專(zhuān)利名稱(chēng)：Calcilytic化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的calcilytic化合物、含有這些化合物的藥用組合物以及它們作為鈣受體拮抗劑的用途。
在哺乳動(dòng)物中，細(xì)胞外Ca2+是處于嚴(yán)格的體內(nèi)平衡的控制下并且調(diào)節(jié)各種過(guò)程如血液凝固、神經(jīng)和肌肉的興奮性及適當(dāng)?shù)墓切纬?。?xì)胞外Ca2+抑制甲狀旁腺細(xì)胞分泌甲狀旁腺激素(“PTH”)、抑制破骨細(xì)胞引起的骨吸收并刺激C-細(xì)胞分泌降鈣素。鈣受體蛋白質(zhì)使一些特定的細(xì)胞能夠?qū)?xì)胞外Ca2+濃度的變化作出響應(yīng)。
PTH是調(diào)節(jié)血液和細(xì)胞外液中Ca2+體內(nèi)平衡的主要內(nèi)分泌因素。通過(guò)作用于骨和腎細(xì)胞，PTH增加血液中Ca2+的水平。該作用增加了細(xì)胞外Ca2+，然后作為一個(gè)負(fù)反饋信號(hào)，減少PTH的分泌。細(xì)胞外Ca2+和PTH的分泌之間的相互關(guān)系形成一個(gè)重要的維持體內(nèi)Ca2+的動(dòng)態(tài)平衡的機(jī)制。
細(xì)胞外Ca2+直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞以調(diào)節(jié)PTH的分泌。已經(jīng)確證甲狀旁腺細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的存在物可以探測(cè)細(xì)胞外Ca2+的變化。見(jiàn)Brown等Nature 366574，1993。在甲狀旁腺細(xì)胞中，所述蛋白質(zhì)，鈣受體，作為細(xì)胞外Ca2+受體起作用探測(cè)細(xì)胞外Ca2+的離子濃度變化并且啟動(dòng)功能細(xì)胞反應(yīng)，PTH分泌。
細(xì)胞外Ca2+影響各種細(xì)胞功能，見(jiàn)Nemeth等Cell Calcium11319，1990。例如，在副濾泡(C-細(xì)胞)和甲狀旁腺細(xì)胞中細(xì)胞外Ca2+發(fā)揮作用。見(jiàn)Nemeth，Cell Calcium11323，1990。也研究了細(xì)胞外Ca2+在骨的破骨細(xì)胞上的作用。見(jiàn)Zaidi，Bioscience Reports 10493，1990。
已知各種化合物模擬細(xì)胞外Ca2+在鈣受體分子上的作用。Calcilytics是能夠抑制鈣受體活性，并由此引起一種或多種鈣受體活性降低的化合物，所述鈣受體活性是由細(xì)胞外Ca2+激活的。在本發(fā)明中Calcilytics用作發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)、設(shè)計(jì)、修改和/或構(gòu)造有用的鈣調(diào)節(jié)劑的引物(lead)分子，所述調(diào)節(jié)劑在Ca2+受體上是具有活性的。此類(lèi)Calcilytics可用于治療各種疾病狀態(tài)，所述疾病狀態(tài)的特征為一種或多種成分如多肽(如激素、酶或生長(zhǎng)因子)的水平異常，該成分的表達(dá)和/或分泌受一種或多種Ca2+受體活性的調(diào)節(jié)或影響。Calcilytics化合物的目標(biāo)疾病或紊亂包括與異常的骨和礦質(zhì)的體內(nèi)平衡有關(guān)的疾病。
異常的鈣的體內(nèi)平衡具有一種或多種以下活性特征血清鈣的異常增加或減少；尿排泄物中鈣的異常增加或減少；骨鈣水平(例如，通過(guò)骨礦質(zhì)密度的測(cè)量進(jìn)行評(píng)估)的異常增加或減少；飲食鈣的異常吸收；信使的產(chǎn)生和/或釋放的異常增加或減少，所述信使影響血清鈣水平，如PTH和降鈣素；由影響血清鈣水平的信使引起的響應(yīng)中的異常變化。
因此，鈣受體拮抗劑提供一條唯一的途徑，該途徑是針對(duì)疾病的有希望的藥物療法，所述疾病與異常的骨或礦質(zhì)體內(nèi)平衡有關(guān)，如甲狀旁腺機(jī)能減退癥、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特病、與惡性腫瘤的以及骨折愈合有關(guān)的體液血鈣過(guò)多癥和骨質(zhì)疏松癥。
發(fā)明概述本發(fā)明包括下式(I)所代表的新的鈣受體拮抗劑以及它們作為鈣受體拮抗劑的用途，它們可用于治療各種與異常的骨或礦質(zhì)體內(nèi)平衡有關(guān)的疾病，包括但不限于甲狀旁腺機(jī)能減退癥、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特病、與惡性腫瘤以及骨折愈合有關(guān)的體液血鈣過(guò)多癥和骨質(zhì)疏松癥。
另外，本發(fā)明提供一種拮抗動(dòng)物包括人類(lèi)的鈣受體的方法，該方法包括給予需要此治療的動(dòng)物有效量的以下說(shuō)明的式(I)化合物。
本發(fā)明還提供一種增加動(dòng)物包括人類(lèi)的血清甲狀旁腺水平的方法，該方法包括給予需要此治療的動(dòng)物有效量的以下說(shuō)明的式(I)化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物選自下式(I) 其中A為一個(gè)如式(I)到4或5位的芳環(huán)X選自CN、NO2、Cl、F和H；Y選自Cl、F、Br、I和H；Q選自H、R1、SO2R1、R1C(O)OR’1、四唑、CH2OH、COH、SO2NR1R1’、C(O)NR1R1’和NR1SO2R1’，其中R1和R1’獨(dú)立選自氫、C1-4烷基和任選取代的烷基，或R1和R1’一起形成3到7元任選取代的雜環(huán)；Ar為苯基或萘基，取代或未取代的雜芳基或稠合的雜芳基，此類(lèi)雜環(huán)可以含有N、O或S并且可以為芳香的、二氫或四氫的、未取代或取代的雜環(huán)。
當(dāng)在此使用時(shí)，“烷基”指含有1-20個(gè)碳原子并通過(guò)碳-碳單鍵連接在一起的任選取代的烴基。該烷烴基團(tuán)可以為直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，飽和的或不飽和的。所述取代基選自F、Cl、Br、I、N、S和O。存在的取代基最好不超過(guò)3個(gè)。更優(yōu)選烷基含有1-2個(gè)碳原子并且是未取代的。優(yōu)選烷基是線性的。優(yōu)選烷基是飽和的。在任選取代的烷基上的取代基優(yōu)選選自CN、芳基、CO2R、CO2NHR、OH、OR、CO、NH2、鹵基、CF3、OCF3和NO2，其中R為H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環(huán)烷基、芳基或芳基C1-4烷基；在此使用的“低級(jí)烷基”指C1-5烷基；在此使用的“環(huán)烷基”指3-7元碳環(huán)環(huán)；在此使用的“雜環(huán)烷基”指含有1到2個(gè)選自N、O和S雜原子的4、5、6或7元雜環(huán)；在此使用的“芳基”指任選取代的芳族基團(tuán)，該基團(tuán)中至少一個(gè)環(huán)含有共軛pi-電子體系，含有最多兩個(gè)共軛或稠合的環(huán)體系。芳基包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基基團(tuán)，所有這些基團(tuán)都可以被任選取代。芳基取代基最好選自O(shè)H、鹵基、CO2R1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、OSO2R1、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2R1、O-(CH2)n和CO2R1，其中n為0到3的整數(shù)而R1為C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基。優(yōu)選的雜芳基取代基選自O(shè)H、OCH3、CH(CH3)2、鹵基、CO2R1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2R1和O-(CH2)nCO2R1。
本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子并且可以以外消旋的形式和任選的活性形式存在。