羧酸衍生自以下各物己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、順-9-十四碳烯酸、順-9-十六碳烯酸、順-6-十八碳烯酸、順-9-十八碳烯酸、順-11-十八碳烯酸、順-9- 二十碳烯酸、順-11- 二十碳烯酸、順-13- 二十二碳烯酸、順-15- 二十四碳烯酸、t9-十八碳烯酸、til-十八碳烯酸、t3-十六碳烯酸、9，12-十八碳二烯酸、6，9，12-十八碳三烯酸、8，11，14-二十碳三烯酸、5，8，11，14-二十碳四烯酸、7，10，13，16-二十二碳四烯酸、4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸、9，12，15-十八碳三烯酸、6，9，12，15-十八碳四烯酸、8，11，14，17-二十碳四烯酸、5，8，11，14，17-二十碳五烯酸、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸、5，8，11-二十碳三烯酸、9c lltl3t桐酸、8tl0t 12c金盞酸、9c lltl3c梓樹酸、4，7，9，11，13，16，19 二十二碳十七烯酸、紫杉醇酸、皮諾斂酸、香紫蘇酸、6-十八碳炔酸、til-十八碳烯-9-炔酸、9-十八碳炔酸、6-十八碳烯_9_炔酸、tlO-十七碳烯-8-炔酸、9-十八碳烯-12-炔酸、t7, til-十八碳二烯_9_炔酸、丨8，丨10-十八碳二烯-12-炔酸、5，8，11，14-二十碳四炔酸、視黃酸、異棕櫚酸、降植烷酸、植烷酸、11，12-亞甲基十八烷酸、9，10-亞甲基十六烷酸、香豆酸、(R，S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸、(R)-硫辛酸、6，8-雙(甲基硫基)_辛酸、4，6-雙(甲基硫基)_己酸、2，4-雙(甲基硫基)-丁酸、1，2-二硫戊環(huán)甲酸、(R，S)-6，8-二噻烷辛酸、(R)_6，8-二噻烷辛酸、(S)-6，8-二噻烷辛酸、塔日酸(tariric acid)、白檀子油酸、硬脂炔酸、6，9-十八碳炔酸、檀梨酸(pyrulic acid)、還陽參油酸、鐵青樹酸(heisteric acid)、t8, tlO-十八碳二烯-12-炔酸、5，8，11，14- 二十碳四炔酸、腦酮酸、羥基神經(jīng)酸、蓖麻油酸、羥基廿碳烯酸、巴西基酸以及它普酸(thapsic acid)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I到6中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述醫(yī)療裝置覆蓋有含所述至少一種硝基羧酸的層，所述層是通過吸液法、噴霧法、浸潰法或氣相沉積法施加到表面上和所述醫(yī)用植入體上。
8.—種通式(X)的硝基羧酸的用途
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，所述硝基羧酸衍生自以下各物己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、順-9-十四碳烯酸、順-9-十六碳烯酸、順-6-十八碳烯酸、順-9-十八碳烯酸、順-II-十八碳烯酸、順-9- 二十碳烯酸、順-II- 二十碳烯酸、順-13-二十二碳烯酸、順-15-二十四碳烯酸、t9-十八碳烯酸、til-十八碳烯酸、t3-十六碳烯酸、9，12-十八碳二烯酸、6，9，12-十八碳三烯酸、8，11，14- 二十碳三烯酸、5，8，11，14-二十碳四烯酸、7，10，13，16-二十二碳四烯酸、4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸、9，12，15-十八碳三烯酸、6，9，12，15-十八碳四烯酸、8，11，14，17- 二十碳四烯酸、5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸、7，10, 13，16，19- 二十二碳五烯酸、.4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸、5，8，11-二十碳三烯酸、9c lit 13t 桐酸、8t IOt 12c金盞酸、9c lit 13c梓樹酸、4，7，9，11，13，16，19 二十二碳十七烯酸、紫杉醇酸、皮諾斂酸、香紫蘇酸、6-十八碳炔酸、til-十八碳烯-9-炔酸、9-十八碳炔酸、6-十八碳烯-9-炔酸、tlO-十七碳烯-8-炔酸、9-十八碳烯-12-炔酸、t7, til-十八碳二烯-9-炔酸、t8, tlO-十八碳二烯-12-炔酸、5，8，11，14- 二十碳四炔酸、視黃酸、異棕櫚酸、降植烷酸、植烷酸、11，12-亞甲基十八烷酸、9，10-亞甲基十六烷酸、香豆酸、(R，S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸、(R)-硫辛酸、6，8-雙(甲基硫基)_辛酸、4，6-雙(甲基硫基)_己酸、2，4-雙(甲基硫基)_ 丁酸、1，2_ 二硫戊環(huán)甲酸、(R，S)-6，8-二噻烷辛酸、(R)-6，8-二噻烷辛酸、 (S)-6，8- 二噻烷辛酸、塔日酸、白檀子油酸、硬脂炔酸、6，9-十八炔酸、檀梨酸、還陽參油 酸、鐵青樹酸、t8，tl0-十八碳二烯-12-炔酸、5，8，11，14-二十碳四炔酸、腦酮酸、羥基神經(jīng) 酸、蓖麻油酸、羥基廿碳烯酸、巴西基酸以及它普酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，醫(yī)學(xué)治療與物理、化學(xué)或電激惹對細(xì)胞、器官或組織造成的潛在激惹或損傷有關(guān)，其呈現(xiàn)侵襲性愈合反應(yīng)且源自引起損傷的手術(shù)、整形或美容程序，其中所述激惹或損傷選自刀傷、撕裂、解剖、切除、縫合、傷口閉合、清創(chuàng)術(shù)、燒灼、抽吸、引流、植入、移植、骨折、接骨術(shù)、放射、激光或組織焊接。