專利名稱：作為血管升壓素拮抗劑的芳基-/雜芳基-環(huán)己烯基-四氮雜苯并[e]薁的制作方法
作為血管升壓素拮抗劑的芳基-/雜芳基-環(huán)己烯基-四氮雜苯并[e]莫發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及芳基-/雜芳基-環(huán)己烯基-四氮雜苯并[e]奧，其作為Vla受體調(diào)節(jié)齊U，并且尤其是作為via受體拮抗劑，它們的制備，包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。發(fā)明概述本發(fā)明提供式I化合物，所述化合物用于在以下病癥中外周和中樞地起作用痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心カ衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥，和攻擊行為。尤其是，本發(fā)明涉及式I化合物
權(quán)利要求
1.ー種式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自由下列各項組成的組H，-CV6-烷基和-C(O)O-CV6-燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任ー項的化合物，其中R1選自由下列各項組成的組H和-C^6-烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任ー項的化合物，其中R1選自由下列各項組成的組H和甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項的化合物，其中R2是Cl。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任ー項的化合物，其中R3選自由下列各項組成的組 i)苯基，其是未取代的或被1-5個取代基取代，所述取代基単獨(dú)地選自由下列各項組成的組0H, 1 素,氰基，Ci_6-燒基，CV6-燒氧基，1 素-Ci_6-燒基，1 素-Ci_6-燒氧基和輕基-Ch-烷基， )萘基，其是未取代的或被1-5個取代基取代，所述取代基単獨(dú)地選自由下列各項組成的組0H, 1 素，氰基，Ci_6-燒基，CV6-燒氧基，1 素-Ci_6-燒基，1 素-Ci_6-燒氧基和輕基-Ch-烷基， iii)5元單雜芳基，其是未取代的或被1-5個取代基取代，所述取代基単獨(dú)地選自由下列各項組成的組0H, 1 素，氰基，C^6-燒基,C^6-燒氧基，1 燒基，1 燒氧基和羥基-Cu-烷基，和 iv)6元單雜芳基，其是未取代的或被1-5個取代基取代，所述取代基単獨(dú)地選自由下列各項組成的組0H, 1 素，氰基，C^6-燒基,C^6-燒氧基，1 燒基，1 燒氧基和羥基-C^6-烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任ー項的化合物，其中R3選自由下列各項組成的組 i)苯基，其是未取代的或被1-2個取代基取代，所述取代基単獨(dú)地選自由下列各項組成的組鹵素和CV6-烷基， ii)5元單雜芳基，其是未取代的或被1-2個取代基取代，所述取代基単獨(dú)地選自由下列各項組成的組鹵素和C^6-烷基，和 iii)6元單雜芳基，其是未取代的或被1-2個取代基取代，所述取代基単獨(dú)地選自由下列各項組成的組鹵素和CV6-烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任ー項的化合物，其中R3是苯基，2-甲基-苯基，4-氟-苯基，吡啶-2-基，4-氟-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基或2-甲基-噻唑-4-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任ー項的化合物，所述化合物選自由下列各項組成的組 (RS) -8-氣-I- (4-苯基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2, 3,5, IOb-四氣雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環(huán)己-3-烯基)-5，6- ニ氫 _4H_2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氣-I- (4-鄰甲苯基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2, 3,5, IOb-四氣雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-5-甲基-I-(4-鄰甲苯基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氣-I-[4_ (4-氣-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氣雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-5,6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-5-甲基-5，6- ニ氫-4H-2，3,5,IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-I-[4- (3-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氯-I-[4- (3-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-5,6- ニ氫-4H-2，3,5,IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-5，6-ニ氫-4H-2，·3,5,IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氣-I-[4_ (2-氣-3-氟-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氣雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氣-I-[4_ (2-氣-3-氣-苯基)-環(huán)己 _3_稀基]-5,6-ニ氫-4H-2, 3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-I-[4- (2-氯-3-氟-苯基)-環(huán)己-3-烯基]_5_ 甲基-5,6- ニ氫-4H-2，.3,5,IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-I-(4-萘-I-基-環(huán)己-3-烯基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氯-I-(4-萘-I-基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-5-甲基-I-(4-萘-I-基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-I-[4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氯-I-[4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-5，6- ニ氫-4H-2，3,5,IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-I- [4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-5-甲基-5，6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氣-I-[4_ (3-氰基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氣雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酷， (RS) -3-[4-(8-氯-5，6- ニ 氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]奧-1-基)-環(huán)己-I-烯基]-節(jié)腈， (RS) -3-[4-(8-氯-5-甲基-5，6- ニ 氫-4H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧-1-基)-環(huán)己-I-烯基]-芐腈， (-)8-氯-5-甲基-I-(4-吡啶-2-基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (+) 8-氯-5-甲基-I-(4-吡啶-2-基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS)-8-氯-I-(4-(4-氟吡啶-2-基)環(huán)己-3-烯基)-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜-5 (6H)-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氣-I- (4- (4-氣卩比卩定-2-基)環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜草， (RS) -8-氯-I-(4- (4-氟吡啶-2-基)環(huán)己-3-烯基)_5_甲基-5,6- ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜蘋, (-)-8-氯-I-(4-(3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-3-烯基)-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4，3-a] [1,4] ニ氮雜萆-5 (6H)-甲酸叔丁酷， (+)-8-氯-I-(4-(3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-3-烯基)-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4，3-a] [1,4] _■氣雜中.