所有這些化合物和非對(duì)映體均被設(shè)計(jì)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物選自N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基(carbetoxy)苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[2-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[2-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[3-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羥甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[2-羥甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽；4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(十氫萘-2-基)-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-2-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-苯基-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carb3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-3-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-氨磺酰苯基)-乙氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[1-(4-三氟甲氧基-芐基)-環(huán)丙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[1-(2-甲基芐基)環(huán)丙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-[(R)-3-(1-環(huán)己基甲基-環(huán)丙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[1-(4-羥基芐基)-環(huán)丙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[1-(2-三氟甲基芐基)-環(huán)丙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[1-(4-氯芐基)-環(huán)丙氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[1-(3-三氟甲基-芐基)環(huán)丙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[1-(4-溴芐基)-環(huán)丙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carN-[(2R)-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯噻吩基)乙胺鹽酸鹽(R)-[[1，1-二甲基-2-(5-氯噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)鹽酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-叔丁基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸(R)-[[1，1-二甲基-2-(4-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)鹽酸鹽(R)-[[1，1-二甲基-2-(噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)鹽酸鹽(R)-[[1，1-二甲基-2-(5-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)鹽酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-(2-甲基苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-(4-吡啶基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-1，1-二甲基-丁基氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-羧酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(3-苯氧基苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(3，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-氨基苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氰基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氯-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-carbox3’-{(R)-3-[2-(3-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(2-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-聯(lián)苯-4-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-聯(lián)苯-3-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-聯(lián)苯-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸(R)-1-(4-(4-羧基苯基)-2-氰基苯氧基)-3-(2-(5，8-二氮雜萘基)-1，1-二甲基乙基氨基)丙醇4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carb4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-羥基-1，1-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯甲氧基-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-甲酸4’-氰基-3’-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-喹啉-2-基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-(1，1-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯甲氧基)-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-[(R)-3-(1，1-二甲基-2-{4-[(1-苯基甲酰氧基)-氨基]苯基}-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-羥基-1，1-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸N-[2R-羥基-3-[{2-氰基-5-(4-羧基苯基}苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-茚滿-2-基)乙胺鹽酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-(4-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(茚滿-5-基)乙胺鹽酸鹽N-[(2R)-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(羥基)-2-(四-6-基)乙胺N-[(2R)-羥基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-噻吩-3-基乙胺4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，6-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3-{(S)-3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸三氟乙酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸用于本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物選自N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-[萘基]乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[2-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[3-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羥甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[2-羥甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺；4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(十氫萘-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-2-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-苯基-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-3-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-氨磺酰苯基)-乙氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[1-(4-三氟甲氧基芐基)環(huán)丙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸N-[(2R)-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯噻吩基)乙胺4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