專利名稱：孕酮受體拮抗劑的制作方法
孕酮受體拮抗劑本發(fā)明涉及具有拮抗孕酮作用的式I的17-羥基-17-五氟乙基-雌甾-4，9(10)- 二烯-11-芳基衍生物、其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途及其用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病，特別是子宮肌瘤(uterine fibroids、myomata> uterineleiomyomata)、子宮內(nèi)膜異位、大量月經(jīng)出血、腦膜瘤(meningiomata)、激素依賴性乳腺癌和與絕經(jīng)有關(guān)的疾病或用于節(jié)育和緊急避孕的藥品的用途。這些化合物是有價值的活性藥物成分。它們特別是可用于制備用于治療子宮肌瘤或子宮內(nèi)膜異位、大量月經(jīng)出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌和與絕經(jīng)有關(guān)的疾病或用于節(jié)育和緊急避孕的藥物制劑。對于子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位的治療，還可將本發(fā)明的化合物與孕激素聯(lián)合序貫給藥。在這樣的治療方案中，可將本發(fā)明的化合物在1-6個月的時間內(nèi) 給藥，然后在2-6周的時間內(nèi)暫停治療或使用孕激素序貫治療或然后在相同的期間內(nèi)使用口服避孕藥(0C組合)治療。本發(fā)明的化合物作為孕酮受體拮抗劑的功效在體外反式激活測試和大鼠(終止早孕)體內(nèi)得到了證實。對孕酮受體具有拮抗作用的化合物(競爭性孕酮受體拮抗劑)自1982年以來已為人們所知(RU 486 ;EP57115)，并且從那時起被廣泛地描述。具有氟化17 α側(cè)鏈的孕酮受體拮抗劑公開于 WO 98/34947 和 Fuhrmann 等，J. Med. Chem. 43，5010-5016 (2000)中。在WO 98/34947中所述的具有氟化17 α側(cè)鏈的化合物總體上對孕酮受體具有非常強的拮抗活性。在WO 98/34947中非常強效且因此優(yōu)選的化合物是11 β-(4-乙?；交?-20，20，21，21，21-五氟-17-羥基-19-去甲-17 α -孕甾-4，9-二烯-3-酮、11 β-(4-乙?；交?-20，20，21，21，21-五氟-17-羥基-19-去甲-17 α-孕甾-4-烯-3-酮和6'-乙酸基 _9，11 β - 二氧-17 β -輕基-17 α - (I, I, 2, 2, 2_ 五氣乙基)-4' H-蔡[3' , 2' , I'10,9,11]酯-4-烯-3-酮。這些化合物在體內(nèi)在相當大的程度上轉(zhuǎn)化為多種代謝產(chǎn)物，所述代謝產(chǎn)物有時具有強的藥理活性，而有時具有更低的藥理活性。代謝主要發(fā)生在11-苯基殘基的4-取代基上。WO 2008/058767所述的化合物至少部分是W098/34947中所描述的化合物的代謝物。本發(fā)明所要解決的問題是提供高效的競爭性孕酮受體拮抗劑并因此建立用于婦科疾病治療的替代方案。本發(fā)明涉及具有化學(xué)通式I的17-羥基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物，以及它們的鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型(*表示母體上的連接位點)
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型(*表示母體上的連接位點)
2.權(quán)利要求I的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，所述化合物具有通式V
3.權(quán)利要求I的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，所述化合物具有通式VI
4.權(quán)利要求3的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，其中R6表示氫、苯基、-CO2H. -CO2CH3且R7 表示氫、-CH3, -(CH2)1-苯基且 I = O、I 或 2、
5.權(quán)利要求I的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，所述化合物具有通式VII
6.權(quán)利要求5的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，其中R9表示氫、甲基或こ基，R10 表示-0-CH3、-CU-CO2H, -CO2CH3> -CO-NH2, -SO2-NH2 -NH-CO-CH3 或-C0-NH-苯基。
7.前述權(quán)利要求中任ー項的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，所述化合物即4-[ (11 β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9_ ニ烯-11-基]苯甲酰胺4- [ (I I β ,17 β)-17-輕基-3-氧代 _17-(五氣こ基)雌留-4,9~ _■稀-11-基]-N，N-ニ甲基苯甲酰胺(11β，17β)-17-羥基-ll-{4-[(4-甲基哌嗪_1_基)羰基]苯基}-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-3-酮4-{4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲?；鶀哌嗪-I-甲酸叔丁酯(11β，17β)-17-羥基-17-(五氟こ基)-11-[4-(哌啶-I-基羰基)苯基]雌甾-4，9- ニ烯-3-酮1-{4- [ (I I β , 17 β ) -17-輕基 _3-氧代-17-(五氣こ基)雌留 _4，9- _■稀-I I-基]苯甲?；鶀哌啶-4-甲酸甲酯N-[2-( _■甲基氣基)こ基]_4-[ (II β , 17 β ) -17-輕基_3-氧代-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺N- [3- ( _■甲基氣基)丙基]~4~ [ (I I β , 17 β ) -17-輕基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺N-[2-( _■甲基氣基)こ基]_4-[ (II β , 17 β ) -17-輕基_3-氧代-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺2-({4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌留 ~4,9~ _■稀-I I-基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酸甲酯4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-II-基]-N-(批啶-2-基)苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-I I-基]-N-(批啶-3-基)苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-(批啶-4-基)苯甲酰胺(I I β , 17 β ) -17-輕基-17-(五氣こ基)-11- [4-(卩比略燒-I-基擬基)苯基]雌留-4,9- ニ烯-3-酮4-[ (I I β , 17 β )-17-輕基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(2-苯基こ基)苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-輕基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-I I-基]-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-輕基-3-氧代 _17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(4-氨基磺?