專利名稱：三環(huán)吡啶n－氧化物血管升壓素激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為血管升壓素激動劑起作用的三環(huán)吡啶N-氧化物、以及治療方法和利用這些化合物的藥用組合物。
血管升壓素V1a受體的作用通過磷脂酰肌醇途徑來介導(dǎo)。血管升壓素V1a受體的活化引起血管平滑肌收縮以升高血壓。血管升壓素V2受體的作用通過活化腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)并升高cAMP的細胞內(nèi)水平來介導(dǎo)。經(jīng)血管升壓素或血管升壓素樣(肽或非肽類)化合物活化血管升壓素V2受體增加腎單位集合管的水滲透性并允許大量游離的水重吸收。最終結(jié)果是濃縮尿形成和排泄，伴隨有尿容量減少和尿重量摩爾滲透壓濃度增加。
血管升壓素通過濃縮腎集合管部位的尿在水貯存中起至關(guān)重要的作用。沒有受體上的血管升壓素，腎集合管對水是相對不滲透的，且因此，經(jīng)腎小球過濾后，通過近曲小管、亨利氏袢和遠曲小管后形成的低滲流體將作為稀釋的尿液排泄。然而，在脫水、體積減少或失血期間，血管升壓素從大腦中釋放并活化腎集合管中的血管升壓素V2受體，使得集合管對水非常易于滲透；因此水被重吸收且濃縮的尿液被排泄。在患有中樞或神經(jīng)原性尿崩癥的患者和動物中，大腦中血管升壓素的合成存在缺陷，且因此，他們不產(chǎn)生或產(chǎn)生極少的血管升壓素，但是他們在腎中的血管升壓素受體是正常的。因為他們不能濃縮尿液，他們可產(chǎn)生10倍于他們的健康對象的尿容量，并且他們對血管升壓素和血管升壓素V2激動劑的作用非常敏感。血管升壓素和去氨加壓素，后者為天然血管升壓素的肽類似物，用于患有中樞尿崩癥的患者。血管升壓素V2激動劑也用于治療夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁和每當(dāng)需要時排尿短暫延遲。
血管升壓素，通過活化其V1a受體，發(fā)揮收縮血管作用以致于升高血壓。血管升壓素V1a受體拮抗劑將對抗該作用。血管升壓素和血管升壓素激動劑釋放因子VIII和馮·維勒布蘭德因子，因此它們對治療出血疾病例如血友病是有用的。血管升壓素和血管升壓素樣激動劑也釋放組織型血纖維蛋白溶酶原活化因子(t-PA)進入到血液循環(huán)中，因而它們在溶解例如患有心肌梗塞和其它的血栓栓塞疾病的患者的血凝塊中是有用的(Jackson，“影響腎的水保存的血管升壓素和其它的藥物”，在Goodman a Gilman，治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)，第9版，Hadman，Limbird中，Molinoff，Ruddon and Gilman編輯，McGraw-Hill，組約，715-731頁(1996)；Lethagen，Ann.Hematol.69，173-180(1994)；Cash等，Brit.J.Haematol.，27，363-364(1974)；David，RegulatoryPeptides，45，311-317(1993)；Burggraaf等，Cli.Sci.，86，497-503(1994))，以下先有技術(shù)的參考文獻描述了肽類血管升壓素拮抗劑Manning等，J.Med.Chem.，35，382(1992)；Manning等，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；Gavras和Lammek，U.S.專利5,070，187(1991)；Manning和Sawyer，U.S.專利5,055,448(1991)；Ali，U.S.專利4,766，108(1988)；Ruffolo等，Drug News add Perspectives 4(4)，217(1991年5月)；Albright和Chan，Curr.Pharm.Des.，3(6)，615(1997)。Williams等已報道關(guān)于有效的六肽催產(chǎn)素拮抗劑[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，它們在結(jié)合于V1和V2受體中也呈現(xiàn)弱的血管升壓素拮抗活性。肽類血管升壓素拮抗劑受到缺乏口服活性的妨礙且這些肽類中許多為非選擇性拮抗劑，因為它們也呈現(xiàn)部分激動活性。
最近已公開了非肽類血管升壓素拮抗劑。在U.S.專利5,516,774(1996)、U.S.專利5,532,235(1996)、U.S.專利5,536,718(1996)、U.S.專利5,610,156(1997)、U.S.專利5,612,334(1997)、U.S.專利5,624,923(1997)、U.S.專利5,654,297(1997)、U.S.專利5,686,445(1997)、U.S.專利5,693,635(1997)、U.S.專利5,696,112(1997)、U.S.專利5,700,796(1997)、U.S.專利5,719,278(1998)、U.S.專利5,733,905(1998)、U.S.專利5,736,538(1998)、U.S.專利5,736,540(1998)、U.S.專利5,739,128(1998)、U.S.專利5,747,487(1998)、U.S.專利5,753,648(1998)、U.S.專利5,760,031(1998)、U.S.專利5,780,471(1998)中，A1bright等描述作為血管升壓素拮抗劑或血管升壓素和催產(chǎn)素拮抗劑的三環(huán)氮雜。在J.P.0801460-A(1996)中，公開作為血管升壓素拮抗劑的四氫苯并二氮雜衍生物，在WO9534540-A中，Ogawa等公開作為血管升壓素和催產(chǎn)素拮抗劑和作為血管升壓素激動劑的苯并雜環(huán)衍生物；在U.S.專利5,512,563(1996)中，Albright等公開作為血管升壓素拮抗劑的三環(huán)苯并氮雜衍生物；和在U.S.專利5,521,173(1996)中，Venkatesan等公開作為血管升壓素和催產(chǎn)素拮抗劑的三環(huán)苯并氮雜衍生物。
如以上提及的那樣，去氨加壓素(1-脫氨基-8-D-精氨酸血管升壓素)(Huguenin和Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1966))為一種血管升壓素激動劑。該化合物為一種具有可變的生物利用度的合成肽。鼻內(nèi)途徑是耐受性很差的且用于夜尿癥的口服制劑需要比鼻內(nèi)給藥高10-20倍的劑量。
本發(fā)明化合物以及在AHP-97135、AHP-97266、AHP-97283、AHP-98369和AHP-98370中公開的化合物為性質(zhì)上非肽類且具有良好的口服生物利用度。它們?yōu)檠苌龎核豓2激動劑，并且它們本身促進水的重吸收。也證實本發(fā)明化合物無血管升壓素V1a受體激動作用，因此不升高血壓。反之，先有技術(shù)(除一些在WO9534540-A中的化合物外)的化合物被描述為V1a和V2受體的血管升壓素拮抗劑。
對以上定義的和在此涉及的化合物而言，除非另外指明，芳烷基指的是含有烷基殘基，優(yōu)選1-6個碳原子的低級烷基殘基，最優(yōu)選1-3個碳原子，由芳基封端取代，其中芳基如在上文定義的基團，例如芐基或萘基甲基。