-叔丁基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸(R)-[[1，1-二甲基-2-(4-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)(R)-[[1，1-二甲基-2-(噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)(R)-[[1，1-二甲基-2-(5-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)4’-氰基-3’-[(R)-2-羥基-3-[4-(2-甲基苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-(4-吡啶基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-1，1-二甲基-丁基氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(3，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氰基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氯-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-carbox3’-{(R)-3-[2-(3-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(2-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carb4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-羥基-1，1-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-羥基-1，1-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-丙氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸N-[2R-羥基-3-{2-氰基-5-(4-羧基苯基}苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(茚滿-2-基)乙胺鹽酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-(4-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(茚滿-5-基)乙胺鹽酸鹽N-[(2R)-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(羥基)-2-(四-6-基)乙胺N-[(2R)-羥基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-噻吩-3-基乙胺4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3，5-二-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，6-二-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，5-二-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3-{(S)-3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸三氟乙酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸用于本發(fā)明的最優(yōu)選化合物選自N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽；4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(十氫萘-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-2-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-苯基-1，1-二甲基-丁氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carb3’-[(R)-3-(2-苯并[b]噻吩-3-基-1，1-二甲基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸N-[(2R)-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯噻吩基)乙胺鹽酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-叔丁基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸(R)-[[1，1-二甲基-2-(4-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)鹽酸鹽(R)-[[1，1-二甲基-2-(噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)鹽酸鹽(R)-[[1，1-二甲基-2-(5-甲基噻吩基)乙基氨基]-2-羥基丙氧基]-3-(4-氰基聯(lián)苯基-4’-甲酸)鹽酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[4-(2-甲基苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(3，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氯-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carbox4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(2-氟-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-carbox3’-{(R)-3-[2-(3-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[2-(2-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-[(R)-3-(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[1，1-二甲基-2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-carb4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基)-2-羥基-丙氧基]-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸3’-{(R)-3-[4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸N-[2R-羥基-3-[{2-氰基-5-(4-羧基苯基}苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(茚滿-2-基)乙胺鹽酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[4-(4-氟-苯基)-1，-二甲基-丁基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-(4-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(茚滿-5-基)乙胺鹽酸鹽N-[(2R)-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(羥基)-2-(四-6-基)乙胺N-[(2R)-羥基-3-[[2-氰基-5-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-噻吩-3-基乙胺4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，6-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸4’-氰基-3’-{(R)-3-[2-(4-乙基-2，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸3-{(S)-3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-2-羥基-丙氧基}-4’-氰基-聯(lián)苯基-4-甲酸三氟乙酸鹽4’-氰基-3’-{(R)-2-羥基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-甲酸N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-[萘基]乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[2-甲酰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[3-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羥甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[2-羥甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽和N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺藥學(xué)上可接受的鹽為在給藥的量和濃度時(shí)無(wú)毒性的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽如那些含有硫酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽?？梢杂伤岖@得藥學(xué)上可接受的鹽，所述酸有如鹽酸、馬來(lái)酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸和奎尼酸。
