專利名稱：C₁₉-二萜生物堿及其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥用價(jià)值的C19- 二萜生物堿N-去乙基烏頭寧堿、北烏寧堿、N-去 乙基次烏寧堿和異德爾寧堿及其同系物。它們分自附子中或以烏頭堿為原料，半合成制備。本發(fā)明還涉及兩種C19-二萜生物堿中烏寧堿和次烏寧堿。它們以分自植物烏頭中 的烏頭堿為原料，由半合成制備而成。同時(shí)，公開了上述化合物的制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物。本 發(fā)明屬于天然藥物有效成分提取與制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
中藥附子為毛茛科植物烏頭(Aconitum carmichaeli Debx.)的子根的加工品。 具有回陽救逆，補(bǔ)火助陽，逐風(fēng)寒濕邪，溫經(jīng)止痛功能。用于亡陽虛脫，肢冷脈微，陽萎，宮 寒，心腹冷痛，虛寒吐瀉，陰寒水腫，陽虛外感，寒濕痹痛(中國藥典，2000年版一部，第150 頁)。在我國附子資源豐富，分布較廣，作為著名中藥廣泛用于臨床。研究發(fā)現(xiàn)附子中的強(qiáng)心成分有消旋去甲烏烏堿(dl-demethylcoclaurine) (Τ. Kosuge et al，Chem. Pharm. Bull，1976，24 :176_178)、氯化甲基多巴胺(coryneine chloride) (C. Lammp, Plata Medica，1979，35 150-)、豬毛菜定堿(salsoline)(陳迪華等， 藥學(xué)學(xué)報(bào)，1982，17 :792-794)、尿嘧啶(uracil)(韓公羽等，天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，1997， 9(3) 30-34)和附子苷(偽4110&如)(徐東銘等，中草藥，2004，35:964-966;中國發(fā)明專 禾lj，2006年，CN100386338C)。但是，尚無報(bào)告從附子中分出的二萜生物堿化合物具有強(qiáng)心 作用。近年來，我們采用強(qiáng)心活性追蹤的方法，研究發(fā)現(xiàn)，從附子中分出具有顯著的強(qiáng)心和 抗心衰作用的化合物C19- 二萜生物堿N-去乙基烏頭寧堿、北烏寧、N-去乙基次烏寧堿、異 德爾寧堿、中烏寧堿和次烏寧堿。但是，由于附子中這些生物堿含量較低，我們又研究了以 新疆產(chǎn)烏頭中含量較高的烏頭堿為原料，半合成制備N-去乙基次烏寧堿、中烏寧堿和次烏 寧堿的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種具有藥用價(jià)值C19-二萜生物堿N-去乙基烏頭寧堿、北烏寧、 N-去乙基次烏寧堿和異德爾寧堿及其同系物。本發(fā)明還提供了從附子和烏頭中提取上述物質(zhì)的方法。本發(fā)明也提供了以烏頭堿為原料，制備N-去乙基烏頭寧堿、中烏寧堿和次烏寧堿 的方法，適于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了以上述化合物為活性成分的藥物組合物，用于制備強(qiáng)心和抗 心衰的藥物。本發(fā)明所述的化合物具有下述結(jié)構(gòu)通式(I)
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的一種C19-二萜生物堿或其藥用鹽，其特征在于
2.按照權(quán)利要求1的一種C19-二萜生物堿或其藥用鹽。
3.按照權(quán)利要求1或2的一種C19-二萜生物堿或其藥用鹽，其特征是選自 N-去乙基烏頭寧堿(N-deethylaconine)、北烏寧(beiwunine)、N-去乙基次烏寧堿 (N-deethylhypaconine)禾口異德爾寧堿(isodelphininine)。
4.含有權(quán)利要求1或2或3的C19-二萜生物堿或其藥用鹽的藥物組合物。
5.制備權(quán)利要求4的藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1或2或3所述的化合物轉(zhuǎn) 化成適宜的給藥劑型，如有必要，使用惰性輔加劑和賦形劑。
6.權(quán)利要求1或2或3的化合物用于制備強(qiáng)心和抗心衰藥物的用途。
7.C19-二萜生物堿中烏寧堿(II)和次烏寧堿(III)或其藥用鹽的化合物用于制備強(qiáng) 心劑和抗心衰劑的用途。
8.制備權(quán)利要求7化合物的藥用組合物的方法，包括將權(quán)利要求7的化合物轉(zhuǎn)化成適 當(dāng)?shù)慕o藥劑型，如有必要，使用惰性輔助劑和賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8中烏寧堿的制備方法，包括以下步驟1)對甲苯磺酸催化下，烏頭堿(aconitine) (IV)與乙酰氯或醋酐室溫反應(yīng)6_12小 時(shí)，常法處理后，得固體物，95 %乙醇結(jié)晶，得化合物3，13，15-三乙酰烏頭堿(3，13，15-triacetylaconitine) (V)
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8次烏寧堿的制備方法，包括以下步驟(1)以四氫呋喃為溶劑，將烏頭堿與當(dāng)量的二氯亞砜混合，室溫過夜反應(yīng)1-3小時(shí)，減壓抽干，得白色固體物。再加入乙酸乙酯-95%乙醇-冰醋酸混合液后，鈀碳催化下，常壓 氫化1-3天，減壓抽干，得白色固體物。經(jīng)95%乙醇結(jié)晶，得去氧烏頭堿(deoxyaconitine) (VIII)；
全文摘要
本發(fā)明涉及具有作為強(qiáng)心和抗心衰活性的式I的C19-二萜生物堿及其藥物上可接受的鹽，其制備方法，含有它們的藥物以及使用它們作為強(qiáng)心和抗心衰藥物的用途。式I中R1是氫，羥基或甲氧基；R2是氫或甲基；R3，R4和R5是氫或羥基。
文檔編號A61P9/04GK102146057SQ20111004005
公開日2011年8月10日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月18日
發(fā)明者劉秀秀, 晁若冰, 王鋒鵬, 簡錫賢 申請人:四川大學(xué)