對以上定義的和在此涉及的化合物而言，除非另外指明，術(shù)語鹵素意指包括氯、溴、氟和碘。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-溴-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；[4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；{2-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯基}-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；[4-氟-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基}-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；[4-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物；和[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解依R2、R3、R4、R5、X、Y和Z定義而定的本發(fā)明一些化合物可包含一個或多個不對稱中心，因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。本發(fā)明包括這樣的光學(xué)異構(gòu)體和非對映體，以及外消旋體和拆分的對映體純的R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其它的混合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，它們具有所指明的活性。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以純的形式得到光學(xué)異構(gòu)體。人們也可以理解本發(fā)明包括所有可能的區(qū)域異構(gòu)體和它們的混合物，它們具有所指明的活性。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離方法，可以純的形式得到這樣的區(qū)域異構(gòu)體。
本發(fā)明也提供治療由血管升壓素激動劑活性所治療或緩解的疾病的方法，所述疾病包括(但不局限于)尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和凝血疾病和每當(dāng)人或其它的哺乳動物需要時排尿短暫延遲，該方法包括給予人或其它的哺乳動物有效量的本發(fā)明的化合物或藥用組合物。
因此本發(fā)明提供藥用組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合或結(jié)合的本發(fā)明化合物。本發(fā)明尤其提供包含有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。
該組合物優(yōu)選適合于口服給藥。然而，它們可適合于其它的給藥方式，例如非腸道給予患有凝血疾病的患者。
為得到給藥的一致性，本發(fā)明組合物優(yōu)選以單位劑量形式存在。適宜的單位劑型包括片劑、膠囊劑和在香囊或管形瓶中的粉劑。這樣的單位劑型可含有0.1-1000mg的本發(fā)明化合物且優(yōu)選含有2-50mg。另外優(yōu)選的單位劑型包含5-25mg的本發(fā)明化合物。能夠在大約0.01-100mg/kg的劑量范圍內(nèi)或優(yōu)選在0.1-10mg/kg的劑量范圍內(nèi)口服給予本發(fā)明的化合物。這樣的組合物可每天給藥1-6次，更經(jīng)常每天給藥1-4次。本發(fā)明組合物可與常規(guī)賦形劑例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑等一起配制。它們可以按常規(guī)方法來配制，例如以與用于已知抗高血壓藥物、利尿藥和β-阻斷劑相似的方法來配制。
本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明方法按照以下概述的通法之一，可制備本發(fā)明化合物。如在流程I中顯示的那樣，能夠便利地制備通式(I)的化合物。流程I 因此，在-40℃至50℃范圍內(nèi)的溫度下，在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中的無機堿例如碳酸鉀、或在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中的有機堿如4-二甲基氨基吡啶存在下，用適宜取代的鹵代芳酰鹵，優(yōu)選式(2，J＝COCl)的氟代芳酰氯處理式(1)的吡啶并苯并二氮雜，得到中間體?；难苌?3)。
或者，按照Inanaga等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，?；瘎┛梢詾橄鄳?yīng)羧酸的混合酸酐，例如在非質(zhì)子有機溶劑如二氯甲烷中，用2，4，6-三氯苯甲酰氯處理所述酸制備的化合物。在0℃至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在溶劑如二氯甲烷和在有機堿如4-二甲基氨基吡啶存在下，用式(1)的吡啶并苯并二氮雜處理所述通式(2)混合酸酐，得到流程I的中間體?；苌?3)。
然后，在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子有機溶劑如二甲基甲酰胺(或四氫呋喃)中，用式(4，其中R1選自以上定義的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)組雜環(huán))的適宜取代的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽處理式(3)化合物，得到通式(5)化合物。用氧化劑如過酸、甲基三氧代錸-H2O2或文獻(參見Coperet，J.Org.Chem.，63，1740-1741(1998)和其中的文獻)中已知的其它的吡啶氧化劑，在-40℃至環(huán)境溫度范圍內(nèi)的溫度下處理后者，得到通式(I)化合物，其中X、Y、Z、R2、R3和R5如上定義，且R1為選自以上定義且以下說明的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。 式(3)中間體與式(4)中間體鹽縮合，得到變化比例的式(5)區(qū)域異構(gòu)體，它借助層析法和/或結(jié)晶法分離。
流程I的式(2)的優(yōu)選取代的氟代芳酰氯為市場上可得到的或為本領(lǐng)域已知的，或者能夠按照對已知化合物的文獻中那些方法的類似方法易于制備。
在非質(zhì)子有機溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在-40℃至環(huán)境溫度范圍內(nèi)的溫度下，通過用強堿如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰或金屬醇鹽處理所述雜環(huán)，可制備流程I的式(4，其中R1選自以上定義的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)組雜環(huán))的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽。