當(dāng)存在酸性功能基團(tuán)如羧酸或酚時(shí)，藥學(xué)上可接受的鹽也包括堿加成鹽如那些含有雙芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺和鋅的鹽。
本發(fā)明提供可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備的上述式(I)化合物。按照本章節(jié)的描述進(jìn)行制備本文中所描述的優(yōu)選化合物的全面方案。下列實(shí)施例闡明了具體化合物的合成。用本文描述的方案作為一個(gè)模式，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地生產(chǎn)本發(fā)明的其它化合物。
所有的試劑和溶劑都是從銷(xiāo)售商處獲得。用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法合成原材料(例如胺類(lèi)或環(huán)氧化物)。
用方案1、2和3中所描述的常規(guī)方法制備式I化合物。按照以下描述進(jìn)行用于合成許多化合物的常規(guī)程序。例如，在產(chǎn)生的乙酸酯皂化后，在回流的乙腈中用乙酸鉀處理2-氟-4-溴芐腈制備相應(yīng)的酚(見(jiàn)方案1)。溴鹵化物與一種適宜的取代硼酸的Suzuki偶合如方案1，導(dǎo)致相應(yīng)的聯(lián)苯基羧基衍生物的形成，在標(biāo)準(zhǔn)條件下可將該衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯。作為選擇，可以按照方案2所述用一種適宜的取代甲?；鹚釋?shí)現(xiàn)Suzuki偶合，可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下氧化甲?；?lián)苯基類(lèi)似物4并且將其轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的乙酯5。用加熱15分鐘的K2CO3處理如1-方案1或5-方案2的芳基醇的丙酮溶液。加入R-縮水甘油基nosylate并且繼續(xù)反應(yīng)過(guò)夜，得到相應(yīng)的如2-方案1的芳氧基環(huán)氧化物。
在適宜的催化劑如LiClO4(1-2mmol)的存在下、在回流下，攪拌縮水甘油醚如2-方案1和過(guò)量胺(典型為1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺)的無(wú)水乙醇(2ml)、乙腈、THF或任何其它類(lèi)似的溶劑的溶液過(guò)夜。用正相色譜法純化如3-方案1的產(chǎn)物。用氣態(tài)HCl或4M HCl的二噁烷溶液處理相應(yīng)的游離堿制備鹽酸鹽，或用任意的標(biāo)準(zhǔn)方法制備鹽酸鹽。方案1 方案2 作為一種選擇，也可以通過(guò)方案3所描述的路徑合成權(quán)利要求的化合物。例如通過(guò)在一種酸如氟硼酸或任何其它適宜的質(zhì)子酸存在下、在諸如乙腈或任何其它適宜的溶劑中，按照在文獻(xiàn)(Oberhauser，T.J.Org.Chem.，1997，62，4504-4506)中所描述的方法進(jìn)行N-溴琥珀酰亞胺的反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)在2-氰基酚對(duì)位的選擇性溴化作用。通過(guò)方案1描述的以下反應(yīng)順序?qū)崿F(xiàn)相應(yīng)的氨基醇6的形成。6-方案3與適宜的取代甲?；鹚峄螋然鹚岬腟uzuki偶合將會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的甲酰基聯(lián)苯基化合物7-方案3。依次，可以按照方案2所述將7-方案3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧基衍生物或按照方案3所述用硼氫化鈉還原將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇。方案3 用Bruker AM 250或Bruker AC 400分光計(jì)分別在250或400 MHz記錄核茲共振光譜。CDCl3為氘氯仿，DMSO-d6為六氘二甲基亞砜，CD3OD為四氘甲醇。用離內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷百萬(wàn)分之幾(？)低場(chǎng)報(bào)告化學(xué)位移。1H-NMR數(shù)據(jù)的縮寫(xiě)如下s＝單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、dd＝雙雙重峰、dt＝雙三重峰、app＝表觀的、br＝寬峰。J指以Hertz測(cè)量的1H-NMR偶合常數(shù)。在Perkin-Elmer 683紅外分光計(jì)上記錄連續(xù)波紅外(IR)光譜，在Nicolet Impact 400 D紅外分光計(jì)上記錄傅里葉變換紅外(FTIR)光譜。用發(fā)射方式記錄IR和FTIR光譜，用反相波數(shù)(cm-1)報(bào)告譜帶位置。在VG 70 FE、PE Syx API III或VGZAB HF儀器上，用快速原子轟擊(FAB)或電子噴霧(ES)離子化技術(shù)測(cè)量質(zhì)譜。用Perkin-Elmer 240C元素分析儀獲得元素分析結(jié)果。在Thomas-Hoover熔點(diǎn)儀器上測(cè)量熔點(diǎn)并未校正。用攝氏度報(bào)告所有的溫度。
薄層色譜法使用Analtech硅膠GF和E.Merck硅膠60 F-254薄層板。在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅膠上進(jìn)行快速色譜和重力色譜。在Rainin或Beckman色譜儀進(jìn)行分析和制備HPLC。ODS指十八烷基甲硅烷基衍生的硅膠色譜載體。5u Apex-ODS指十八烷基甲硅烷基衍生的硅膠色譜載體，該載體具有5u的公稱(chēng)粒度，由JonesChromatography，littleton，Colorado制造。YMC ODS-AQ為一種ODS色譜載體并且是YMC Co.Ltd，Kyoto，Japan的注冊(cè)商標(biāo)。PRP-1為聚合物(苯乙烯-二乙烯基苯)的色譜載體，并且是Hamilton Co.，Reno，Nevada)的注冊(cè)商標(biāo)。Celite為一種由酸洗過(guò)的硅藻土的助濾劑，并且是Manville Corp.，Denver，Colorado的注冊(cè)商標(biāo)。
用適宜的操作和任意的化學(xué)功能度的保護(hù)，通過(guò)類(lèi)似于上述那些化合物的方法或描述于實(shí)施例部分化合物的方法實(shí)現(xiàn)式(I)余下化合物的合成。
為了使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療人或其它哺乳動(dòng)物，通常按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐配制為一種藥用組合物。
所述calcilytic化合物可以通過(guò)不同的途徑給藥，包括靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、口服給藥、局部(透皮)給藥或透過(guò)粘膜給藥。對(duì)于系統(tǒng)性給藥，優(yōu)選口服給藥。例如，對(duì)于口服給藥可以將化合物配制成方便的口服劑型如膠囊劑、片劑和液體制劑如糖漿劑、酏劑和濃縮滴劑。
作為選擇，可以使用注射(胃腸外給藥)給藥，例如肌內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射和皮下注射。對(duì)于注射液，在液體溶液中配制本發(fā)明化合物，優(yōu)選在生理上適配的緩沖液或溶液中配制，如生理鹽水、Hank’s溶液或Ringer’s溶液。另外，可以將所述化合物配制為固體形式并且在臨用前重新溶解或懸浮。也可以制備凍干劑型。
也可以通過(guò)透過(guò)粘膜或透皮方式系統(tǒng)性給藥。對(duì)于透過(guò)粘膜給藥或透皮給藥，在制劑中使用滲透屏障的適宜滲透劑。此類(lèi)滲透劑是本領(lǐng)域所熟知的，例如，對(duì)于透過(guò)粘膜給藥而言，此類(lèi)滲透劑包括膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。另外，可以使用洗滌劑促進(jìn)滲透。例如，透過(guò)粘膜給藥可以通過(guò)鼻噴霧劑、直腸栓劑或陰道栓劑給藥。
對(duì)于局部給藥，按照本領(lǐng)域所普遍知道的，可以將本發(fā)明的化合物配制成軟膏劑、油膏劑、凝膠劑或乳膏劑。
各種calcilytic化合物的給藥量可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法、考慮各種因素來(lái)進(jìn)行確定，所述因素有如化合物的IC50、EC50、化合物的生物半衰期、患者的年齡、體型和體重、與患者有關(guān)的疾病和紊亂。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知所考慮的這些因素和其它因素的重要性。
