專利名稱：樺木酮酸衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種樺木酮酸衍生物及其制備和應(yīng)用，應(yīng)用是指作為破骨細(xì)胞分化抑制劑用于制備抗骨質(zhì)疏松藥物，屬于藥物及其制備和應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松(Osteoporosis，OP)是一種與年齡相關(guān)的健康問題，以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加而易于發(fā)生骨折的一種多因素所致的慢性系統(tǒng)性骨病 (Sambrook P. et al. Lancet，2006，367，2010)。隨著人類社會(huì)的老齡化，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率不斷增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國1999年骨質(zhì)疏松患者為1900萬，預(yù)計(jì)到2050年將超過2億。該病女性多于男性，尤其是絕經(jīng)后婦女，骨質(zhì)疏松癥和骨折并發(fā)癥發(fā)病率更高，男女比率約1 8， 嚴(yán)重影響老年人，尤其是老年婦女的生活質(zhì)量。骨的新陳代謝由破骨細(xì)胞(Osteoclast)介導(dǎo)的骨吸收與成骨細(xì)胞(Osteoblast) 介導(dǎo)的骨形成之間巧妙平衡來維持，這種平衡一旦破壞，就會(huì)發(fā)生骨代謝異常。當(dāng)破骨細(xì)胞的活性遠(yuǎn)超過成骨細(xì)胞的活性時(shí)，骨量減少，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生；反之，如果成骨細(xì)胞活性過高則會(huì)導(dǎo)致骨骼石化癥(Boyle W. J. et al. Nature, 2003,423, 337 ；Teitebaum S. L. et al. Science, 2000, 289,1504)。骨的新陳代謝分為三個(gè)步驟即骨的吸收，骨的形成和骨基質(zhì)的礦化。骨質(zhì)疏松癥實(shí)際上就是骨的新陳代謝失衡的結(jié)果，因此，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物按照其作用也可分為三類即抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成和促骨礦化。抑制骨吸收的藥物包括雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等，主要通過抑制破骨細(xì)胞形成或抑制破骨細(xì)胞的活性來抑制骨吸收和減緩骨鈣丟失。促骨形成的藥物包括甲狀旁腺素、氟化物、他汀類藥物、細(xì)胞控制因子等，此類藥物能刺激成骨細(xì)胞活性，使新生骨組織及時(shí)礦化成骨，減低骨脆性，增加骨密度及骨量。促骨礦化藥物主要為鈣劑和活性維生素 D(VD、阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇、雙氫速留醇)，是防治骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)用藥。以上這些藥物的使用均有一些局限性及副作用，如雌激素的使用會(huì)增加乳腺癌、中風(fēng)、血栓等危險(xiǎn)性，因此不能長期使用；雙膦酸鹽不利于吸收，經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生胃腸道不適；甲狀旁腺素不能口服，長期使用可能會(huì)產(chǎn)生骨肉瘤，一般最長推薦使用時(shí)間不超過2年。因此迫切需要人們開發(fā)新的，更有效、更安全的預(yù)防和治療抗骨質(zhì)疏松的新藥。迄今，骨質(zhì)疏松的治療多以破骨細(xì)胞為靶點(diǎn)，可通過抑制破骨細(xì)胞前體分化成多核成熟的破骨細(xì)胞來降低骨降解速率、改善骨吸收。因此，抑制破骨細(xì)胞分化的骨吸收抑制劑是治療骨質(zhì)疏松的熱點(diǎn)，正逐漸成為制藥公司和各大藥廠關(guān)注的焦點(diǎn)，這一類藥物有望在未來幾年成為治療骨質(zhì)疏松的一線藥物而替代現(xiàn)有的臨床用藥。如歐洲人用藥委員會(huì) (CHMP)于2009年12月份批準(zhǔn)的安進(jìn)公司(Amgen)的狄諾塞麥(Denosumab)是破骨細(xì)胞分化因子RANKL的單克隆抗體，能夠與RANKL作用，中和成骨細(xì)胞分泌的RANKL，抑制破骨細(xì)胞的分化、成熟及活性，進(jìn)而治療骨質(zhì)疏松(McClung MR. et al. N Engl J Med, 2006, 354, 821)，該藥品被認(rèn)為有成為重磅炸彈藥物的潛力。