或者，按照在流程II中概述的方法，能夠制備在流程I中描述的式(5)化合物。流程II 因此，使用本領(lǐng)域已知的方法，例如在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在醇溶劑如甲醇中用草酰氯或亞硫酰氯處理；或者在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在酸性催化劑如對-甲苯磺酸存在下，通過與醇如甲醇縮合，將式(6)適宜取代的氟代芳基羧酸酯化。
在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在極性非質(zhì)子有機溶劑如二甲基甲酰胺中，生成的式(7)的酯與式(4，其中R1選自以上定義的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)組雜環(huán))適宜取代的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽反應(yīng)，得到通式(8)中間體酯。(7)與(4)縮合，得到變化比例的通式(8)區(qū)域異構(gòu)體，它借助層析法和/或結(jié)晶法分離。
接著，用堿水溶液如在甲醇中的氫氧化鈉(或在四氫呋喃中的氫氧化鋰)將式(8)的中間體酯水解，得到通式(9)的羧酸。
然后，使用在上文描述的任何方法，將中間體羧酸(9)轉(zhuǎn)化為?；瘎?，優(yōu)選為通式(10)的酰氯或混合酸酐。
接著，按照上文描述的任何方法，式(1)的吡啶并苯并二氮雜與式(10)中間體?；瘎┛s合，得到流程I所需要的式(5)化合物，其中R1選自以上定義的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)組雜環(huán)。
流程II的式(6)適宜取代的氟代芳基羧酸為市場上可得到的或為本領(lǐng)域已知的，或者能夠按照對已知化合物的文獻中那些方法的類似方法易于制備。
或者，按照在流程III中概述的方法，能夠制備流程II的式(9，其中Y不為CF3)的取代的羧酸。流程III 因此，在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在極性非質(zhì)子有機溶劑如二甲基甲酰胺中，式(11)的氟代芳基腈與式(4，其中R1選自以上定義的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)組雜環(huán))的適宜取代的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽反應(yīng)，得到通式(12)中間體。(11)與中間體(4)縮合，得到變化比例的通式(12)區(qū)域異構(gòu)體，它借助層析法和/或結(jié)晶法分離。在環(huán)境溫度至60℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選用無機酸如稀硫酸進行式(12，其中Y不為CF3)的中間體腈的水解。
或者，伴隨有或無相轉(zhuǎn)移催化劑如氯化芐基二甲基十四烷基銨存在下，在醇溶劑如乙醇中，在強堿如氫氧化鈉存在下，能夠進行腈(12)的水解。
然后，通過在上文描述的那些方法的類似方法，將生成的式(9)的羧酸轉(zhuǎn)化為流程I的所需要的式(5)化合物(其中R1選自以上定義的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)組雜環(huán))。
流程III的式(11)的適宜取代的氟代芳基腈為市場上可得到的或為本領(lǐng)域已知的，或者能夠按照對已知化合物的文獻中那些方法的類似方法易于制備。
或者，按照在流程IV中描述的方法，通過基本按照Katritzky等，Synthesis，949(1989)的方法，用在二甲基亞砜中的堿性過氧化氫順序處理式(12，其中R1為選自以上定義的(a)、(b)、(j)、(l)、(m)組雜環(huán)的雜環(huán)部分)的腈，隨后按照Hales等，Tetrahedron，51，7403(1995)的方法，水解生成的式(13)的酰胺，優(yōu)選用稀硫酸處理和亞硝酸鈉處理，能夠制備中間體-流程II的式(9)的取代的羧酸。流程IV 在流程V中，概述制備中間體-流程II的式(9)取代的羧酸的優(yōu)選方法，其中R1為選自以上定義的(a)組R1雜環(huán)的雜環(huán)部分。流程V 因此，按照Street等，J.Med.Chem.，36，1529(1993)的方法，將通式(14)的適宜取代的苯胺重氮化，隨后用在濃鹽酸中的氯化錫(II)還原生成的式(15)的重氮鹽，得到中間體-式(16)的肼鹽酸鹽。接著，在環(huán)境溫度至100℃范圍內(nèi)的溫度下，在溶劑如甲醇水溶液中，(16)與式35的醛衍生物(其中R2和R5如上定義，R3為氫，且P為二烷基縮醛)如乙酰基乙醛縮二甲醇或式35的酮(或酮衍生物)(其中R2和R5如上定義，R3不為氫，且P為O或縮酮)縮合，結(jié)晶后得到所需要的中間體式8的酯(其中R1選自如上定義的a組雜環(huán))化合物，然后如在以上流程II中概述的那樣，將它轉(zhuǎn)化為式5化合物(其中R1選自如上定義且如下闡明的(a)組雜環(huán))。 按照在流程VI中概述的通法，可制備流程I的通式(5)化合物，其中R2為氫，且R1為選自如上定義的(e)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。流程VI 因此，基本按照Alami等，Tetrahedron Lett.，34，6403(1993)和Sanogashira等，Tetrahedron Lett.，16，4467(1975)的方法，在作為溶劑的有機堿如三乙胺中和環(huán)境溫度至80℃范圍內(nèi)的溫度下，在催化劑如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)和碘化銅(I)存在下，式(17)的適宜取代的鹵代芳基羧酸酯，優(yōu)選為溴代(或碘代)苯基甲基酯與二烷基氨基丙炔偶合，得到通式(18)的取代的乙炔中間體。
接著，通過使用多種標(biāo)準(zhǔn)氧化方法(參見Albini，Synthesis，263(1993))中的任何一種，用氧化劑處理，或在低于環(huán)境的溫度下，于非質(zhì)子有機溶劑如二氯甲烷中，用二聚環(huán)氧乙烷(dioxirane)試劑(參見Murray，Chem.Rev.，1187(1989))處理，將中間體(18)轉(zhuǎn)化為其N-氧化物。
在這些步驟中，中間體N-氧化物并不分離，但是其在羥基溶劑存在下，例如在羥基溶劑如甲醇中加熱，就地重排為通式(19)的烯酮。通過用一種或多種羥基溶劑多次處理，可實現(xiàn)胺N-氧化物轉(zhuǎn)化為烯胺酮。在或處于大約室溫或環(huán)境溫度和大約溶劑的回流溫度之間，優(yōu)選伴隨攪拌下，將胺N-氧化物導(dǎo)入到適宜的羥基溶劑中。在另一個實例中，在或處于室溫和溶劑的回流溫度之間，在可接受的催化劑如鈀(II)催化劑或銅(I)催化劑存在下，優(yōu)選伴隨攪拌，可實現(xiàn)將胺N-氧化物導(dǎo)入到羥基溶劑中。