給藥量也取決于給藥途徑和口服生物利用度。例如，具有低口服生物利用度的化合物將必須給予相對(duì)較高的劑量。
優(yōu)選單位劑型的組合物。例如，對(duì)于口服應(yīng)用可以給予片劑或膠囊劑，對(duì)于鼻用可以給予計(jì)量氣霧劑，對(duì)于透皮應(yīng)用可以給予局部制劑或貼劑，而對(duì)于透粘膜傳遞可以給予頰下貼片。在每種情況下，劑量為可以給予患者的單獨(dú)劑量。
口服給藥的每個(gè)劑量單位適宜含有0.01到500mg/kg，優(yōu)選0.1到50mg/kg的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(按游離堿計(jì)算)。對(duì)于胃腸外、鼻、口服吸入劑、透膜或透皮途徑適宜含有0.01mg/kg到100mg/kg的式(I)化合物。局部制劑適宜含有0.01到5.0％的式(I)化合物。每天可以給予1到6次活性成分足以呈現(xiàn)理想的活性，優(yōu)選一次，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言這是顯而易見(jiàn)的。
在此使用疾病的“治療”包括但不限于預(yù)防、延遲和預(yù)防疾病。
可以治療或預(yù)防的、以病變的細(xì)胞為基礎(chǔ)的疾病或紊亂包括與骨和礦質(zhì)有關(guān)的疾病或紊亂；甲狀旁腺機(jī)能減退癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇發(fā)作、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、氧不足引起的神經(jīng)細(xì)胞傷害如在心博停止或新生兒窘迫發(fā)生時(shí)、癲癇、神經(jīng)退化如早老性癡呆、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、癡呆、肌緊張、抑郁、焦慮、恐慌病、強(qiáng)迫觀念和行為障礙、受傷后的應(yīng)急反應(yīng)疾病、精神分裂癥、抗精神失常的惡性綜合征和圖雷特氏綜合征；與腎臟對(duì)水分的過(guò)量重吸收有關(guān)的疾病如不適當(dāng)?shù)腁DH分泌(SIADH)綜合征、器官的慢性間質(zhì)性炎癥、充血性心力衰竭和腎??；高血壓；預(yù)防和/或減輕陽(yáng)離子抗生素(例如氨基糖苷抗生素)的腎毒性；腸能動(dòng)性紊亂如腹瀉和結(jié)腸痙攣；胃腸潰瘍性疾??；過(guò)量鈣吸收的胃腸疾病如結(jié)節(jié)病；自體免疫病和器官移植排斥；鱗狀細(xì)胞癌和胰腺炎。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于增加血清甲狀旁腺激素(“PTH”)水平，增加的血清PTH水平有益于治療甲狀旁腺機(jī)能減退癥、骨肉瘤、牙周病、骨折、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特氏病、惡性體液血鈣過(guò)多癥和骨質(zhì)疏松癥。
另一方面本發(fā)明描述了一種治療患者的方法，包括給予患者一定量足以增加血清PTH水平的本發(fā)明化合物。最好通過(guò)給予一定量的所述化合物實(shí)施該方法，給予的量應(yīng)有效引起持續(xù)和/或大量的、足以具有治療作用的血清PTH水平增加。
在各種實(shí)施方案中，給予患者的化合物引起血清PTH增加，持續(xù)時(shí)間直到1小時(shí)，大約1-24小時(shí)，大約1-12小時(shí)，大約1-6小時(shí)，大約1-5小時(shí)，大約1-4小時(shí)、大約2-5小時(shí)、大約2-4小時(shí)或大約3-6時(shí)。
在另外不同的實(shí)施方案中，給予患者的所述化合物引起血清PTH增加最多兩倍、2-5倍、5-10倍，并且至少比患者的血清PTH峰值高10倍。測(cè)量未經(jīng)治療的患者的血清水平峰值。
式(I)及其藥學(xué)上可接受鹽的組合物可以配制為糖漿劑、片劑、膠囊劑和錠劑，當(dāng)口服給藥時(shí)所述鹽是有活性的。糖漿劑通常由在含有一種調(diào)味劑或著色劑的液體載體(例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水)中的所述化合物或鹽的懸浮液或溶液組成。當(dāng)所述組合物為片劑時(shí)，可以使用常規(guī)用于制備固體制劑的任何藥學(xué)上的載體。此類(lèi)載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、白土、滑石、凝膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。當(dāng)所述組合物為膠囊劑時(shí)，任意常規(guī)的微囊化都是適宜的，例如在硬明膠膠囊殼中使用前述載體。當(dāng)所述組合物為軟明膠殼膠囊時(shí)，可以考慮常規(guī)用于制備分散劑或懸浮劑的任何藥用載體，例如水性樹(shù)膠、纖維素、硅酸鹽或油，并且可以將所述載體加入軟明膠膠囊殼中。
典型的胃腸外組合物由化合物或鹽在任選含有胃腸外可接受的油的無(wú)菌水性或非水性載體中的溶液或懸浮液組成，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入組合物為溶液劑、懸浮劑或乳劑，它們可以作為一種干燥的粉末給藥，或?yàn)槭褂贸Ｒ?guī)的拋射劑如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的氣霧劑形式。
典型的栓劑含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種粘合劑和/或潤(rùn)滑劑，例如聚合的二醇、明膠、可可油或其它低熔點(diǎn)的植物蠟或脂肪或它們的合成類(lèi)似物，當(dāng)以該方式給藥時(shí)所述鹽是有活性的。
典型的皮膚或透皮制劑包含常規(guī)的水性或非水性的賦形劑，例如乳膏劑、軟膏劑、洗劑或糊劑，或?yàn)橥端幍挠哺鄤?、貼劑或膜。
當(dāng)按照本發(fā)明給予本發(fā)明的化合物時(shí)預(yù)料沒(méi)有不可接受的毒理作用。
通過(guò)以下試驗(yàn)證實(shí)式(I)化合物的生物活性(I)鈣受體抑制劑測(cè)定通過(guò)測(cè)定受試化合物阻止由細(xì)胞外Ca2+引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加的IC50測(cè)量Calcilytic活性，細(xì)胞外Ca2+在HEK 293 4.0-7細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)人鈣受體。按照Rogers等，J. Bone Miner.Res.10 Suppl.1S483，1995(通過(guò)引用結(jié)合到本文中)中所述構(gòu)造HEK 293 4.0-7細(xì)胞。細(xì)胞外Ca2+從1增加到1.75mM引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。用fluo-3，一種熒光鈣指示劑測(cè)量細(xì)胞內(nèi)Ca2+。
所述方法如下1.在5％CO295％空氣下、在37℃，將細(xì)胞維持在裝有選擇培養(yǎng)基(補(bǔ)充有10％胎牛血清和200ug/ml潮霉素B的DMEM)的T-150燒瓶中并且生長(zhǎng)至90％融合。
2.傾出培養(yǎng)基并且用保持在37℃的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌細(xì)胞單層兩次。在第二次洗滌后，加入6ml 0.02％EDTA的PBS并且在37℃孵育4分鐘。在孵育后，輕輕攪動(dòng)使細(xì)胞分散。
3.混合2或3燒瓶的細(xì)胞并使其沉淀(100xg)。將該細(xì)胞沉淀物重新懸浮在10-15ml SPF-PCB+中并且通過(guò)離心再使其沉淀。所述洗滌進(jìn)行兩次。
無(wú)硫酸鹽或磷酸鹽的甲狀旁腺細(xì)胞緩沖液(SPF-PCB)含20mMNa-Hepes，、pH7.4、126mM NaCl、5mM KCl和1mM MgCl2。制備SPF-PCB并在4℃貯存。在使用當(dāng)天，用1mg/ml D-葡萄糖和1mMCaCl2補(bǔ)充SPF-PCB并分成兩份。以5mg/ml(SPF-PCB+)濃度向一份中加入牛血清白蛋白(BSA；V份，ICN)。該緩沖液用于洗滌、裝填和維持細(xì)胞。無(wú)BSA的一份用于稀釋試管中用于測(cè)量熒光的細(xì)胞。
4.將所述沉淀重新懸浮在10ml含有2.2uM fluo-3(分子操針)的SPF-PCB+中并在室溫孵育35分鐘。
5.在該孵育期后，通過(guò)離心使細(xì)胞沉淀。用SPF-PCB+洗滌產(chǎn)生的沉淀。在洗滌后，以1-2×106細(xì)胞/ml的密度將細(xì)胞重新懸浮在SPF-PCB+中。
6.為了記錄熒光信號(hào)，用1.2ml含有1mM CaCl2和1mg/ml D-葡萄糖的SPF緩沖液稀釋300ul細(xì)胞懸浮液。在37℃、持續(xù)攪拌下，用分光熒光計(jì)進(jìn)行熒光測(cè)量。分別在485和535nm測(cè)量激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)。為了校準(zhǔn)熒光信號(hào)，加入毛地黃皂苷(5mg/ml的乙醇液)以便獲得Fmax并通過(guò)加入Tris-EGTA(2.5M Tris-Base，0.3M EGTA)確定表觀Fmin。用下列等式計(jì)算細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度細(xì)胞內(nèi)鈣＝(F-Fmin/Fmax)×kd；其中kd＝400nM.