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硝基羧酸的用途，其用于保護(hù)組織、原位或離體器官、或移植物免受冷保存損傷。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硝基羧酸的用途，其用于使細(xì)胞和細(xì)胞器的膜功能穩(wěn)定以預(yù)防或治療以下疾病或狀態(tài)例如急性或慢性疼痛、過敏綜合癥、神經(jīng)性疼痛，特異反應(yīng)性例如蕁麻疹、過敏性鼻炎和枯草熱，腸病例如熱帶口炎性腹瀉或乳糜瀉。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，呈現(xiàn)侵襲性愈合反應(yīng)的所述疾病或狀態(tài)是由外源激惹、傷害或創(chuàng)傷引起，其中發(fā)生所述外源激惹、傷害或創(chuàng)傷的疾病或狀態(tài)選自灼傷、化學(xué)品灼傷、堿灼傷、燒傷、低溫、凍傷、燒灼、肉芽腫、壞死、潰瘍、骨折、異物反應(yīng)、刀傷、刮傷、裂傷、擦傷、撕裂、挫傷、開裂、破裂， 或由通過急性或慢性物理、化學(xué)或電方式導(dǎo)致的內(nèi)源激惹或刺激引起，其中發(fā)生所述內(nèi)源激惹或刺激的疾病或狀態(tài)選自筋膜炎、肌腱炎、神經(jīng)病或前列腺肥大。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，呈現(xiàn)侵襲性愈合反應(yīng)的所述疾病或狀態(tài)影響細(xì)胞、細(xì)胞器或質(zhì)膜的性質(zhì)、功能和反應(yīng)性，且由慢性或急性激惹或刺激引起，其中所述慢性或急性激惹或刺激選自物理創(chuàng)傷、化學(xué)創(chuàng)傷、電創(chuàng)傷、免疫生物分子、營養(yǎng)不良以及毒素或毒物，其中由所述毒素或毒物引起的疾病選自神經(jīng)病、急性疼痛、慢性疼痛、過敏綜合癥、神經(jīng)性疼痛、灼熱足綜合癥、陰莖海綿體纖維性增生(induratiofibroplastica penis)以及祖德克氏萎縮(Sudeck，s atrophy)
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，呈現(xiàn)侵襲性愈合反應(yīng)的所述疾病或狀態(tài)是由具有額外炎性組分且不是真正炎性疾病的疾病所繼發(fā)的免疫過程引起，其中所述具有額外炎性組分的疾病是骨髓纖維化、慢性多關(guān)節(jié)炎、粘液組織或表皮萎縮、潰瘍性皮炎、結(jié)締組織疾病如皮肌炎、慢性血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、過敏性血管炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、非熱帶口炎性腹灣、關(guān)節(jié)病、周圍關(guān)節(jié)病、纖維肌痛、感覺異常性股痛、腕管綜合癥以及神經(jīng)壓迫綜合癥， 或由不是真正免疫疾病的免疫過程或疾病引起，其中所述免疫過程或疾病選自腸病，例如熱帶口炎性腹瀉或乳糜瀉；或支氣管擴(kuò)張、氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD);皮膚病，例如萎縮性接觸性皮炎；或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、退化性關(guān)節(jié)炎病狀；中毒性休克綜合癥、淀粉樣變性、潰瘍性皮炎、腎硬化、囊性纖維化、特應(yīng)性皮炎、粘液組織或表皮萎縮，結(jié)締組織疾病，例如夏普綜合癥(Sharp syndrom)和皮肌炎，口瘡性潰瘍、史蒂文斯-約翰遜二氏綜合癥(Stevens-Johnson syndrome)、毒性表皮壞死溶解癥?！?br> 全文摘要
本發(fā)明針對植入體和醫(yī)療裝置，所述植入體和醫(yī)療裝置具有至少一個層，所述層含有至少一種硝基羧酸。這些植入體和醫(yī)療裝置將用于預(yù)防和治療侵襲性愈合模式。另外，本發(fā)明涉及硝基羧酸和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其是作為治療劑用于預(yù)防和治療因組織、細(xì)胞或細(xì)胞器暴露于物理、化學(xué)或熱激惹物而引起的病理生理性或非生理性愈合模式。
文檔編號A61L29/16GK102970972SQ201180024273
公開日2013年3月13日 申請日期2011年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月15日
發(fā)明者安雷戚·迪茲 申請人:安雷戚·迪茲