與人工合成的小分子化合物相比，天然產(chǎn)物在成藥性方面具有先天的優(yōu)越性，因此從天然產(chǎn)物、特別是從高安全性天然產(chǎn)物的有效成分入手，尋找新穎的母核結(jié)構(gòu)并進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，是發(fā)現(xiàn)成藥性好、安全性高的抗骨質(zhì)疏松藥物的重要途徑。近年來，一些天然三萜類化合物被報(bào)道具有抑制破骨細(xì)胞分化的作用，如黑升麻醇的糖苷ACCX能夠抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的分化、成熟^liu S.X.et al. Chem Biol, 2007,14,860)； 五環(huán)三萜類乳香酸衍生物AKBA同樣可以抑制破骨細(xì)胞的分化、成熟(Takada Y. et al. J Immun, 2006,176, 3127)；白樺脂酸(Betulinic acid)及其衍生物在抗腫瘤、抗艾滋、抗炎 (Takada Y. et al. J Immun, 2003,171, 3278 ；Saleem M. et al. Oncogene,2004，23，5203) 等方面具有良好的生物活性，同時(shí)具有一定促進(jìn)成骨細(xì)胞分化活性的功能(Lo Y. -C. et al, J. Agric. Food Chem. 2010，58，6643)，也是我國民間用草藥接骨木中的主要成分之一 (CN200410051613. 4)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過對(duì)天然五環(huán)三萜類化合物樺木酮酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到活性更強(qiáng)的候選化合物樺木酮酸衍生物，為該類化合物進(jìn)入臨床研究奠定基礎(chǔ)，為抗骨質(zhì)疏松治療藥物研究提供條件。本發(fā)明提供的樺木酮酸衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1.-種樺木酮酸衍生物，其特征在于，該樺木酮酸衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
2. 一種制備權(quán)利要求1的樺木酮酸衍生物方法，其特征在于，按照如下操作步驟進(jìn)行 式中，R代表2-丙烯基或2-丙基；R， 為H、EtO2C, EtO或CF3 當(dāng)R為2-丙烯基取代時(shí)，雜環(huán)取代基Het分別為如下結(jié)構(gòu)式
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備樺木酮酸衍生物方法，其特征在于，所述的第一步中原料i與?；噭┛s合反應(yīng)是先將1份質(zhì)量樺木酮酸i溶解于40份質(zhì)量的無水四氫呋喃中， 然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入0. 5份質(zhì)量的堿和0. 7份質(zhì)量的?；噭┻M(jìn)行縮合反應(yīng)。
4.一種樺木酮酸衍生物的應(yīng)用方法，其特征在于，該樺木酮酸衍生物在治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種樺木酮酸衍生物及其制備和應(yīng)用。以樺木酮酸或氫化樺木酮酸為原料，氮?dú)獗Ｗo(hù)、堿存在下與甲酸乙酯，草酸二乙酯，碳酸二乙酯或三氟乙酸乙酯縮合，25～66℃反應(yīng)5～7小時(shí)，再與鹽酸肼，鹽酸羥胺或鹽酸苯肼關(guān)環(huán)，78℃，反應(yīng)1小時(shí)，所得產(chǎn)物經(jīng)純化得樺木酮酸衍生物，收率63％～85％。本發(fā)明通過在天然產(chǎn)物樺木酮酸C2，C3位引入并雜環(huán)，高效合成了系列新結(jié)構(gòu)衍生物，工藝簡便，且通過結(jié)構(gòu)改造，顯著增強(qiáng)了其抑制破骨細(xì)胞分化活性。
文檔編號(hào)A61K31/58GK102180941SQ20111005962
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月11日
發(fā)明者仇文衛(wèi), 劉明耀, 徐軍, 李珍惜, 楊帆, 湯杰, 羅劍 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)