專利名稱：甘草次酸衍生物、其制備方法、其藥物組合物和其在制備抗腫瘤藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化合物領(lǐng)域，尤其涉及一種甘草次酸衍生物、其制備方法、其藥物組合物和其在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術(shù)：
甘草次酸(glycyrrhetic acid，GA)，是傳統(tǒng)中草藥甘草發(fā)揮藥理作用的重要要有效成分。GA可在體外抑制白血病、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌等多種腫瘤細胞的增殖。研究表明，GA可以抑制細胞有絲分裂，使其停滯在Gl期，并且可以誘導腫瘤細胞凋亡，可作為一種有效的針對多種腫瘤系的抗腫瘤藥物(Nabekura T，Yamaki T, Uenok, et al. cancerchemother Pharmacol, 2008，62(5) :254-257)0 然而,甘草次酸抗腫瘤活性相對較弱，為了進一步提高甘草次酸的抗腫瘤活性，需要對甘草次酸的化學結(jié)構(gòu)進行了修飾和改造，以獲得活性較好的GA衍生物。噻二唑類化合物的抗癌研究由來己久。早在50多年前，研究者們第一次把目光集中在2-氨基-1，3，4-噻二唑(ATDA)及其一些簡單衍生物(如2-乙氨基-1，3，4-噻二唑，2，2_ 二亞A氨基雙-1，3，4-噻二唑)的抗癌研究上。很多研究表明，它們均具有較好的抗癌活性，其作用機制與誘導細胞凋亡和抑制血管生成有關(guān)。ATDA曾用于II期臨床試驗用以治療腎癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等癌癥(Joarma M and Adam 0. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14:4483-4489)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種甘草次酸衍生物，是將甘草次酸與噻二唑偶聯(lián)得到的，為此，本發(fā)明還提供該甘草次酸衍生物的制備方法、其藥物組合物和其在制備抗腫瘤藥物中的應用。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供下述通式(I)和通式(II)的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.下述通式(I )和通式(II)的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘草次酸衍生物，其特征在于所述R1為脂肪烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甘草次酸衍生物，其特征在于=R1表示取代或未取代的C1-C4 焼基，R2表不CH30
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甘草次酸衍生物，其特征在于=R1表示取代或未取代的叔丁氧羰基，R3表示H。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甘草次酸衍生物，其特征在于=R1表示叔丁氧羰基甲基，R3表示H0
6.一種通式(I )的甘草次酸衍生物的制備方法，包括以下步驟在無水DMF中，2-氨基-5-巰基噻二唑或2-氨基-5-巰基噻唑(1)在無水碳酸鉀催化下與鹵化隊生成2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻二唑或2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻唑(2);甘草次酸或甘草次酸酯(3)在2-氨基吡啶作用下與丁二酸酐生成3-0-琥珀酸單?；什荽嗡峒柞?4)，然后在1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺和2-氨基吡啶催化下，2-氨基-5-R1-I, 3，4-噻二唑或2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻唑(2)與3_0_琥珀酸單?；什荽嗡峒柞?4)反應得到本發(fā)明的通式(I )的甘草次酸衍生物；其反應路線如下
7. —種通式(II)的甘草次酸衍生物的制備方法，包括以下步驟 1 )、在無水DMF中，2-氨基-5-巰基噻二唑或2-氨基-5-巰基噻唑(1)在無水碳酸鉀催化下與鹵化隊生成2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻二唑或2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻唑(2)；2)、在1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺和2-氨基吡啶催化下，甘草次酸或甘草次酸酯(5)與步驟1)中制備的化合物反應，制得本發(fā)明的通式(II)的甘草次酸衍生物； 其反應路線如下
8.—種藥物組合物，其包含治療有效劑量的權(quán)利要求1-5任一項所述的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學上可接受的鹽，以及醫(yī)學上可接受的輔料。
9.權(quán)利要求1-5任一所述的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應用，其特征在于所述腫瘤疾病為肝癌，腎癌，乳腺癌，結(jié)腸癌， 胃癌，肺癌，卵巢癌、子宮癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、胰腺癌、食道癌或白血病。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學上可接受的鹽(Ⅰ)(Ⅱ)其中，R1表示H、取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4烯基、脂環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、單糖或多糖基、氨基酸及多肽殘基；R2表示H,CH3，CH2CH3或CH(CH3)2；R3表示H,CH3CO,C2H5CO,C3H7CO,CF3CO,C6H5CO；鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，葡糖酸鹽，對甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，甲酸鹽，苯丙酸鹽。本發(fā)明還提供其制備方法、藥物組合物及應用。該甘草次酸衍生物有很好的抗癌效果。
文檔編號A61K31/58GK102399256SQ20111037860
公開日2012年4月4日 申請日期2011年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月24日
發(fā)明者李倩倩, 王濤 申請人:無錫市江原實業(yè)技貿(mào)總公司, 江蘇省原子醫(yī)學研究所