專利名稱：取代吲哚并內(nèi)酰胺衍生物的制備及作為抗瘧疾劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種以3，4，5_三取代吲哚為特征的多取代吲哚并內(nèi)酰胺衍生物的制備方法及其作為抗瘧疾劑研發(fā)中的用途。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
瘧疾是一種由瘧原蟲引起的，通過瘧蚊傳播的全球性急性寄生蟲傳染病。感染人類的瘧原蟲有4種，即惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲。其中，惡性瘧原蟲是非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)流行瘧疾的主要病原體，也是造成患者死亡率最高的瘧原蟲。瘧原蟲的生活史很復(fù)雜，孢子期的瘧原蟲通過蚊蟲叮咬進(jìn)入人體，首先侵入肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育成熟為裂殖體，隨著肝細(xì)胞的脹破，釋出的裂殖子進(jìn)入血流后很快侵入并破壞紅細(xì)胞。如果不加治療，將引起發(fā)熱、貧血、腦型瘧甚至死亡。據(jù)估計，全世界毎年出現(xiàn)臨床癥狀的瘧疾病例高達(dá)2. 5億，死于該病者超過10萬，特別是在貧困地區(qū)，情況更為嚴(yán)重。 在最新繪制的全球瘧疾分布圖顯示，全球有接近一半的人有感染瘧疾的風(fēng)險。雖然在我國大部分地區(qū)瘧疾已經(jīng)得到有效控制，但是在我國云南、廣西、廣東、海南等西南地區(qū)仍有眾多感染者，2005-2008年，我國報告瘧疾發(fā)病趨勢變化明顯，總體呈下降趨勢，但是隨著近年我國對外勞務(wù)輸出増加和對外貿(mào)易活躍，非洲和東南亞等惡性瘧高流行區(qū)輸入的惡性瘧病例，導(dǎo)致我國近年來惡性瘧報告病例比例上升。目前抗瘧藥的使用往往受多因素的限制，包括耐藥性、有效性低、安全問題、依從性差及費用昂貴等，特別是在落后地區(qū)，這種情況更加嚴(yán)重。常用的抗瘧藥包括殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂殖體的藥物，如氯喹；針對葉酸代謝的藥物，如磺胺多辛、乙胺嘧啶、氯胍；抑制線粒體電子傳遞的藥物，如阿托伐醌；青蒿素，如蒿甲醚、青蒿琥酯。其中以青蒿素為基本結(jié)構(gòu)的抗瘧疾無疑是這一系列中最有效的藥物，但是由于這些傳統(tǒng)藥物的無節(jié)制使用，尤其是青蒿素的使用，目前部分地區(qū)已經(jīng)導(dǎo)致了對青蒿素耐藥性的存在，在世界衛(wèi)生組織發(fā)布的抗瘧疾治療的最新指南中，建議去除ロ服青蒿素單ー療法，而采用聯(lián)合療法，即將不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合，以減少耐藥發(fā)生的風(fēng)險。為此世界各制藥巨頭都投入了相當(dāng)?shù)呢斄Γ铳l(fā)展新的抗瘧疾藥物，比如輝瑞、葛蘭素史克以及賽諾菲安萬持，乃至ー些大學(xué)科研機(jī)構(gòu)，如牛津大學(xué)。因此尋找新的作用機(jī)理不同于青蒿素的藥物，具有極大的理論與實際意義，因此其成為當(dāng)前抗瘧疾藥物研發(fā)的重點，熱點領(lǐng)域。吲哚類生物堿是生物堿中最大最復(fù)雜的ー類化合物，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜多祥，大多具有重要的生理活性和藥用價值。盡管吲哚的合成現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展到很多方法，但是由于吲哚結(jié)構(gòu)的富電性，容易氧化，尤其是多取代吲哚的合成一直是吲哚類生物堿合成的難點。3，4， 5-三取代吲哚并內(nèi)酰胺環(huán)類結(jié)構(gòu)最早于1986年從紅花中分離得到(Agric. Biol. Chem.， 1985，49，2969-2974)，隨后2002年從爬樹龍中分離得到類似結(jié)構(gòu)(Pharm. Biol. 2002，40， 221-224)。由于該結(jié)構(gòu)新穎，由于吲哚環(huán)上的多取代并環(huán)結(jié)構(gòu)，合成難度大，步驟長(需要 20 步化學(xué)反應(yīng))，故產(chǎn)率很低(Eur. J. Org. Chem. 2007，237-240，J. Am. Chem. Soc. 2008，130， 16854-16855)，因此不能有效得到類似物，從而更深入的進(jìn)行相關(guān)結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系及作用機(jī)理的研究。因此尋求高效的合成方法得到類似物是進(jìn)行進(jìn)ー步結(jié)構(gòu)活性關(guān)系與機(jī)理研究的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決制備這種具有多取代吲哚并內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，進(jìn)行可能的抗瘧疾藥物活性的篩選，本發(fā)明提供了一種高效的合成方法，通過4步化學(xué)反應(yīng)既可以得到一系列類似化合物結(jié)構(gòu)，從而為應(yīng)用到抗瘧疾及相關(guān)生理活性的藥物研究與應(yīng)用中提供了最有效的化合物基礎(chǔ)。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決這些缺陷的制備這類化合物結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1.制備這類化合物的結(jié)構(gòu)通式(1)