；S基)苯甲酰胺N-こ基-4-[(11β，17β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9_ ニ烯-11-基]苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9- ニ烯-Iト基]-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺 4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-I I-基]-N-(批啶-4-基甲基)苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-苯基苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N- (2-甲氧基苯基)苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-11-基]-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-輕基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺N-(4-氯苯基)-4-[ (11 β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺N，N-ニ こ基-4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺(11β，17β)-17-羥基-11-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-17-(五氟こ基)雌甾-4，9- ニ烯-3-酮(11β，17β)-17-羥基-17-(五氟こ基)-11-{4-[(4_苯基哌嗪-I-基)羰基]苯基}雌甾-4，9-ニ烯-3-酮4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺N-芐基-4-[(11β，17β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9_ ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-輕基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(4-甲氧基芐基)苯甲酰胺N-(4-氯芐基)-4-[ (11 β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺N-(2-こ酰氨基こ基)_4-[ (11 β，17 β )-17-羥基-3-氧代_17_(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-({4-[(11 β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾 _4，9_ ニ烯-11-基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酸甲酯(II β，17 β ) -II-[4- (3,4- _■氧異喧琳-2 (IH)-基擬基)苯基]-17-輕基-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-3-酮(I I β , 17 β ) -I I- {4- [ (4-節(jié)基喊嚷-I-基)擬基]苯基} -17-輕基-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-3-酮Ν-(4-氨基甲酰基苯基)-4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺 N-環(huán)丙基-4-[ (11 β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9- ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-(2-苯基こ基)苯甲酰胺(11β，17β)-17-羥基-17-(五氟こ基)-11-(4-{[4-(2_苯基こ基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4,9- ニ烯-3-酮(11β，17 β )-17-羥基-17-(五氟こ基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4,9- ニ烯-3-酮(11β，17 β )-17-羥基-17-(五氟こ基)-11-(4-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4,9- ニ烯-3-酮(11β，17β)-11-[4-({4-[2-( ニ甲基氨基)こ基]哌嗪-I-基}羰基)苯基]-17-羥基-17-(五氣こ基)雌留~4,9- ニ稀-3-麗(11β，17β)-17-羥基-17-(五氟こ基)-11-[4-({4-[2-(吡咯烷-I-基)こ基]哌嗪-I-基}羰基)苯基]雌甾-4，9- ニ烯-3-酮(II β，17 β )-17-羥基-17-(五氟こ基)-II-(4-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4，9-ニ烯-3-酮4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N- [2-(吡啶-2-基)こ基]苯甲酰胺N-芐基-4-[(11β，17β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9_ ニ烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺N-(4-こ酰氨基苯基)-4-[ (11 β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-輕基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(3-甲氧基芐基)苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-輕基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-I I-基]-N-[2-(吡咯烷-I-基)こ基]苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-輕基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-I I-基]-N-[2-(吡啶-3-基)こ基]苯甲酰胺N- (3-氣節(jié)基)_4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基_3-氧代-17-(五氣こ基)雌留~4,9~ _.