本發(fā)明涉及過渡金屬催化合成芳香族酰胺類化合物的制備方法，具體涉及一種n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
酰胺作為一種重要的結(jié)構(gòu)單元廣泛的存在于天然產(chǎn)物、藥物、聚合物和蛋白質(zhì)中，酰胺化合物在制藥工業(yè)、材料化學(xué)和生物化學(xué)等眾多領(lǐng)域均扮演著重要的角色。研究表明，超過四分之一的藥物是酰胺類化合物。很多重要的天然產(chǎn)物如蛋白質(zhì)、多肽、維持生物日常生活的酶等均含有大量的酰胺鍵。此外應(yīng)用廣泛的高分子材料，如尼龍等也是由大量的酰胺鍵組成的聚酰胺高分子。其中含芳基的酰胺類化合物是其中一類重要的化合物。
喹啉雜環(huán)類化合物中，大多數(shù)具有潛在的藥理活性，可以用于在臨床的抗菌消炎、抗腫瘤、抗高血壓、抗抑郁、抗瘧疾等等，也可以用于對種子發(fā)芽和植物生長的調(diào)節(jié)，這些雜環(huán)類化合物在醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面具有很大的開發(fā)價值和利用價值。在含有喹啉環(huán)的天然化合物，大多數(shù)以生物堿的形式存在。例如多喹啉衍生物奎寧又叫做金雞納堿，它是一種從雞納樹皮里提取出來的生物堿并且具有治療瘧疾的功能，除了奎寧外人們還從喜樹中提取到了另外一種喜樹堿，他是一種含有喹啉環(huán)的化合物并且具有相應(yīng)的抗癌作用。
除了天然存在的喹啉類化合物具有藥理活性外，許多含有喹啉結(jié)構(gòu)的藥物也可以用于治療疾病。例如用來治療哮喘的化學(xué)藥物singulair，還有后來發(fā)現(xiàn)的5-ht1a受體拮抗劑類似物等。
氨基喹啉是喹啉類化合物重要的衍生物，它相比較其他的喹啉衍生物來說具有更為高效的生物方面的活性，所以在藥物化學(xué)研究工作中，尤其是篩選藥物是氨基喹啉類化合物首先得到廣泛關(guān)注并以其為基礎(chǔ)進(jìn)行大量的修飾方面的研究。通過對氨基喹啉進(jìn)行結(jié)構(gòu)方面的改造并進(jìn)行藥物活性方面的研究一直以來都是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)研究的前沿和熱點領(lǐng)域之一。通過在長期對預(yù)防和治療瘧疾的藥物篩選研究工作中發(fā)現(xiàn)，喹啉類的藥物具有高效經(jīng)濟(jì)的特點喹啉本身在化學(xué)結(jié)構(gòu)上來說，它是吡啶環(huán)和苯環(huán)的稠合體，所以喹啉的化學(xué)性質(zhì)近似于吡啶和萘的化學(xué)性質(zhì)。
由8-氨基喹啉衍生出的各種化合物大多數(shù)具有藥理活性或者具有潛在的藥用價值，所以在近些年來8-氨基喹啉的研究工作引起了廣泛關(guān)注。8-氨基喹啉及8-氨基喹啉衍生物在有機(jī)化學(xué)中是非常重要的分子，它們可以構(gòu)成很多具有生理方面活性的生物堿，并且在具有抗病毒、抗菌、抗癌等活性的藥物中作為十分重要的結(jié)構(gòu)單元。所以關(guān)于8-氨基喹啉及8-氨基喹啉衍生物的合成研究在藥物化學(xué)中占有很重要的地位。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)狀，旨在提供一種反應(yīng)條件溫和、廉價金屬催化、原子經(jīng)濟(jì)性較高、產(chǎn)率較高及對環(huán)境友好的n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制備方法。
本發(fā)明目的的實現(xiàn)方式為，n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制備方法,在反應(yīng)器中按先后順序加入無水醋酸銅、4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲酰胺、三苯基鉍、碳酸氫鈉、1,4-二氧六環(huán)溶劑和5號磁子一個，將冷凝管由下至上通冷凝水后將反應(yīng)器置于100℃油浴鍋中加熱反應(yīng)12小時；反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加入15ml水，再用乙酸乙酯萃取三次，每次10ml；合并所得有機(jī)相，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析色譜分離純化，n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。,
本發(fā)明采用4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲酰胺、三苯基鉍合成，反應(yīng)條件溫和，采用廉價的金屬銅催化劑，無氮氣保護(hù)，不需要氧化劑參與，經(jīng)濟(jì)性較高，對環(huán)境友好。經(jīng)檢測，采用本發(fā)明制備的n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，可以應(yīng)用到藥物合成、農(nóng)藥合成等多個領(lǐng)域。
具體實施方式