2.制備這類化合物的合成路線 路線1 :
3.按照權(quán)利要求2所述合成路線條件a中，其特征還在于除此條件中可用的三氯乙酸鈉外，還可以用三氯乙酸鐘；相轉(zhuǎn)移催化劑除了四丁基溴化銨外，還可以用四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫氨或其他相轉(zhuǎn)移催化劑；所用溶劑除了四氫呋喃外，還可以用四氯化碳、ニ氯甲烷、乙醚以及本身溴化物作為溶劑，溫度為45-100°C范圍，進(jìn)ー步優(yōu)化可為60°C。
4.按照權(quán)利要求2所述合成路線條件b中，其特征還在于水解條件所用堿可以為氫氧化鈉，強氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈣，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，氫化鈉；所用溶劑為水和有機(jī)溶劑的混合物，有機(jī)溶劑可為四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酷、丙酮、ニ 氯甲烷以及N，N- ニ甲基甲酰胺等；反應(yīng)溫度范圍可以0°C-100°C，通常溫度為室溫25°C，反應(yīng)時間1-12小吋，可以通過薄層檢測得到。
5.按照權(quán)利要求2所述合成路線條件c中，其特征還在于縮合試劑包括1-羥基苯并三氮唑、苯并三氮唑_N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酷、N， N' -ニ環(huán)己基碳化ニ亞胺、4-ニ甲氨基吡啶、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸酷、1-(3- ニ甲氨基丙基)-3-乙基碳ニ亞胺等及其結(jié)構(gòu)類似化合物； 所用堿為三乙胺、ニ異丙基胺、吡啶及其他有機(jī)堿； 所用溶劑為ニ氯甲烷、四氫呋喃、N，N-ニ甲基甲酰胺及其混合物； 反應(yīng)在0°C _60°C條件下進(jìn)行，時間3- 小吋。
6.按照權(quán)利要求2所述合成路線條件d中，其特征還在于反應(yīng)條件為光照，所用光源為高壓汞燈(紫外燈)，功率為30-1000瓦，或者其他光源， 波長范圍為210-500納米，優(yōu)化波長300-400納米之間；所用反應(yīng)瓶為石英材料制備或可透過紫外波長的材料制備； 所用溶劑為乙腈、水、四氫呋喃、丙酮、甲醇、氯仿、ニ氯乙烷及ニ氯甲烷； 所用堿(或無機(jī)鹽)可以為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鋰、醋酸鉀、氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、三乙胺、吡啶、ニ異丙基乙基胺或不加；所用溫度為0°C -60°C下進(jìn)行，反應(yīng)時間為30分鐘到12小吋，根據(jù)實際情況有所不同。
7.按照權(quán)利要求2所述合成路線條件e中，其特征還在于所用溶劑為丙酮、ニ氧六環(huán)、甲苯、苯、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酷、ニ氯甲烷、氯仿、乙醚等；所用堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，或者不加；可用氧化劑為空氣中的氧、醋酸銅、氯化鐵、碳酸銀、硝酸銀、鐵氰化鉀、2，3-ニ氯-5， 6-ニ氰基苯醌、雙氧水、間氯過氧苯甲酸等過氧化合物、ニ氯化鈀以及鹵素單質(zhì)與堿的混合物等有機(jī)或者無機(jī)氧化劑；根據(jù)化合物官能團(tuán)的區(qū)別，可分別得到單鍵或雙鍵的產(chǎn)物；經(jīng)條件d反應(yīng)后可得到關(guān)環(huán)消除成雙鍵的中間體，可進(jìn)ー步反應(yīng)得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，如果得到消除成雙鍵的產(chǎn)物，可通過條件e得到進(jìn)ー步關(guān)環(huán)的產(chǎn)物。
8.權(quán)利要求上述化合物作為抗瘧疾藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明設(shè)計一種高效制備通式(I)化合物的合成方法，及其衍生物在抗瘧疾活性藥物研發(fā)中的應(yīng)用。包括將反應(yīng)物溶解在適當(dāng)溶劑中，在高壓汞燈(紫外燈)照射條件下反應(yīng)。本發(fā)明方法是在光照條件下，以一鍋法高效合成一系列以3，4，5-三取代吲哚為基本骨架的多取代吲哚并內(nèi)酰胺類化合物，解決了現(xiàn)有技術(shù)條件下合成該類化合物步驟繁瑣，操作困難，總收率低的缺陷，本反明僅僅通過4步反應(yīng)既可以得到含有不同取代官能團(tuán)的衍生物，并且這類化合物具有潛在的抗瘧疾活性，從而為大量類似物活性篩選、作用機(jī)理及構(gòu)效關(guān)系的研究提供了必要的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此這類化合物很有可能成為潛在的新一類抗瘧疾候選藥物。通式(I)
文檔編號A61K31/407GK102584842SQ201110009088
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月17日
發(fā)明者覃華, 賈彥興 申請人:北京大學(xué)