在要求兩相溶劑系統(tǒng)的情況中，優(yōu)選伴隨攪拌，在或處于環(huán)境溫度至有機溶劑的回流溫度之間，在適宜的催化劑如鈀(II)催化劑或銅(I)催化劑存在或不存在下和相轉(zhuǎn)移催化劑如季銨鹽存在或不存在下，在水和水不溶混溶劑如二氯甲烷的兩相混合物中，可將胺N-氧化物轉(zhuǎn)化為烯胺酮。
用于這些方法中的羥基試劑可定義為任何溶劑或由下列溶劑組成的或含有下列溶劑的溶劑組合包括水、任何C1-C10直鏈或支鏈烷基醇、乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、聚丙二醇、甘油、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2，2，2-三氟乙醇、芐醇、苯酚、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何等價溶劑，其含有一個或多個游離羥基(-OH)取代基。
含有與一種或多種溶劑一起的一種或多種共溶劑的溶劑體系可用于本發(fā)明方法。在此所指的共溶劑可定義為主要溶劑的稀釋劑且能夠選自烴類如戊烷、己烷或庚烷，芳烴類如苯、甲苯或二甲苯，醚類如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氯乙烷，或其它的常見溶劑如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙酮等。
盡管還不能精確地確定炔丙基胺N-氧化物轉(zhuǎn)化為烯胺酮產(chǎn)物的準(zhǔn)確的機理，但是它可能類似于兩種已知的歷程炔丙基胺N-氧化物的熱[2，3]-σ遷移重排(Graig等，Tetrahedron Lett.，4025(1979)；Hallstrom等，Tetrahedron Lett.，667(1980)；Khuthier，A-H等，J.Chem.Soc Chem.Commun.，9，(1979))和某些異噁唑轉(zhuǎn)化為烯胺酮(Liguori等，Tetrahedron，44，1255(1988))。
在環(huán)境溫度至回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，于乙酸中，用取代的肼(36)處理(19)，得到以變化比例存在的通式(20)和(21)的區(qū)域異構(gòu)體化合物的混合物。借助層析法和/或結(jié)晶法分離式(20，其中R2為H)的主要異構(gòu)體且隨后水解為要求的式(22)羧酸。
然后，根據(jù)在上文描述的那些方法的類似方法，將中間體(22)轉(zhuǎn)化為?；瘎瑑?yōu)選為式(23)的酰氯(酰溴或酰碘)或混合酸酐。然后根據(jù)在上文描述的那些方法中的任何一種方法，?；瘎?23)用于?；?1)的吡啶并苯并二氮雜，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y、Z和R4如上定義，R2為氫，且R1為選自如上定義的(e)組雜環(huán)并描述如下的雜環(huán)部分 同樣地，如在流程VII中顯示的那樣，在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，于乙酸中，用未取代的肼(36，其中R4為氫)處理(19)，得到中間體-式(24，其中R2和R4為氫)的吡唑酯。在這種情況中，能夠?qū)?24)吡唑的氮烷基化或酰化，得到中間體，其能夠轉(zhuǎn)化為式(5)化合物，其中X、Y、Z和R4如上定義，R2為氫，且R1為選自如上定義的(d)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。流程VII 因此，在0℃至80℃范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，通過用堿如氫化鈉或氫化鉀和烷基化試劑如烷基鹵，優(yōu)選烷基氯(烷基溴或烷基碘)處理，將中間體-式(24，其中R2為H)的酯烷基化，得到以變化比例存在的式(20)和(21)區(qū)域異構(gòu)體的混合物。根據(jù)上文描述的那些方法的類似方法，借助層析法和/或結(jié)晶法分離式(21)的主要區(qū)域異構(gòu)體且隨后水解為要求的式(25)羧酸，其然后轉(zhuǎn)化為?；瘎?，優(yōu)選為酰氯或混合酸酐。然后式(26)?；瘎┯糜邗；?1)的吡啶并苯并二氮雜，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y、Z和R4如上定義，R2為氫，且R1為選自如上定義的(d)組雜環(huán)并闡述如下的雜環(huán)部分 如在流程VIII中概述的那樣，能夠制備通式(5)的化合物，其中R1為選自如上定義的(f)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。流程VIII
在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，于乙酸中，首先用肼處理式(27)的適宜取代的丙二醛且在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選用在堿性水溶液中的高錳酸鉀氧化中間體吡唑，得到式(28)的羧酸中間體。根據(jù)上文描述的那些方法的類似方法，將酸(28)轉(zhuǎn)化為?；瘎?，優(yōu)選為酰氯(酰溴或酰碘)或混合酸酐。最后式(29)的?；瘎┡c式(1)的吡啶并苯并二氮雜反應(yīng)，得到通式(5)的化合物，其中X、Y、Z和R4如上定義，且R1為選自如上定義的(f)組雜環(huán)并闡述如下的雜環(huán)部分 流程VIII的式(27)優(yōu)選的丙二醛和肼(36)均為市場上可得到的或為本領(lǐng)域已知的，或者能夠按照對已知化合物的文獻中那些方法，例如Knorr等，J.Org.Chem.，49，1288(1984)和Coppola等，J.Het.Chem.，51 (1974)中的那些方法的類似方法，易于制備。
在流程IX中，概述流程VIII的中間體式(28)羧酸的另一種制備方法，其中Y如上定義且R4不為氫。流程IX 基本按照與Farina等，J.Org.Chem.，59，5905(1994)中的那些方法類似的方法，在環(huán)境溫度至150℃范圍內(nèi)的溫度下，在有機非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，在催化劑如四(三苯基膦)合鈀(0)和碘化銅(I)存在下，以Stille偶合反應(yīng)，使式(31)有機錫試劑與式(34)適宜取代的芳基鹵化物，優(yōu)選為溴化物(或碘化物)反應(yīng)。在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，用在醇水溶液中的氫氧化鈉或在四氫呋喃水溶液中的氫氧化鋰將生成的式(32)的酯堿性水解，得到要求的流程VIII的式(28)的羧酸。