烯-11-基]苯甲酰胺3-({4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基 _3-氧代-17-(五氣こ基)雌留 ~4,9~ _■稀-I I-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N- [2-(吡啶-4-基)こ基]苯甲酰胺N-(環(huán)丙基甲基)-4- [ (I I β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9- ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-輕基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-I I-基]-N-[4-(苯基氨基甲?；?苯基]苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N-[2-(吡啶-2-基)こ基]苯甲酰胺 4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)こ基]苯甲酰胺(I I β , 17 β ) -17-輕基-17-(五氣こ基)-11- {4- [ (4-苯基喊淀-I-基)擬基]苯基}雌甾-4，9-ニ烯-3-酮4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基-3-氧代-17-(五氣 Zj 基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N- [2-(吡啶-4-基)こ基]苯甲酰胺(11に17 3)-11-{4-[(4-苯甲?；哙?1-基)羰基]苯基}-17-羥基-17-(五氟こ基)雌留-4，9-ニ烯-3-酮4-{4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲?；鶀-N，N- ニ甲基哌嗪-I-甲酰胺(11β，17 β )-17-羥基-11-(4-{[4-(甲基磺?；?哌嗪_1_基]羰基}苯基)-17-(五氣こ基)雌留-4,9- ニ稀-3-麗(II β，17 β )-17-羥基-17-(五氟こ基)-II-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4，9-烯-3-酮(II β，17 β )-17-羥基-17-(五氟こ基)-II-(4-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4，9-ニ烯-3-酮4-{4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲?；鶀哌嗪-I-甲酸甲酯2- (4- {4- [ (I I β，17 β ) -17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9- ニ烯-I I-基]苯甲?；鶀哌嗪-I-基)-N-甲基こ酰胺4-[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N- [2-(吡啶-3-基)こ基]苯甲酰胺(11β，17β)-17-羥基-17-(五氟こ基)-11-[4-(哌嗪-I-基羰基)苯基]雌甾-4，9- ニ烯-3-酮(11β，17β)-11-{4-[(4-こ?；哙?I-基)羰基]苯基}-17-羥基-17-(五氟こ基)雌留-4，9-ニ烯-3-酮1-{4- [ (I I β , 17 β ) -17-輕基 _3-氧代-17-(五氣こ基)雌留 _4，9- _■稀-I I -基]苯甲?；鶀哌啶-4-羧酸2-({4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌留 ~4,9~ _■稀-I I-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸3-({4- [ (I I β，17 β ) -17-輕基 _3-氧代-17-(五氣こ基)雌留 ~4,9~ _■稀-I I-基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酸4-({4-[(11β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾 _4，9_ ニ烯-11-基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酸4' - [ (I I β，17 β ) -17-輕基_3-氧代_17-(五氣こ基)雌留_4，9- _■稀-I I-基]聯(lián)苯-4-甲酰胺。
8.前述權(quán)利要求中任ー項的化合物，其用于治療和預(yù)防疾病。
9.權(quán)利要求1-7中任ー項的化合物，其用于治療和預(yù)防子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、大量月經(jīng)出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌和與絕經(jīng)有關(guān)的疾病或用于節(jié)育和緊急避孕。
10.權(quán)利要求1-7中任ー項的化合物用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病的藥品的用途。
11.權(quán)利要求1-7中任ー項的化合物用于制備用以治療和/或預(yù)防子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、大量月經(jīng)出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌和與絕經(jīng)有關(guān)的疾病或用于節(jié)育和緊急避孕的用途。
12.ー種藥品，其包含與另ー種活性物質(zhì)結(jié)合的如權(quán)利要求1-7中任一項定義的化合物。
13.—種藥品，其包含與ー種惰性的、無毒的、藥學(xué)上適合的賦形劑結(jié)合的如權(quán)利要求1-7中任一項定義的化合物。
14.權(quán)利要求13的藥品，其用于治療和/或預(yù)防子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、大量月經(jīng)出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌和與絕經(jīng)有關(guān)的疾病或用于節(jié)育和緊急避孕。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有拮抗孕酮作用的式I的17-羥基-17-五氟乙基-雌甾-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途及其用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病、特別是子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、大量月經(jīng)出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌和與絕經(jīng)有關(guān)的疾病或用于節(jié)育和緊急避孕的藥品的用途。
文檔編號A61P5/34GK102834405SQ201180018395
公開日2012年12月19日 申請日期2011年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日
發(fā)明者W·施韋德, U·克拉爾, C·穆勒爾, A·羅特杰瑞, W·博恩, C·休威 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司