專利名稱：作為ck2抑制劑的吡唑嘧啶和相關(guān)雜環(huán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明部分涉及具有包括但不限于抑制細胞増殖、以及調(diào)節(jié)某些蛋白激酶活性的某些生物活性的分子。本發(fā)明的分子調(diào)節(jié)例如蛋白激酶CK2 (本文中稱為CK2)以及用于治 療與CK2活性直接或間接相關(guān)的病癥，例如，癌癥、炎癥病癥、感染疾患、疼痛、免疫疾患、ネ申經(jīng)變性疾患(例如阿爾茨海默氏疾病和帕金森氏疾病)等。本發(fā)明還部分涉及使用這些化合物以及含有這些化合物的藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶CK2 (正式名稱為酪蛋白激酶II，本文中簡稱為“CK2”)是普遍存在和高度保守的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。全酶通常在由兩種催化性(a和/或a’)亞單位和兩種調(diào)節(jié)性(￠)亞單位組成的四聚物復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)。CK2具有大量生理靶，并且參與一系列復(fù)雜細胞功能，包括維持細胞生存能力。在正常細胞中CK2的水平被嚴密地調(diào)節(jié)，并且長期以來認為它對細胞生長和増殖具有作用。用于治療某些類型的癌癥的CK2抑制劑描述在PCT/US2007/077464、PCT/US2008/074820、PCT/US2009/35609 中。CK2的普遍性和重要性以及其序列的進化分析表明從進化規(guī)模上而言它是古老的酶，它的長壽可解釋為什么它在如此多的生化過程中是重要的，以及為什么來自宿主的CK2通過傳染性病原體(例如，病毒、原生動物)甚至補充為這些病原體生存和生命周期生化體系的不可分割的一部分。這些相同特征解釋為什么CK2抑制劑被認為在各種如本文所討論的藥物治療中是有用的。因為對于如通過Guerra&Issinger, Curr. MedChem.，2008, 15:1870-1886所概述的許多生物過程來說CK2是中心，所以包括本文所述的化合物的CK2的抑制劑應(yīng)當可用于治療各種疾病和疾患。癌細胞顯示出CK2的升高，并且最近有證據(jù)表明CK2表現(xiàn)出通過從半胱天冬酶介導(dǎo)的降解中保護調(diào)節(jié)性蛋白來對細胞凋亡的強效抑制作用。CK2的抗細胞凋亡功能可有助于其參與轉(zhuǎn)變和腫瘤發(fā)生的能力。尤其，已經(jīng)顯示出CK2與急性和慢性骨髄性白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髄瘤有夫。此外，已經(jīng)在結(jié)腸、直腸和乳房的實體瘤；肺的鱗狀細胞癌和頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN);肺、結(jié)腸、直腸、腎、乳房、和前列腺的腺癌中觀察到増加的CK2活性。報道通過小分子的CK2抑制誘導(dǎo)胰腺癌細胞、和肝細胞性癌細胞01叩62、11印3、抱1^癌癥細胞系)的細胞凋亡；以及CK2抑制劑顯著敏化RMS (橫紋肌肉瘤)腫瘤而朝向由TRAIL誘導(dǎo)細胞凋亡。因此，單獨的CK2抑制劑、或者與TRAIL聯(lián)合、或者TRAIL受體的配體可用于治療RMS、在兒童中最常見的軟組織肉瘤。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)升高的CK2與瘤形成的侵占性高度相關(guān)，因而使用本發(fā)明的CK2抑制劑治療應(yīng)當降低良性病變轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒圆∽?、或者惡性病變遷移的趨勢。與其他激酶和信號途徑不同，在突變通常與導(dǎo)致調(diào)節(jié)性控制喪失的結(jié)構(gòu)變化相關(guān)處，増加的CK2活性水平似乎通常由活性蛋白的上調(diào)或過度表達所致，而不是通過影響活化水平的變化所致。Guerra和Issinger假定這可能是由于聚集的調(diào)節(jié)所致，因為活性水平并不與mRNA水平充分相關(guān)。