依次，按照與Martina等，Synthesis，8，613(1991)中的那些方法類似的方法，在-40℃至環(huán)境溫度范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子有機溶劑如乙醚中，在金屬化試劑如正丁基鋰存在下，通過用三烷基鹵化錫，優(yōu)選三丁基氯(或溴)化錫把式(30)的4-溴-N-烷基吡唑金屬化，便利地制備流程IX的式(31)的有機錫試劑，其中R優(yōu)選為烷基。
在0℃至80℃范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子有機溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫化鈉(或鉀)存在下，用烷基鹵化物，優(yōu)選烷基氯化物(溴化物或碘化物)烷基化，從4-溴吡唑便利地地制備流程IX的式(30)的優(yōu)選N-烷基取代的吡唑。或者，在相轉(zhuǎn)移催化劑如芐基二甲基十四烷基氯化銨或芐基三甲基氯化銨存在下，用以上提到的烷基化試劑和強堿如氫氧化鈉，能夠進行4-溴吡唑的烷基化(參見Jones，Aldrichimica，9，35(1976))。
基本按照Street等，J.Med.Chem.，36，1529(1993)和Coffen等，J.Org.Chem.，49，296(1984)的方法，通過式(33)相應(yīng)取代的苯胺的重氮化，隨后在酸性水溶液介質(zhì)中使相應(yīng)的重氮鹽與碘和碘化鉀反應(yīng)，便利地制備流程IX的式(34)的優(yōu)選的芳基碘化物。
按照以下概述的通法之一，也可制備通式(5)的化合物。
如在流程X中顯示的那樣，按照上文描述的方法中的任何一種，用式37(J＝COCl)的適宜取代的乙?；减；u化物，優(yōu)選為乙酰基芳酰氯處理式(1)的吡啶并苯并二氮雜，得到式(38)的酰化衍生物。按照Lin等，J.Het.Chem.，345(1977)的方法，在0℃至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子有機溶劑如二氯甲烷中，用式39(其中烷基為CH3)的二烷基酰胺縮二鏈烷醇如二甲基酰胺縮二甲醇處理(38)，得到式(40)的烯酮。在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在乙酸中，用式(36)的羥胺或取代的肼處理(40)，得到式(5)目標(biāo)化合物，其中X、Y、Z、R2和R4如上定義，且R1為選自如上定義的(d)、(e)或(h)組雜環(huán)并闡述如下的雜環(huán)部分 在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，通過用亞硫酰氯處理相應(yīng)的羧酸，或在0℃至40℃范圍內(nèi)的溫度下，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，用在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中的草酰氯處理，便利地制備流程X的式(37)的優(yōu)選的取代的乙酰基芳酰氯。
流程X的式(39)的優(yōu)選的二烷基酰胺縮二鏈烷醇為市場上可得到的或為文獻中已知的，或者能夠按照對已知化合物的文獻中那些方法的類似方法便利地制備(參見Kantlehner，Chem.Ber.，105，1340(1972))。流程X 在以下流程XI中概述流程X的式(38)中間體制備的另一種方法。流程XI 因此，按照上文描述的方法中的任何一種，用式(42)適宜取代的溴代芳酰鹵，優(yōu)選溴代芳酰氯處理式(1)吡啶并苯并二氮雜，得到式(43)的酰化中間體。接著，基本按照Martinez等，J.Med.Chem.，52，3491(1987)的方法，在環(huán)境溫度至100℃范圍內(nèi)的溫度下，在密封壓力管中，在作為溶劑的有機堿如三乙胺中，在吡啶和催化劑如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)和碘化銅(I)存在下，中間體(43)與式(53，其中R9優(yōu)選為三甲基甲硅烷基、甲基或1-6個碳原子的低級烷基)的單取代乙炔偶合。然后，基本按照Reed等，J.Org.Chem.，52，3491(1987)的方法，在環(huán)境溫度下，在用硫酸汞(II)飽和的非質(zhì)子有機溶劑如四氫呋喃中，通過用1％硫酸處理，使生成的式(44)乙炔中間體水合，得到要求的式(38)的?；衔铮渲蠿、Y和Z如上定義，且R9為氫或1-6個碳原子的低級烷基。
或者，在醚溶劑如四氫呋喃中，用氟化四正丁基銨處理其中R9為三甲基甲硅烷基的化合物(44)，得到其中R9為氫的化合物(44)。
在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，通過用亞硫酰氯處理式(41)適宜取代的芳基羧酸，或在0℃至40℃范圍內(nèi)的溫度下，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，用在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中的草酰氯處理，便利地制備流程XI的式(42)的優(yōu)選酰化劑。
流程XI的乙炔中間體(53)為市場上可得到的或為本領(lǐng)域已知的，或者能夠按照對已知化合物的文獻中那些方法的類似方法便利地制備。
如在流程XII中顯示的那樣，基本按照Kosugi等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，60，767(1987)中的方法，在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子有機溶劑如甲苯中，在催化量的雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)存在下，通過流程XI的式(43)溴代芳基化合物與式(45)的(α-烷氧基乙烯基)三烷基錫，優(yōu)選為(α-乙氧基乙烯基)三丁基錫的Stille偶合，也能夠制備流程X的中間體乙?；衔?38)。流程XII 按照Cabri等，Tetrahedron Lett.，32，1753(1991)的方法，用式(43)的芳基鹵化物中間體，借助乙烯基烷基醚如乙烯基丁基醚的鈀-催化芳基化，也能夠?qū)崿F(xiàn)乙酰基化合物(38)的制備。
流程XII的(α-烷氧基乙烯基)三烷基錫中間體(45)為市場上可得到的或為本領(lǐng)域已知的，或者能夠按照對已知化合物的文獻中那些方法的類似方法便利地制備。