7.為了測(cè)定受試化合物潛在的calcilytic活性，在使細(xì)胞外Ca2+的濃度從1增加到2mM前，用受試化合物(或賦形劑作為對(duì)照)孵育細(xì)胞90秒。通過(guò)它們的阻滯(按照濃度-依賴方式)細(xì)胞外Ca2+引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加的能力，檢測(cè)calcilytic化合物。
通常，在鈣受體抑制劑測(cè)定中具有較低IC50值的那些化合物是更優(yōu)選的化合物。認(rèn)為具有高于50uM的IC50值的化合物是無(wú)效的。優(yōu)選的化合物是那些具有10uM或更低的IC50值的化合物，更優(yōu)選具有1uMIC50的化合物，而最優(yōu)選具有0.1uM或更低IC50值的化合物。(II)鈣受體結(jié)合測(cè)定將用人甲狀旁腺鈣受體(“HuPCaR”)穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的HEK 293 4.0-7細(xì)胞在T180組織培養(yǎng)燒瓶中進(jìn)行放大培養(yǎng)。在緩沖液(50mM Tris-HClpH7.4，1mM EDTA，3mM MgCl2)中、在含有1uM亮抑酶肽、0.04uM胃酶抑制劑和1mM PMSF的蛋白酶抑制劑合劑的存在下，通過(guò)polytron勻化作用或玻璃勻化器(glass douncing)獲得血漿膜。將部分膜迅速冷凍并在-80℃貯存。為了獲得44Ci/mmole的放射特異性活性，將3H標(biāo)記的化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記并等分，為了放射化學(xué)穩(wěn)定性將其貯存在液氮中。
在0.5ml反應(yīng)體積中，典型的反應(yīng)混合物在含有0.1％明膠和10％乙醇的勻化緩沖液中含有2nM3H化合物((R，R)-N-4’-甲氧基-t-3-3’-甲基-1’-乙基苯基-1-(1-萘基)乙胺)或3H化合物(R)-N-[2-羥基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺4-10ug膜。在冰水浴中的12×75聚乙烯管中進(jìn)行孵育。向每支管中加入25ul測(cè)試樣品的100％乙醇液，隨后加入400ul冷孵育緩沖液和25ul 40nM3H化合物的100％乙醇液使終濃度為2nM。通過(guò)加入用孵育緩沖液稀釋的50ul 80-200ug/mL HEK 293 4.0-7膜啟動(dòng)結(jié)合反應(yīng)，并在4℃孵育30分鐘。洗滌緩沖液為含有0.1％PEI的50mM Tris-HCl。通過(guò)加入過(guò)量100倍的未標(biāo)記類(lèi)似配位體測(cè)定非特異結(jié)合并且通常為總結(jié)合的20％。通過(guò)使用在0.1％PEI預(yù)處理過(guò)Brandel Harvestor的GF/C濾器上迅速過(guò)濾終止該結(jié)合反應(yīng)。將濾器放置在閃爍流體中并通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)評(píng)估放射活性。
下列實(shí)施例為本發(fā)明的示例性說(shuō)明，但并不打算以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-乙基羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽a)2-羥基-4-溴芐腈將2-氟-5-溴芐腈(30g，152.3mmole)、乙酸鉀(222.4g，228.5mmole)和18-冠-6醚(60.4g，288.5mmole)在MeCN(400ml)中的混合物在回流下加熱36小時(shí)。冷卻該混合物，加入2.5N NaOH(200ml)，在RT攪拌過(guò)夜。用乙醚提取該混合物(棄去)。用6N HCl酸化該水層，用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥，濃縮，通過(guò)快速柱層析(40％EtOAc/Hex)純化得到淺黃色的泡沫狀物(24.45g，81％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.13(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝1.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H).b)4-[[3-羥基-4-氰基]苯基]苯甲酸乙酯將實(shí)施例1a(3.0g，1.52mmole)、對(duì)羧基苯硼酸(3.02g，1.82mmole)、(Ph3P)4Pd(0.88g，0.76mmole)和2M Na2CO3(38ml，7.6mmole)在甲苯/EtOH(60ml，4∶1)中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。冷卻該混合物，分層。用乙醚提取水層(棄去)，用6NHCl酸化。過(guò)濾棕褐色固體(3.6g，99％)，將其溶解于EtOH中并加入4M HCl的對(duì)-二噁烷溶液(20ml)。在回流下加熱產(chǎn)生的混合物24小時(shí)。冷卻該混合物，濃縮，用水吸收，攪拌、過(guò)濾并干燥灰白色固體(3.75g，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H).c)4-[[3-[[R-縮水甘油基]氧基]甲基-4-氰基苯基]苯甲酸乙酯在回流下加熱實(shí)施例1b(0.71g，2.7mmole)、碳酸鉀(0.73g，5.3mmole)和R-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.73g，2.8mmole)在丙酮(30ml)中的混合物24小時(shí)。冷卻該混合物，濃縮，用水吸收，用EtOAc提取。用鹽水洗滌該有機(jī)提取液，用MgSO4干燥，濃縮得到灰白色固體(0.7g，82％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，2.78(dd，J＝2.6，4.9Hz，1H)，2.91(t，J＝4.9Hz，1H)，3.44(m，1H)，4.20(dd，J＝6.5，11.7Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.72(dd，J＝2.6，11.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.4，8Hz，1H)，7.57(d，J＝1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H).d)N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-乙基羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽將實(shí)施例1c(0.5g，1.5mmole)、高氯酸鋰(0.34g，1.7mmole)和1，1-二甲基-2-萘基-乙胺(0.43g，3.1mmole)在無(wú)水MeCN(15ml)中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。冷卻該混合物，濃縮，用水吸收，用CH2Cl2提取。用鹽水洗滌該有機(jī)提取液，用MgSO4干燥，濃縮，通過(guò)快速柱層析(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到一種白色的泡沫狀物，將其溶解于對(duì)-二噁烷中并加入4M HCl的對(duì)-二噁烷溶液，濃縮，在乙醚中研磨得到所需要的產(chǎn)品，為一種灰白色的固體(0.65g，80％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，6H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.42(m，2H)，4.35(m，3H)，6.12(d，J＝4.6Hz，1H)，7.46(m，5H)，7.78(s，1H)，7.93(m，5H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.82(t，J＝8Hz，1H)，9.23(t，J＝8Hz，1H).MS(m/z)523.6(M+).
實(shí)施例2N-[2R-羥基-3-[[2氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽向?qū)嵤├?d(0.3g，0.57mmole)的對(duì)-二噁烷(10ml)攪拌溶液中加入2.5NNaOH并攪拌過(guò)夜。濃縮該混合物，用水吸收，用2NHCl酸化至pH＝4。過(guò)濾灰白色固體。將該固體溶解于MeOH中并加入4M HCl的對(duì)-二噁烷溶液，濃縮得到一種灰白色固體(0.28g，100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，6H)，3.12(s，2H)，3.25(m，4H)，4.35(s，2H)，7.45(m，4H)，7.80(m，6H)，8.05(m，3H)，8.21(s，1H).MS(m/z)495.4(M+).