CK2的過量活性已顯示在許多癌癥中，包括SCCHN腫瘤、肺癌、乳腺癌及其他。同前所述。顯示出結(jié)腸癌中升高的CK2活性與惡化增加相關(guān)。已經(jīng)報道CK2的相關(guān)表達和活性促進增加乳腺癌細胞中NF-kappaB的核水平。在原始細胞危象中具有AML和CML的患者中CK2活性顯著增加，這表明CK2抑制劑在這些病癥中應(yīng)該特別有效。已經(jīng)顯示多種骨髓瘤細胞存活依賴于CK2的高活性，并且CK2抑制劑對MM細胞為細胞毒性。 文獻提供CK2抑制與對抗腫瘤細胞的功效相關(guān)的明確證據(jù)。例如，CK2抑制劑抑制鼠pl90淋巴瘤細胞的生長。已經(jīng)報道它與Bcr/Abl的相互作用在表達Bcr/Abl細胞的増殖中起著重要作用，這表面CK2抑制劑可用于治療Bcr/Abl-陽性白血病。已經(jīng)顯示出在小鼠中CK2抑制劑抑制皮膚乳頭狀瘤、前列腺和乳腺癌乳腺癌異種移植物生長，并且延長表達前列腺素促進劑的轉(zhuǎn)基因鼠的生存。同前所述。最近考察在各種非癌癥疾病過程中CK2的作用。參見Guerra&Issinger, Curr. MedChem. ,2008，15:1870-1886。越來越多的證據(jù)表明，CK2參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要疾病，包括例如阿爾茨海默氏疾病、帕金森氏疾病、以及諸如Guam-Parkinson癡呆、18號染色體缺失綜合征(chromosome 18deletion syndrome)、進行性核上性麻痹、Kuf氏病、或Pick氏病的稀有神經(jīng)變性疾患。據(jù)表明，tau蛋白的選擇性CK2介導(dǎo)的磷酸化可參與阿爾茨海默氏疾病的進行性神經(jīng)變性。此外，最近研究表明CK2在記憶缺陷和腦缺血中起著作用，后者作用明顯通過CK2對PI3K生存途徑的調(diào)節(jié)性作用來介導(dǎo)。也已經(jīng)顯示出CK2參與炎癥疾患的調(diào)節(jié)，例如，急性或慢性炎癥疼痛、腎小球性腎炎、以及自身免疫病，包括例如多發(fā)性硬化(MS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、和幼年型關(guān)節(jié)炎。它正向調(diào)節(jié)五羥色胺5-HT3受體通道；激活血紅素加氧酶2型；以及增加神經(jīng)元ー氧化氮激酶活性。黨在疼痛測試之間向小鼠脊髄組織施用時，報道選擇性CK2抑制劑強效降低疼痛應(yīng)答。它使來自RA患者滑液的分泌類型IIA磷脂酶A2磷酸化，并且調(diào)節(jié)DEK(核DNA-結(jié)合蛋白)的分泌，其是ー種在具有幼年型關(guān)節(jié)炎的患者的滑液中發(fā)現(xiàn)的促炎性分子。因此，預(yù)期CK2的抑制控制炎癥病理的發(fā)展，例如在此所描述的那些病理，并且已經(jīng)顯示出本文所公開的抑制劑有效地治療動物模型。已經(jīng)顯示蛋白激酶CK2在血管系統(tǒng)的疾患中起作用，例如，動脈粥樣硬化、層流剪應(yīng)力、和缺氧。也已經(jīng)顯示CK2在骨骼肌和骨組織中起作用，例如心肌細胞肥大、受損的胰島信號和骨組織礦化。在ー個研究中，CK2抑制劑有效地降低由培養(yǎng)細胞中生長因子所誘導(dǎo)的血管生成。而且，在視網(wǎng)膜病模型中，與奧曲肽(促生長素抑制素類似物)聯(lián)合的CK2抑制劑減少新生血管簇；因此，本文所述的CK2抑制劑可有效地聯(lián)合促生長素抑制素類似物以治療視網(wǎng)膜病。也已經(jīng)顯示CK2使GSK、肌鈣蛋白和肌球蛋白輕鏈磷酸化；因此，CK2對骨骼肌和骨組織病理是重要的，以及與影響肌肉纖維的疾病相關(guān)。
證據(jù)表明CK2也參與原生動物寄生蟲的發(fā)育和生命周期調(diào)節(jié)，例如，小泰累爾梨楽■蟲(Theileria parva)、克氏維蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼蟲(Leishmaniadonovani)、豕細匍渦蟲(Herpetomonas mu sc arum muscarum)、惡性)E 原蟲(Plasmodiumfalciparum)、布氏維蟲(Trypanosoma brucei)、鼠弓形體(Toxoplasma gondii)和曼森氏裂體吸蟲(Schistosoma mansoni)。多個研究已經(jīng)證實CK2對原生動物寄生蟲細胞運動的調(diào)節(jié)，這對宿主細胞的入侵很關(guān)鍵。已經(jīng)顯示CK2的激活或者CK2的過量活性發(fā)生在被杜氏利什曼蟲、家蠅匐滴蟲、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲、鼠弓形體和曼森氏裂體吸蟲感染的宿主中。事實上，已經(jīng)顯示CK2的抑制阻斷克氏錐蟲的感染。