本發(fā)明是在反應(yīng)器中先后加入無水醋酸銅、4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲酰胺、三苯基鉍、碳酸氫鈉、1,4-二氧六環(huán)溶劑和5號磁子一個。將冷凝管由下至上通冷凝水后將反應(yīng)器置于油浴鍋中加熱反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加蒸餾水，再用乙酸乙酯萃取3次。合并所得有機(jī)相，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析色譜分離純化得n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
所述4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲酰胺純度為98％，三苯基鉍純度為98％，無水醋酸銅的純度為99％，碳酸氫鈉的純度為99.5％，1,4-二氧六環(huán)的純度為99.5％。
反應(yīng)器為下端為球形的微量反應(yīng)管。冷凝管由下至上通冷凝水后將微量反應(yīng)管置于100℃硅油浴鍋中，微量反應(yīng)管下端球形的浸沒于硅油中的深度為微量反應(yīng)管下端球形內(nèi)反應(yīng)液的高度。
所述磁力攪拌器轉(zhuǎn)速為600轉(zhuǎn)/s。
本發(fā)明的反應(yīng)通式為：
下面用具體實施例詳述本發(fā)明。
在反應(yīng)器中按先后順序加入40mol％的無水醋酸銅、0.2mmol的4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲酰胺、0.36mmol的三苯基鉍、0.4mmol的碳酸氫鈉、2ml的1,4-二氧六環(huán)溶劑和5號磁子一個，將冷凝管由下至上通冷凝水后將反應(yīng)器置于100℃油浴鍋中加熱反應(yīng)12小時；反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加入15ml水，再用乙酸乙酯萃取三次，每次10ml；合并所得有機(jī)相，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析色譜分離純化，n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺物。
旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀采用超聲旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、高溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀均可，只要旋干即可。
柱層析方法是，先將粒度為200-300目，孔徑為80-100a，孔容為0.8-1.0ml/g，ph為6-7的中性柱層析硅膠，裝填到預(yù)先用鐵架臺固定好的規(guī)格為gg-17，容積為100ml的層析柱，再將配置好的乙酸乙酯/石油醚＝1:5，rf＝0.2的100ml展開劑，倒入層析柱，讓柱層析硅膠充分溶脹，打開柱子開關(guān)，在柱子下面放置一個100ml的燒杯收集展開劑，并用帶有壓力的橡膠球壓實柱子，調(diào)整展開劑與硅膠的界面，待硅膠與展開劑凹液面相平，關(guān)閉柱子開關(guān)，用玻璃滴管將粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到柱子里(即為上樣操作)，待上樣完成，在粗產(chǎn)品上層鋪蓋一層粒度為40-70目，成分為sio2的石英砂，再將燒杯內(nèi)收集的展開劑全部倒入柱子，再打開柱子開關(guān)，調(diào)節(jié)橡膠球的壓力，用15ml的試管收集柱子出口流處的展開劑，調(diào)節(jié)展開劑的流速為2.5ml/min，用tlc點板檢測試管里收集的展開劑，待n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺產(chǎn)物出現(xiàn)，將帶有n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺產(chǎn)物的展開劑的試管全部收集，經(jīng)過減壓蒸餾，去除溶劑，即得n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺純產(chǎn)品76.8mg，為淡黃色固體，產(chǎn)率為98％。
氫核磁共振1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.17–7.20(m,1h),7.26(s,4h),7.38–7.41(m,3h),7.49–7.53(m,1h),7.64–7.70(m,3h),7.76–7.78(m,1h),8.13(d,j＝7.88hz,1h),8.92–8.93(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ121.9,124.5,125.0,126.4,126.5,126.8,128.1,129.0,129.2,129.3,131.2,131.5,136.1,140.4(q,j＝2.83hz),141.2,144.1,144.2,150.9,170.4。