實(shí)施例3N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[2-乙氧基羰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽a)2-[[3-羥基-4-氰基]苯基]苯甲醛將實(shí)施例1a(1.0g，5.05mmole)、2-甲?；脚鹚?0.91g，6.06mmole)、(Ph3P)4Pd(0.3g，0.26mmole)和2M Na2CO3(10ml，25.3mmole)在甲苯/EtOH(20ml，4∶1)中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。冷卻該混合物，分層。用乙醚提取水層(棄去)，用6N HCl酸化該水層。過(guò)濾褐色固體(1.1g，99％)，干燥。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.96(m，2H)，10.1(s，1H)，11.35(s，1H).b)2-[[3-羥基-4-氰基]苯基]苯甲酸乙酯在RT攪拌實(shí)施例3a(1.1g，5.02mmole)、MnO2(2.18g，25.1mmole)和KCN(0.07g，1.01mmole)在EtOH(20ml)中的混合物24小時(shí)。過(guò)濾固體并濃縮濾液，用水吸收，用EtOAc提取。用鹽水洗滌該有機(jī)提取液，用MgSO4干燥，濃縮并通過(guò)快速柱層析(40％EtOAc/Hex)純化得到灰白色固體(1.3g，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)，4.12(q，J＝7Hz，2H)，6.87(m，2H)，7.41(dd，J＝1.3，7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.79(dd，J＝1.3，7.6Hz，1H)，11.2(s，1H).c)2-[[3-[[R-縮水甘油基]氧基]甲基-4-氰基]苯基]苯甲酸乙酯按照實(shí)施例1c的方法，獲得標(biāo)題化合物，為一種淺黃色的固體(0.85g，87％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，2.78(dd，J＝2.6，4.9Hz，1H)，2.91(t，J＝4.9Hz，1H)，3.44(m，1H)，4.05(m，3H)，4.65(dd，J＝2.6，11.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.3，7.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H).d)N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[2-乙氧基羰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1d的方法，獲得標(biāo)題化合物，為一種橙色的固體(0.65g，81％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23(s，6H)，2.89(m，4H)，3.42(s，2H)，3.98(s，1H)，4.12(q，J＝7.6Hz，2H)，4.23(m，2H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.85(m，5H).MS(m/z)523.4(M+).
實(shí)施例4N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[2-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1e的方法，將化合物4d轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物并獲得一種灰白色固體(0.05g，69％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.89(m，4H)，3.42(s，2H)，3.98(s，1H)，4.23(m，2H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.85(m，5H).MS(m/z)495.4(M+).
實(shí)施例5N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽a)2-羥基-5-溴芐腈向攪拌著的、冷卻的(-20℃)2-氰基苯酚(30g，252mmole)的無(wú)水MeCN(400ml)溶液中加入HBF4Et2O(4.5g，277.1mmole)和N-溴琥珀酰亞胺(53.8g，302.3mmole)。在完成加入后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。冷卻該混合物并用50％的NaHSO3水溶液猝滅。濃縮該混合物以除去過(guò)量的MeCN。過(guò)濾得到的灰白色固體并用空氣干燥(42.4g，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，7.88(d，J＝2.5Hz，1H).b)2-[[R-縮水甘油基]氧基]-5-溴芐腈在回流下加熱實(shí)施例5a(5g，25.3mmole)、碳酸鉀(5.3g，37.9mmole)和R-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(6.9g，26.5mmole)在丙酮(150ml)中的混合物24小時(shí)。冷卻該混合物，濃縮，用水吸收，用EtOAc提取。用鹽水洗滌該有機(jī)提取液，用MgSO4干燥，濃縮得到灰白色固體(0.7g，82％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.74(dd，J＝2.6，5.0Hz，1H)，2.88(t，J＝5Hz，1H)，3.38(m，1H)，4.02(dd，J＝6.4，11.6Hz，1H)，4.58(dd，J＝2.6，11.6Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，8.05(d，J＝2.5Hz，1H).c)N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[4-溴苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺按照實(shí)施例1d的方法，制備標(biāo)題化合物，一種黃色的泡沫狀物(9.2g，75％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.15(s，3H)，2.47(s，2H)，2.98(m，3H)，3.02(dd，J＝4.6，12.1 Hz，1H)，3.98(m，1H)，4.09(d，J＝4.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.61(m，3H)，7.79(m，3H).MS(m/z)455.4(M+).d)N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽將實(shí)施例5c(0.4g，0.88mmole)、對(duì)-羧基苯硼酸(0.18g，1.06mmole)、(Ph3P)4Pd和2M Na2CO3(1.8ml，3.6mmole)在甲苯/EtOH(10ml，4∶1)中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。冷卻該混合物，分層。用EtOAc提取水層(棄去)，用6NHCl酸化。過(guò)濾棕褐色固體，用空氣干燥。在EtOH中攪拌該固體并加入4M HCl的對(duì)-二噁烷溶液。在回流下加熱產(chǎn)生的混合物24小時(shí)。冷卻該混合物、濃縮、用水吸收、用2.5NNaOH中和、用CH2Cl2提取。干燥該有機(jī)提取液、濃縮并通過(guò)快速柱層析(3％MeOH/CH2Cl2)純化得到一種灰白色的泡沫狀物，將其溶解于對(duì)-二噁烷中并加入4M HCl，濃縮，在乙醚中研制，得到一種灰白色的固體(0.34g，70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，6H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.42(m，2H)，4.35(m，3H)，6.12(d，J＝4.6Hz，1H)，7.46(m，5H)，7.78(s，1H)，7.92(m，5H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.82(t，J＝8Hz，1H)，9.22(t，J＝8Hz，1H).MS(m/z)523.6(M+).
實(shí)施例6N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1e的方法，制備標(biāo)題化合物，為一種灰白色固體(0.06g，55％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d1.25(s，6H)，3.12(s，2H)，3.25(m，4H)，4.35(s，2H)，7.45(m，4H)，7.80(m，6H)，8.05(m，3H)，8.21(s，1H).MS(m/z)495.4(M+).
實(shí)施例7N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[2-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)按照實(shí)施例5d的方法，制備標(biāo)題化合物，為一種灰白色固體(0.06g，70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.32(s，6H)，3.21(s，2H)，3.42(m，2H)，4.42(m，3H)，6.11(s，1H)，7.55(m，4H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.81(m，3H)，7.97(m，6H)，8.82(t，J＝7.6Hz，1H)，9.12(t，J＝7.6 Hz，1H)，9.92(s，1H).MS(m/z)479.5(M+).
實(shí)施例8N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[3-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5d的方法，制備標(biāo)題化合物，為一種棕褐色固體(0.06g，72％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.92(s，2H)，2.98(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.15(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.07(m，1H)，4.20(d，J＝4.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.64(m，2H)，7.78(m，6H)，7.90(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，10.1(s，1H).MS(m/z)479.5(M+).