除了其他病毒類型(例如人巨細胞病毒、肝炎C和B病毒、波爾納病病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、冠形病毒組、流行性感冒病毒、和水痘帯狀皰疹病毒)タト，也已經(jīng)顯示CK2與人免疫缺陷病毒類型I (HIV-I)、人乳頭瘤病毒和單純皰疹病毒相關(guān)的病毒蛋白相互作用和/或使其磷酸化。CK2體外和體內(nèi)磷酸化和激活HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶類，并且促進類人猿免疫缺陷病毒(SHIV) (HIV的模型)的病原性。因此，CK2抑制劑能夠減少HIV感染模型的病原作用。CK2也使單純皰疹病毒和多種其他病毒中多種高蛋白磷酸化，并且ー些證據(jù)表明病毒采用CK2作為它們主要生命周期蛋白的磷酸化酶。因此，預(yù)期CK2的抑制制止病毒感染的傳染和進展，這取決于宿主在它們自身生命周期的CK2。在CK2作用的多種生物過程中，CK2是不同尋常的，并且它也不同于其他方式的大部分激酶它在結(jié)構(gòu)上是活性的，它能使用ATP或GTP，并且在大部分腫瘤中它升高并且快速在組織中増殖。此外，盡管許多激酶抑制劑影響多種激酶，這增加對脫靶作用的可能或在單個受試者之間變異，但是CK2獨特的結(jié)構(gòu)特征使能發(fā)現(xiàn)高CK2特異性抑制劑。鑒于所有這些原因，CK2是藥物發(fā)展中特別引人注目的靶，并且本發(fā)明提供高度有效CK2抑制劑，其可用于治療過量、異常、或非期望水平的CK2活性所介導(dǎo)或相關(guān)的各種不同疾病和疾患。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的化合物對CK2以及ー種或多種Pim蛋白為活性。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(II)和(II’)的化合物通常對CK2活性更高，并且也對Pim激酶活性更低。不受任何理論限制，據(jù)認為它們的生理活性由于它們對CK2的活性。本發(fā)明提供式(II)和(II’)、以及式IIa、IIa’、II_Th和II_Th’的新型化合物和含有這些化合物的藥物組合物。與式I的化合物相關(guān)的式II的新型化合物令人意外地顯示對CK2更高的活性和降低的PIM活性，因而有利地用于治療對CK2抑制敏感的病癥，例如本文所述那些病癥。因此，式II的化合物用于治療CK2的過量活性所介導(dǎo)或相關(guān)的病癥，使由其他激酶的抑制所導(dǎo)致的脫靶作用可能性降低。發(fā)明概述本發(fā)明部分提供具有某些生物活性的化合物，這些生物活性包括但不限干抑制細胞増殖；抑制血管生成；以及調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。這些分子調(diào)節(jié)蛋白激酶CK2(CK2)和/或PIM活性，并且比式(II)或(II’)所示缺乏胺基的類似化合物對其他激酶更具CK2活性的選擇性。這些化合物影響的生物功能包括但不限于例如抑制從ATP至蛋白質(zhì)或肽基質(zhì)的Y磷酸轉(zhuǎn)移；抑制血管生成；抑制細胞増殖以及誘導(dǎo)細胞凋亡。本發(fā)明還部分提供用于制備新型化合物、及其類似物的方法，以及使用這些化合物的方法。還提供包含這些分子聯(lián)合其他物質(zhì)(包括其他治療劑)的組合物以及使用這些組合物的方法。已顯示出通式(I)的化合物抑制Pim和CK2(PCT/US2010/035657)
權(quán)利要求
1.一種式(II)或(II’)的化合物
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其是式(II)的化合物。
3.權(quán)利要求I所述的化合物，其是式(II’)的化合物。