-5 (6H)-甲酸叔丁酷， (_) _8_氣-I- (4- (3-氣卩比卩定-2-基)環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜卓， (-)-8-氯-I-(4- (3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-3-烯基)-5-甲基-5，6- ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜蘋， (+) _8_氣-I- (4- (3-氣卩比卩定-2-基)環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜 (+) -8-氯-I-(4- (3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-3-烯基)-5-甲基-5，6- ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜‘草, (RS)-8-氯-I-(4-(2-甲基噻唑-4-基)環(huán)己-3-烯基)-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜:口 -5 (6H)-甲酸叔丁酷， (RS)-4-(4-(8-氯-5，6-ニ氫-4H-苯并[e][l，2，4]三唑并[4，3_a][l，4] ニ氮雜草-I-基)環(huán)己-I-烯基)-2-甲基噻唑，和 (RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5，6_ ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1，4] ニ氮雜巧:-I-基)環(huán)己-I-烯基)-2-甲基噻唑， 或其藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任ー項的化合物，所述化合物選自由下列各項組成的組 (RS) -8-氣-I- (4-苯基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2, 3,5, IOb-四氣雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-環(huán)己-3-烯基)-5，6- ニ氫 _4H_2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氣-I- (4-鄰甲苯基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2, 3,5, IOb-四氣雜-苯并[e]奧 *HC1, (RS) -8-氯-5-甲基-I-(4-鄰甲苯基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-I- [4- (4-氟-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-5-甲基-5，6- ニ氫-4H-2,3,5,IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (-)8-氯-5-甲基-I-(4-吡啶-2-基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (+) 8-氯-5-甲基-I-(4-吡啶-2-基-環(huán)己-3-烯基)-5,6- ニ氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (RS) -8-氯-I-(4- (4-氟吡啶-2-基)環(huán)己-3-烯基)_5_甲基-5,6- ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜單， (-)-8-氯-I-(4- (3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-3-烯基)-5-甲基-5，6- ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜:亭:5 (+) -8-氯-I-(4- (3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-3-烯基)-5-甲基-5，6- ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮雜審,和 (RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5，6_ ニ氫-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1，4] ニ氮雜草-I-基)環(huán)己-I-烯基)-2-甲基噻唑。
11.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求i- ο中任一項的式I化合物的方法，所述方法包括以下步驟使式II化合物
12.—種式I化合物，其通過根據(jù)權(quán)利要求11的方法獲得。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的式I化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的式I化合物，其用于預(yù)防或治療痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心カ衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為。
15.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的式I化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-10的藥物組合物，其中它用于預(yù)防或治療痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心力衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心カ衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為。
18.一種治療性和/或預(yù)防性治療下列疾病的方法痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心力衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為，所述方法包括向人或動物給藥根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項的化合物。
19.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的芳基-/雜芳基-環(huán)己烯基-四氮雜苯并[e]薁，其中R1，R2和R3如本文中所述。根據(jù)本發(fā)明的化合物作為V1a受體調(diào)節(jié)劑，并且尤其作為V1a受體拮抗劑，它們的制備、包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用作在痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心力衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為的病癥中外周和中樞地起作用的治療劑。
文檔編號A61P15/00GK102834396SQ201180018435
公開日2012年12月19日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者科西莫·多倫特, 帕特里克·施耐德 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司