實(shí)施例9N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[2-羥甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽向攪拌著的實(shí)施例4a(0.1g，0.21mmole)的乙醇(5ml)溶液中加入NaBH4(0.031g，0.84mmole)。在室溫下攪拌1/2小時(shí)后，用1N HCl猝滅該混合物，用CH2Cl2提取。提取有機(jī)層并用MgSO4干燥，濃縮，通過(guò)快速柱層析(7％MeOH/CH2Cl2)純化得到一種無(wú)色的油狀物，將其溶解于對(duì)-二噁烷中并加入4M HCl的對(duì)-二噁烷溶液，濃縮，在乙醚中研磨得到一種灰白色的固體(0.55g，60％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.89(d，J＝2.9Hz，2H)，2.95(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.15(d，J＝4.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(m，6H)，7.60(s，1H)，7.72(s，1H)，7.81(m，5H).MS(m/z)481.4(M+).
實(shí)施例10N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-羥甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽按照實(shí)施例6的方法制備標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.1g，67％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.89(d，J＝2.9Hz，2H)，2.95(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.15(d，J＝4.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(m，6H)，7.60(s，1H)，7.72(s，1H)，7.81(m，5H).MS(m/z)481.4(M+).
實(shí)施例11N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-乙氧基羰基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽按照實(shí)施例2的方法制備標(biāo)題化合物，為一種灰白色固體(0.050g，79％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，2.98(s，2H)，3.02(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.18(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.18(d，J＝4.8Hz，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.51(t，J＝8.5Hz，1H)，7.75(m，7H)，8.1(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(s，1H).MS(m/z)523.6(M+).
實(shí)施例12N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，為一種灰白色固體(0.100g，79％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.98(s，2H)，3.0(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.15(dd，J＝4.8，12.1Hz，1H)，4.1(m，1H)，4.31(d，J＝4.8Hz，1H)，7.4(m，4H)，7.6(t，J＝8.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.83(m，4H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，8.1(s，1H)，8.21(s，1H).MS(m/z)495.5(M+).
實(shí)施例13N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[2-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，為一種棕褐色固體(0.065g，55％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.89(m，4H)，3.42(s，2H)，3.98(s，1H)，4.23(m，2H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.85(m，5H).MS(m/z)495.4(M+).
加入本發(fā)明化合物的藥用制劑可以與許多賦形劑一起制成各種劑型。此類(lèi)制劑的實(shí)施例給出如下。
實(shí)施例14吸入劑將式(I)化合物(1mg-100mg)氣霧化，每次使用時(shí)使其從一個(gè)計(jì)量劑量吸入器中傳遞出所需要的藥量。片劑片劑/成分 每片1.活性成分(式(I)化合物) 40mg2.玉米淀粉20mg3.藻酸20mg4.藻酸鈉 20mg5.硬脂酸鎂13mg片劑制備的方法在適宜的混合器/攪拌器中將成分1、2、3和4混合。分批加入足夠量的水到該混合器中，每次加入后仔細(xì)地混合直到該團(tuán)塊的軟度允許其轉(zhuǎn)化為濕的顆粒。通過(guò)將其通過(guò)一個(gè)使用8目(2.38mm)篩的搖擺式制粒機(jī)使該濕的團(tuán)塊轉(zhuǎn)化為顆粒。然后在烘箱中、在140°F(60℃)下干燥該濕的顆粒直到干燥。用成分5潤(rùn)滑該干燥的顆粒并將潤(rùn)滑的顆粒在適宜的壓片機(jī)上壓制成片。
實(shí)施例15胃腸外制劑通過(guò)加熱將適宜量的式(I)化合物溶解在聚乙二醇中制備胃腸外給藥的藥用組合物。然后用注射用水稀釋該溶液(到100ml)。然后通過(guò)0.22微米的濾膜過(guò)濾純化該溶液至無(wú)菌并封裝在無(wú)菌容器中。
所有的出版物，包括但不限于專(zhuān)利并且在本說(shuō)明書(shū)中引用的專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中，恰如特別地和獨(dú)立地指出各出版物，其提出的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用而結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種選自下式(I)的化合物 其中A表示如上式所示的一個(gè)連接于4或5位的芳環(huán)X選自CN、NO2、Cl、F和H；Y選自Cl、F、Br、I和H；Q選自H、R1、SO2R1、R1C(O)OR’1、四唑、CH2OH、COH、SO2NR1R1’、C(O)NR1R1’和NR1SO2R1’，其中R1和R1’獨(dú)立選自氫、C1-4烷基和任選取代的烷基，或R1和R1’一起形成3到7元任選取代的雜環(huán)；而Ar為苯基或萘基，取代或未取代的雜芳基或稠合的雜芳基，此類(lèi)雜環(huán)可以含有N、O或S并且可以為芳族的、二氫或四氫的。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中任何的烷基取代基選自CN、芳基、CO2R、CO2NHR、OH、OR、CO、NH2、鹵基、CF3、OCF3和NO2，其中R為H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環(huán)烷基、芳基或芳基C1-4烷基。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中任何的苯基或萘基取代基選自O(shè)H、鹵基、CO2R1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、OSO2R1、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2R1、O-(CH2)n和CO2R1，其中n為0到3的整數(shù)而R1為C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中任何的雜芳基取代基選自O(shè)H、OCH3、CH(CH3)2、鹵基、CO2R1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2R1和O-(CH2)nCO2R1。
5.按照權(quán)利要求1的化合物選自N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-[萘基]乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[2-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[2-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[3-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羥甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[2-羥甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；和N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽。
6.按照權(quán)利要求5的化合物選自N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-[萘基]乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[2-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[3-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羥甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[2-羥甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；和N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽。
7.按照權(quán)利要求6的化合物選自N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[2-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-5-[4-乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-5-[[4-羧基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[4-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[乙酯基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[2-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[3-甲?；交鵠苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[羥甲基]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[2-羥甲基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[[3-[[乙基]羧基]]苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-[3-羧基苯基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽；和N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-(2-羧基苯基)苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽。
8.一種拮抗鈣受體的方法，該方法包括給予需要此治療的患者有效量的按照權(quán)利要求1的化合物。
9.一種治療以異常的骨或礦質(zhì)體內(nèi)平衡為特征的疾病或紊亂的方法，該方法包括給予需要此治療的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中骨或礦質(zhì)疾病或紊亂選自骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特病、體液高鈣血癥、惡性腫瘤和骨質(zhì)疏松癥。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中骨或礦質(zhì)疾病或紊亂為骨質(zhì)疏松。
12.一種增加血清甲狀旁腺水平的方法，該方法包括給予需要此治療的患者有效量的按照權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
提供新的calcilytic化合物。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1346269SQ00805996
公開(kāi)日2002年4月24日 申請(qǐng)日期2000年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月2日
發(fā)明者A·M·拉戈 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司