4.權(quán)利要求I至3中任一項所述的化合物，其中Z3是N。
5.權(quán)利要求I至4中任一項所述的化合物，其中Z4是CH。
6.權(quán)利要求I至3中任一項所述的化合物，其中Z3是CH。
7.權(quán)利要求I至4或6中任一項所述的化合物，其中Z4是N。
8.權(quán)利要求I至7中任一項所述的化合物，其中R3和R4都是H。
9.權(quán)利要求I至8中任一項所述的化合物，其中R2是H、-CH3>鹵素、0013、或CF3。
10.權(quán)利要求I至9中任一項所述的化合物，其中Y是O或S。
11.權(quán)利要求I至9中任一項所述的化合物，其中Z是O。
12.權(quán)利要求I至11中任一項所述的化合物,其中X是NH。
13.權(quán)利要求I至11中任一項所述的化合物，其中X是O或S。
14.權(quán)利要求I至13中任一項所述的化合物，其中 所述任選取代的碳環(huán)基是任選取代的C3-C8環(huán)烷基； 所述任選取代的碳環(huán)基烷基是任選取代的C4-C10環(huán)烷基烷基；以及 所述任選取代的雜烷基是任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C1-C6烷基氨基、或任選取代的C1-C6 二烷基氨基。
15.權(quán)利要求I至14中任一項所述的化合物，其中L是鍵或NH。
16.權(quán)利要求I至15中任一項所述的化合物，其中W是任選取代的苯基、任選取代的苯基燒基、任選取代的環(huán)燒基燒基、或任選取代的雜環(huán)基。
17.權(quán)利要求I至14中任一項所述的化合物，其中-L-M 是-NHR7、-OR7、或-S (0) nR7 ； n是0、1、或2 ;以及 R7是任選取代的Cl-ClO烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的碳環(huán)基燒基、或任選取代的雜環(huán)基燒基。
18.權(quán)利要求I至14中任一項所述的化合物，其中 -L-M 是-NR7R8 ；以及 R7和R8與它們所附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選含有一個或多個作為環(huán)成員的另外的雜原子。
19.權(quán)利要求I至14中任一項所述的化合物，其中 -L-M是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)基、或任選取代的雜環(huán)基。
20.權(quán)利要求I至20中任一項所述的化合物，其中1^是11以及Rib是任選取代的Cl-ClO烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的芳烷基、或含有至多兩個雜原子作為環(huán)成員的任選取代的5-6元的芳環(huán)。
21.權(quán)利要求I所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIa)或(Ila’)
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其中R2、R4、和R5各自是H。
23.權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中X是NH以及Y是O。
24.權(quán)利要求21至23中任一項所述的化合物，其中Rib是C3-C8環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基燒基。
25.權(quán)利要求21至24中任一項所述的化合物，其中Z3是N或CH。
26.權(quán)利要求21至25中任一項所述的化合物，其中Z4是N或CH。
27.權(quán)利要求21至26中任一項所述的化合物，其中Z3和Z4均是N或者Z3和Z4均是CH0
28.權(quán)利要求21至27中任一項所述的化合物，其中L是NH。
29.權(quán)利要求21至28中任一項所述的化合物，其中W是任選取代的苯基或任選取代的噻吩基。
30.權(quán)利要求21至29中任一項所述的化合物，其中W是任選取代的苯基烷基、任選取代的環(huán)燒基燒基、或任選取代的雜環(huán)基。