按照流程XIII，制備其中R1含有三個雜原子的化合物。流程XIII 因此，按照上文描述的方法的任何一種，用式(46)適宜取代的氰基芳酰鹵，優(yōu)選為氰基芳酰氯處理式(1)的吡啶并苯并二氮雜，得到式(54)的中間體腈，隨后在環(huán)境溫度至50℃范圍內(nèi)的溫度下，通過用無機酸如硫酸處理，將其轉(zhuǎn)化為通式(47)的酰胺中間體。在0℃至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子有機溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，用式(39，其中烷基為CH3)的二烷基酰胺縮二鏈烷醇如二甲基酰胺縮二甲醇處理酰胺(47)，得到式(48)中間體。在環(huán)境溫度至回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在乙酸中，用式(36)羥胺或肼處理(48)，得到要求的式(1)目標(biāo)化合物，其中X、Y、Z、R2和R4如上定義，且R1為選自如上定義的(c)、(g)或(i)組雜環(huán)并闡述如下的雜環(huán)部分 在流程XIV中，概述制備流程XIII的式(47)中間體酰胺的另一種優(yōu)選的制備方法?；景凑誎atritzky等，Synthesis，949(1989)的方法，在二甲基亞砜中，用堿性過氧化氫水合式(49)的適宜取代的芳基腈，得到中間體酰胺(50)。接著，酯部分水解得到羧酸中間體(51)，然后，使用上文描述的方法中的任何一種，使它轉(zhuǎn)化為式(52)的?；瘎?。使用上文描述的方法中的任何一種，用(52)處理式(1)的吡啶并苯并二氮雜，得到要求的中間體酰胺(47)。流程XIV 在流程XV中，顯示制備流程XV的通式(5)化合物的另一種優(yōu)選方法，其中R1為選自如上定義的c或g組雜環(huán)的雜環(huán)部分，且R4不為氫。流程XV 因此，在0℃至100℃范圍內(nèi)的溫度下，用式(39，其中烷基為CH3)的二烷基酰胺縮二鏈烷醇如二甲基酰胺縮二甲醇處理流程XIV的式(50)的適宜取代的酰胺，得到式(55)中間體。在環(huán)境溫度至回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在乙酸中，用式(36)取代的肼處理(55)，得到要求的式(56)中間體三唑酯。接著，將酯(56)水解為式(57，其中R1為選自如上定義的(c)或(g)組雜環(huán)的雜環(huán)部分，且R4不為氫)的羧酸，然后，按照上文描述的那些方法的類似方法，將其轉(zhuǎn)化為式(58)的?；瘎?，優(yōu)選為酰氯或混合酸酐。?；瘎?58)用于?；?1)的吡啶并苯并二氮雜，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y、Z和R2如上定義，R1為選自如上定義的(c)或(g)組雜環(huán)并闡述如下的雜環(huán)部分，且R4不為氫 或者，如在流程XVI中闡明的那樣，能夠制備流程XIII的通式(5)化合物，其中R1為選自如上定義的(c)組雜環(huán)的雜環(huán)部分，且R4不為氫。流程XVI
在環(huán)境溫度至回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在乙酸中，用式(36，其中R4為H)的未取代的肼處理流程XV的式(55)中間體酯，得到式(59)的中間體三唑酯。在這種情況中，按照上文描述的那些方法的類似方法，能夠?qū)㈦s環(huán)的氮烷基化或酰化，得到式(60)的取代的三唑酯。接著，將酯(60)水解為式(61)的羧酸，然后按照上文描述的那些方法的類似方法，將它轉(zhuǎn)化為式(62)的酰化劑，優(yōu)選為酰氯或混合酸酐。?；瘎?62)用于?；?1)的吡啶并苯并二氮雜，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y、Z和R2如上定義，R1為選自如上定義的(c)組雜環(huán)的雜環(huán)部分，且R4不為氫。
或者，基本按照Buckle等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，627(1982)的方法，在0℃至回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，通過使用多種方法，包括氫解或用強酸如三氟乙酸處理，能夠從流程XVI的式(5)化合物，其中R4為任選取代的芳烷基，優(yōu)選為對-甲氧基芐基，便利地制備流程XIII的通式(5)化合物，其中Y、Z和R2如上定義，R1為選自如上定義的(c)和(g)組雜環(huán)并闡述如下的雜環(huán)部分，且R4為氫 在流程XVII中，概述制備通式(5)化合物的優(yōu)選方法，其中R1含有四個雜原子，且R4為氫。流程XVII 在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子有機溶劑如二甲基甲酰胺中，用疊氮化鈉和氯化銨處理流程XIII的式(54)腈中間體，得到要求的式(5)化合物，其中X、Y和Z如上定義，R1為選自如上定義的(k)組雜環(huán)并闡述如下的雜環(huán)部分，且R4為氫。 或者，按照在流程XVIII中概述的方法，能夠制備流程I的式(I)化合物。流程XVIII 在-40℃至環(huán)境溫度范圍內(nèi)的溫度下，用氧化劑如過酸、甲基三氧代錸-H2O2或文獻(參見Coperet，J.Org.Chem.，63，1740-1741(1998)和其中的文獻)中已知的其它的吡啶氧化劑處理流程(I)的式(3)?；倪拎げ⒈讲⒍s中間體，得到通式(63)的N-氧化物中間體，其中X、Y和Z如上定義。在-40℃至環(huán)境溫度范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子有機溶劑如二甲基甲酰胺(或四氫呋喃)中，用式(4，其中R1為選自以上定義的(a)、(b)、(j)、(l)和(m)組雜環(huán)的雜環(huán)部分)的適宜取代的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽處理(63)，得到流程I的通式(I)化合物。
按照以下方法，試驗本發(fā)明目標(biāo)化合物的生物活性。受試化合物在正常清醒的水載荷(water-loaded)大鼠中的血管升壓素V2激動劑作用為350-500g體重的血壓正常的雄性或雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)提供標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動物飲食(Purina Rodent Lab.Chow 5001)和隨意飲水。在試驗的當(dāng)天，將大鼠放入各自的配備有分離糞便與尿的裝置和收集尿的容器的代謝籠中。在以10ml/kg容量的10mg/kg的口服劑量下，給予受試化合物或?qū)φ账幬?。所使用媒介物為?.5％預(yù)先煮沸的玉米淀粉中的20％二甲基亞砜(DMSO)。給予受試化合物后30分鐘，以30ml/kg，使用喂飼針經(jīng)管飼法把水給予大鼠胃中。試驗期間，不再向大鼠提供水或食物。給予受試化合物后，收集尿4小時。在4小時結(jié)束時，測量尿容量。使用Fiske One-Ten滲透壓計(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或Advanced CRYOMATIC滲透壓計，3C2型(AdvancedInstruments，Norwood，MA)，測定尿重量摩爾滲透壓濃度。在BeckmanSYNCHRON EL-ISE電解質(zhì)體系分析儀上，使用離子特異性電極進行Na+、K+和Cl-離子的測定。尿重量摩爾滲透壓濃度應(yīng)呈比例增加。在篩選試驗中，對每個化合物使用兩只大鼠，如果兩只大鼠的尿容量差異大于50％，則使用第三只大鼠。
該項研究結(jié)果顯示在表I中。表1
