專利名稱：一種難溶性藥物球形顆粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種將難溶性藥物制備成球形或近似球形顆粒的方法，還涉及通過本發(fā)明的方法獲得的球形顆粒、含有該球形顆粒的藥物制劑和該球形顆粒在制備藥物中的用途。
背景技術(shù)：
大約40%的市售藥物是難溶性藥物，而在研藥物這一比例更高達70 90%。對于ー些活性較強，而溶解性較差的藥品，開發(fā)成普通的注射劑或ロ服制劑，通常需要付出更多的努力。
對于很多難溶性藥物或水溶性藥物的難溶性鹽或酷，將其開發(fā)成無菌制劑，達到長效緩釋或局部靶向是一個極佳的選擇。當藥物緩慢溶解后被轉(zhuǎn)運入血，可保證藥物以更平穩(wěn)和持續(xù)的方式進入體內(nèi)，既可降低因頻繁給藥造成的血藥濃度波動而導(dǎo)致的毒副作用，又可因給藥頻率降低而提高患者的順應(yīng)性。如Janssen公司開發(fā)上市的治療精神分裂癥的長效藥物帕潘立酮棕櫚酸酯(商品名Invega SllSteillia )、EliLilly公司開發(fā)上市的治療精神分裂癥的長效藥物奧氮平雙羥萘酸鹽(商品名Zyprexa Relprew )、Pharmacia & Upjohn公司開發(fā)上市的長效避孕藥物長效醋酸甲輕孕酮(商品名Depo-Provera )、Westwood Squibb公司開發(fā)上市的長效激素曲安奈德注射液(商品名Kenalog )等，它們均是將難溶性藥物或水溶性藥物的難溶性鹽或酯制備成混懸注射齊U，通過肌肉注射或皮下注射的方式給藥，達到緩釋的目的。另外，在腫瘤治療尤其是肝癌治療時，采用栓塞化療是ー種極具優(yōu)勢的治療方式。將化療藥物用碘化油(罌粟籽油的脂肪こ脂的碘加成物)混懸后經(jīng)導(dǎo)管于肝動脈灌注后，可達到良好的治療效果。由于肝癌細胞的血液供應(yīng)與正常肝組織不同，其腫瘤血液供應(yīng)的90%以上來源于肝動脈，10%左右來源于門靜脈；而正常肝組織血液供應(yīng)80%以上來源于門靜脈。將化療藥物用碘化油混懸后經(jīng)導(dǎo)管肝動脈灌注后，大部分藥物直接進入腫瘤血管，僅有小部分藥物進入正常肝組織血管。由于腫瘤組織的血管缺乏彈カ層和肌層，常發(fā)生不規(guī)則扭曲，不能沖刷出粘滯的碘化油，且腫瘤組織缺乏能清除碘化油的單核巨噬系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)，使得碘化油選擇性聚積于肝癌組織，既能有效阻斷肝癌細胞的血液供應(yīng)，也可將藥物靶向地輸送至腫瘤細胞中，保持腫瘤部位較高的局部藥物濃度，而正常組織中較低的藥物濃度，可提高抗腫瘤療效，降低毒副作用。目前，用于腫瘤栓塞化療的化療藥物包括紫杉醇(Paclitaxel)JIBS (Cisplatin)、絲裂霉素(Mitomycin)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、多西他賽(Docetaxel)等。但上述混懸劑或栓塞化療用的藥物粉末，在生產(chǎn)中有一些難題，比如怎樣保證在生產(chǎn)中混懸的顆粒的流動輸送，臨床應(yīng)用時是否容易通過注射器的針頭等問題。這主要取決于產(chǎn)品的黏度，而黏度取決于固體的性狀、含量以及分散介質(zhì)的性質(zhì)。難溶性藥物顆粒的大小和性狀等也會顯著影響?zhàn)ざ?。難溶性藥物顆粒形狀迥異，可能是片狀、立方形、細長的桿狀，這些不規(guī)則的形狀除了導(dǎo)致生產(chǎn)過程分裝均勻度出現(xiàn)困難外，主要的問題是會使黏度顯著升高(可注射緩釋制劑· JudySenior, Michael Radomsky主編，鄭俊民等譯· 2005 22 25)。