a在10mg/kg劑量下，對比對照組的尿容量減少百分率b在10mg/kg劑量下，對比對照組的重量摩爾滲透壓濃度變化百分率c所使用大鼠模型Sprague-Dawley(CD)提供以下實施例以闡明本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍。實施例1[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物步驟A.6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-5-酮與鹽酸1∶1鹽在氮氣氛下，將1，2-苯二胺(52g，480mmol)和氯代煙酸(76g，482mmol)在環(huán)己醇(480mL)中的混合物回流2.5小時。在開始加熱后不久出現(xiàn)沉淀。在劇烈攪拌下，將溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物小心傾入到冰冷的二氯甲烷(1000mL)中。收集半固體塊，用二氯甲烷充分洗滌并真空干燥，得到98.9g標(biāo)題化合物，其無須進一步純化即用于下一步。步驟B.6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜在氮氣氛下，借助注射器，將乙硼烷二甲硫復(fù)合物(35mL)加入到步驟A的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-5-酮與鹽酸1∶1鹽(25g，0.1mol)在二噁烷(230mL)中的懸浮液中。在室溫下，把混合物聲處理過夜并然后真空蒸發(fā)至干。用冷的2 N鹽酸和乙醚處理綠色殘余物。用50％氫氧化鈉水溶液堿化冷的水層(至pH9)并用乙酸乙酯提取堿性層。經(jīng)無水碳酸鉀干燥有機提取液，并蒸發(fā)至干，得到伯更狄固體(24.35g)。經(jīng)用乙醚研磨純化該粗品物質(zhì)。收集固體，洗滌并真空干燥。把來自不同批的母液合并且把混合物(18.5g)快速層析化(在硅膠Merck-60上，洗脫液20％乙酸乙酯在己烷中)，得到另外的經(jīng)TLC檢測均勻的物質(zhì)(黃色固體，11g)。步驟C.2-氯-4-氟苯甲酰氯在氮氣氛下，通過滴加草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液(1.2當(dāng)量)處理2-氯-4-氟苯甲酸(13.61g，78mmol)在含有幾滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(85mL)中的懸浮液。在氣體逸出平息之后，將反應(yīng)混合物回流另外25分鐘并然后真空蒸發(fā)至干。把粗品酰氯如此用于下一步驟。步驟D.(2-氯-4-氟苯基)-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮在氮氣氛下，向步驟B的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(12.8g，65mmol)在二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液中加入碳酸鉀(19.76g，143mmol)。冷卻混合物并通過滴加步驟C的粗品2-氯-4-氟苯甲酰氯(78mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液處理。在室溫下攪拌75分鐘后，用水稀釋混合物并用二氯甲烷提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機提取液并蒸發(fā)至干。經(jīng)快速層析法(在硅膠Merck-60上，己烷-乙酸乙酯梯度從95∶5至80∶20)純化粗品物質(zhì)，得到純的標(biāo)題化合物(14.25g)和一些不純的物質(zhì)(2.7g)。純的物質(zhì)為灰白色結(jié)晶固體，其如此用于下一步驟。NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ4.13和5.42(dd，2H)，6.52(m，1H)，6.71-6.79(m，2H)，6.98-7.16(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.58(m，1H)，8.10(m，1H)，9.53(s，1H)MS(EI，m/z)353/355[M]+，196步驟E.[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％于油中的懸浮液，1.8g，45.19mmol)，在氮氣氛下干燥并再懸浮于干燥的二甲基甲酰胺(130mL)中。在0℃下，滴加純的3-甲基吡唑(3.71g，45.19mmol)。在氣體逸出平息之后，撤除冷卻浴并在室溫下繼續(xù)攪拌。以一份加入步驟D的(2-氯-4-氟苯基)-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮(8.11g，22.59mmol)并把混合物置于油浴(在130℃下預(yù)熱)中2小時。冷卻后，在水和乙酸乙酯之間分配混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥有機提取液，并真空蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷中并吸附到硅膠Merck-60快速柱上。用己烷-乙酸乙酯梯度(從95∶5至3∶2)洗脫，得到所要求的產(chǎn)物和一些含有標(biāo)題化合物的混合成分和它的更高極性的實施例2的5-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體。經(jīng)聲處理從己烷-乙醇中結(jié)晶出為白色固體的標(biāo)題化合物(6.4g)，m.p.207℃。NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ2.21(s，3H)，4.14和5.45(dd，2H)，6.32(m，1H)，6.51(m，1H)，6.74-6.79(m，2H)，6.98(m，1H)，7.25(m，2H)，7.58-7.70(m，3H)，8.11(m，1H)，8.38(m，1H)，9.55(s，1H)MS(EI，m/z)415/417[M]+；(+FAB，m/z)416/418[M+H]+C23H18ClN5O的分析計算值C 66.43；H 4.36；N 16.84。實測值C66.11；H 4.42；N 16.64。步驟F.[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物與乙醇的0.09溶劑合物在0℃下，向步驟E的[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮(1.1g，2.64mmol)的溶液中加入間氯過苯甲酸(0.53g，2.76mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃?0分鐘后通過加入NaHSO3水溶液猝滅。分離有機層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體，將它再溶解于二氯甲烷中并吸附到硅膠Merck-60快速柱上。