通常情況下，制劑粘度越大，流動性越差，患者注射部位會感覺更疼痛，殘留在容器或注射器中的藥物更多，造成注射失敗。在藥物能充分混懸的情況下，更低的粘度更有利于對患者的施藥。研究表明，將藥物由不規(guī)則形狀的原料加工成球形的顆粒后，混懸在相同的混懸劑中，球形顆粒的混懸劑往往具有更低的粘度。因此，研究將難溶性藥物制備成球形顆粒的エ藝，具有重要的現(xiàn)實意義。采用0/W法將難溶性藥物溶于親脂性溶劑形成分散相，再將分散相加入含有乳化劑的水中制備成0/W乳剤，除去分散相中溶劑后制備成可給哺乳動物給藥的制劑是周知的方法。如中國專利CN100488560C公開了制備亮丙瑞林大量微膠囊的方法，通過0/W法制備水不溶性多肽分散在以PLGA為骨架的微球。但已公開文獻中，通過此法制備的微球，均含有其它輔料作為藥物分散的基質(zhì)骨架，如一些可降解高分子PLGA、PLA、聚己內(nèi)酷，或ー些天然高分子如明膠、海藻糖等。未見通過乳化溶劑揮發(fā)法制備僅含藥物而不含其它輔料微球 顆粒的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的將難溶性藥物制備成球形顆?；蚪魄蛐晤w粒的方法；并且提供通過本發(fā)明的方法獲得的球形顆粒、含有該球形顆粒的藥物制劑和該球形顆粒在制備藥物中的用途。本發(fā)明人在研究中令人意外地發(fā)現(xiàn)，當連續(xù)相由60 100%非水溶劑、O 20%水和O 20%乳化劑組成時，分散相中的藥物在不需要任何輔料作為基質(zhì)骨架的情況下，隨著溶劑的減少，仍然可以形成球形的顆粒。基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人實現(xiàn)了上述目的。第一方面，本發(fā)明提供ー種制備難溶性藥物球形顆粒的方法，其中所述難溶性藥物不包括以下式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、光學對映異構(gòu)體或外消旋體、前藥或類似物
權(quán)利要求
1.ー種制備難溶性藥物球形顆粒的方法，其中所述難溶性藥物不包括以下式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、光學對映異構(gòu)體或外消旋體、前藥或類似物
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述的親脂性溶劑選自ニ氯甲烷、こ酸こ酷、三氯こ烯、四氫呋喃、ニ甲亞砜、氯苯、氯仿或它們的任意混合物。
3.權(quán)利要求I或2的方法，其中所述的非水溶劑選自多元醇、親水性高分子聚合物或它們的任意混合物，優(yōu)選其中所述的多元醇選自こニ醇、丙ニ醇、甘油、季戊四醇、失水山梨醇以及它們的脂肪酸酷，所述的親水性高分子聚合物選自聚こニ醇、聚氧こ烯脂肪醇醚、聚氧こ烯烷基酚醚、聚氧こ烯脂肪酸酷、聚氧こ烯蓖麻油和聚こ烯吡咯烷酮。
4.權(quán)利要求I 3任ー項的方法，其中所述非水溶劑在連續(xù)相中所占的比例為70 100%,80 100%,90 100%,95 100%,97 100%或 100%。
5.權(quán)利要求I 3任ー項的方法，其中所述連續(xù)相中含有乳化劑和水，并且所述的乳化劑選自聚こ烯醇、吐溫類、司盤類、十二烷基硫酸鈉、聚こ烯吡咯烷酮、聚氧こ烯蓖麻油、聚氧こ烯氫化蓖麻油、阿拉伯膠和卵磷脂。
6.權(quán)利要求I 5任ー項的方法，其中在步驟(2)中，所述分散相與連續(xù)相的體積比為 I : I I : 100、1 1.2 I : 90、1 I. 2 I : 80、1 10 I : 80、1 20 I 80、1 25 I : 80、1 30 I : 80、1 I.2,1 10、1 20、1 25、1 30、I 40、1 50、1 60 或 I : 80。