用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物，將其從乙醇中結(jié)晶，得到白色固體(0.97g，m.p.255-257℃)。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.21(s，3H)，4.30和5.59(dd，2H)，6.32(m，1H)，6.69(m，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.09(m，1H)，7.37(m，1H)，7.49(m，3H)，7.64-7.71(m，2H)，8.27(m，1H)，8.38(m，1H)，9.99(s，1H)MS[EI，m/z]431[M]+C23H18ClN5O2+0.09 C2H5OH的分析計算值C 63.85；H 4.29；N 16.06。實測值C 63.45；H 4.58；N 16.18。實施例2[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物步驟A.[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮將含有如在實施例1，步驟E中描述的那樣得到的3-甲基和5-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體的混合物的部分(0.543g)經(jīng)歷快速層析法(硅膠Merck-60，洗脫液甲苯-乙酸乙酯90∶10，隨后甲苯-乙酸乙酯-乙腈90∶10∶5)，得到0.327g已在實施例1中描述的3-甲基異構(gòu)體，和0.105g在聲處理下來自乙醚-己烷的為無定形固體的標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ2.27(s，3H)，4.16和5.45(dd，2H)，6.25(m，1H)，6.54(m，1H)，6.79(m，2H)，7.01(m，1H)，7.26(m，1H)，7.40-7.54(m，3H)，7.61(m，2H)，8.11(m，1H)，9.56(s，1H)MS[EI，m/z]41 5/417[M]+，219/221，196步驟B.[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b ][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物以實施例1，步驟F的方法，通過用間氯過苯甲酸處理步驟A的[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮制備。
另外從乙醇-乙醚中重結(jié)晶得到更高熔點的多晶型物，m.p.202℃，如由差示掃描量熱法測定的那樣。MS(+FAB，m/z)416/418(M+H)+。C23H18ClN5O的分析計算值C 66.42；H 4.36；N 16.84。實測值C66.20；H 4.42；N 16.80。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物 其中R1選自 R2、R3和R5獨立為氫、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4為氫、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基或任選取代的7-15個碳原子的芳烷基；X和Y獨立為氫、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷氧基烷基、鹵素、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、CF3或2-6個碳的全氟烷基；且Z為氫、或1-6個碳原子的直鏈烷基、或3-7個碳原子的支鏈烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其為[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其為[2-溴-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
4.權(quán)利要求1的化合物，其為[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
5.權(quán)利要求1的化合物，其為[2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為[4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為{2-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯基)-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
8.權(quán)利要求1的化合物，其為[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為[4-氟-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
10.權(quán)利要求1的化合物，其為[2-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
11.權(quán)利要求1的化合物，其為[4-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
12.權(quán)利要求1的化合物，其為[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
13.權(quán)利要求1的化合物，其為[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮-1-氧化物。
14.一種治療由血管升壓素激動劑活性治療或緩解的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥。
15.權(quán)利要求14的方法，其中由血管升壓素激動劑活性治療或緩解的疾病選自尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固疾病或短暫排尿延遲。
16.一種藥用組合物，其包含藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑載體。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)化合物以及利用這些化合物的方法和藥用組合物,這些化合物用于誘導(dǎo)短暫排尿延遲或治療可由血管升壓素激動劑活性治療或緩解的疾病,包括尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固疾病。
文檔編號A61P7/12GK1347415SQ00805995
公開日2002年5月1日 申請日期2000年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月4日
發(fā)明者A·A·費利, J·S·舒姆斯基, E·J·特賴布爾斯基 申請人:美國家用產(chǎn)品公司