7.權(quán)利要求I 6任ー項的方法，其中在步驟(3)中，可以在小于200分鐘、小于150分鐘、小于120分鐘、小于90分鐘、小于90分鐘或小于60分鐘內(nèi)除去分散相中的溶剤。
8.權(quán)利要求I 7任ー項的方法，其中在步驟(4)中，使用注射用水洗滌除去連續(xù)相；優(yōu)選地，其中在步驟(4)中，使用注射用水洗滌并結(jié)合過濾的方式除去連續(xù)相。
9.權(quán)利要求I 8任ー項的方法，在經(jīng)步驟(5)干燥后的顆粒中，所述作為分散相的親脂性溶劑殘留量低于 O. 5%,O. 25%,O. 1%,0. 05%,O. 025%,O. 02%,O. 015%,O. 01%或O.005%。
10.通過權(quán)利要求I 9任ー項的方法制備得到的難溶性藥物球形顆粒。
11.權(quán)利要求10的難溶性藥物球形顆粒在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于在哺乳動物中治療或輔助治療其中所含活性成分的適應(yīng)癥。
12.—種制備含難溶性藥物的制劑的方法，該方法包括如下步驟 通過權(quán)利要求I 9任意ー項中所述的方法，將所述難溶性藥物制備成球形或近似球形顆粒；以及 將所述顆?；鞈摇⒎稚⒒蛉芙獾阶⑸溆幂d體中，制備成制劑； 其中，所述球形顆粒具有2 50微米的平均粒徑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述的注射用載體選自藥用纖維素、甘露醇，吐溫、卡波姆或它們的混合物在水中的混懸劑或溶液，或為可藥用的油，例如碘化油。
14.通過權(quán)利要求12或13的方法制備的含難溶性藥物的制劑。
15.權(quán)利要求I 14任ー項的方法、顆?；蛑苿?，其中所述的難溶性藥物為紫杉醇、多西他賽、帕潘立酮棕櫚酸酷、奧氮平雙羥萘酸鹽、阿立哌唑、癸酸氟奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、癸酸氟哌啶醇、鹽酸替噻唑、倍他米松磷酸鈉、醋酸倍他米松、醋酸可的松、醋酸地塞米松、醋酸氫化可的松、醋酸甲潑尼龍、醋酸潑尼龍、曲安奈德、ニ醋酸曲安西龍、己曲安奈德、布林佐胺、萘普生、布洛芬、尼美舒利、環(huán)戊丙酸雌ニ醇、戊酸雌ニ醇、睪酮、庚酸睪酮、雌酮、己酸羥基黃體酮、黃體酮、雷帕霉素、依維莫司、克拉維酸、克拉維酸鉀、紅霉素、阿西曲酷、葡庚糖酸紅霉素、乳糖酸紅霉素、紅霉素丙酸酷、硬酷酸紅霉素、環(huán)孢菌素、他克莫司、伊曲康唑、伏立康唑或阿倫特羅納。
16.權(quán)利要求I 14任ー項的方法、顆粒或制劑，其中所述的難溶性藥物為紫杉醇、多西他賽、帕潘立酮棕櫚酸酷、奧氮平雙羥萘酸鹽、阿立哌唑或布林佐胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種難溶性藥物球形顆粒的制備方法。本發(fā)明的方法包括(1)將所述難溶性藥物溶于親脂性溶劑中，制備得到分散相；(2)將步驟(1)制備的分散相加入到與該分散相不互溶的連續(xù)相中形成乳劑，并且所述的連續(xù)相由60～100％非水溶劑、0～20％乳化劑和0～20％水組成；(3)除去分散相中的所述親脂性溶劑，得到所述難溶性藥物細微顆粒在所述連續(xù)相中的混懸劑；(4)洗滌除去連續(xù)相；以及(5)收集得到的球形顆粒并干燥；其中，所制備的球形顆粒具有2～50微米的平均粒徑。
文檔編號A61K47/10GK102670518SQ20111005968
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月14日
發(fā)明者張明會, 楊清敏, 王晶翼, 董廣金, 蔣朝軍 申請人:齊魯制藥有限公司