31.權(quán)利要求21至27中任一項所述的化合物，其中 -L-M 是-NHR7、-0R7、或-S (0) nR7 ； N是0、1、或2 ;以及 R7是任選取代的Cl-ClO烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的碳環(huán)基燒基、或任選取代的雜環(huán)基燒基。
32.權(quán)利要求21至27中任一項所述的化合物，其中 -L-M 是-NR7R8 ；以及 R7和R8與它們所附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選含有一個或多個作為環(huán)成員的另外的雜原子。
33.權(quán)利要求21至27中任一項所述的化合物，其中 -L-M是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)基、或任選取代的雜環(huán)基。
34.權(quán)利要求21所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(II-Th)或(II-Th’)
35.權(quán)利要求34所述的化合物，其中Y是0，以及X是NH或S。
36.權(quán)利要求34或35所述的化合物，其中R2和R4各自是H。
37.權(quán)利要求34至36中任一項所述的化合物，其中Rth是C0NR2。
38.權(quán)利要求21至37中任一項所述的化合物，其中Rib是環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
39.權(quán)利要求I所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIb)或(lib’)
40.權(quán)利要求I所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIc)
41.權(quán)利要求40所述的化合物，其中X 是 NR2 ;R3 是-(CH2)-Xc; Xe是羥基或具有結(jié)構(gòu)式(b)的基團
42.權(quán)利要求40或41所述的化合物，其中R2和R4是氫。
43.權(quán)利要求40至42中任一項所述的化合物，其中Rib是任選取代的Cl-ClO烷基、環(huán)燒基、或環(huán)燒基燒基。
44.權(quán)利要求40至43中任一項所述的化合物，其中-L-W是-OR7或_NR7R8。
45.權(quán)利要求44所述的化合物，其中R7是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；以及R8 是 H。
46.權(quán)利要求45所述的化合物，其中R8是任選取代的苯基。
47.權(quán)利要求41至46中任一項所述的化合物，其中L3是共價鍵；以及Y是OR5a或NR5aR6a0
48.權(quán)利要求I所述的化合物，其選自在說明書中公開的種類。
49.一種藥物組合物，包含 權(quán)利要求I至48中任一項所述的化合物；以及 至少一種藥學上可接受的賦形劑。
50.權(quán)利要求49所述的藥物組合物，還包含一種或多種另外的治療劑。
51.權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述一種或多種另外的治療劑是抗癌劑。
52.一種在細胞中調(diào)節(jié)酪蛋白激酶2活性和/或Pim激酶活性的方法，所述方法包括使所述細胞接觸權(quán)利要求I至48中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和 /或前藥。
53.—種在患者中治療與酪蛋白激酶2活性和/或Pim激酶活性相關(guān)的病癥或者疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求I至48中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或前藥。
54.權(quán)利要求53所述的方法，其中所述病癥或者疾病選自癌癥、心血管疾患、炎癥、病原感染、免疫疾患、神經(jīng)變性疾患、及其組合。
55.權(quán)利要求54所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸直腸、乳房、肺、肝、胰腺、淋巴結(jié)、結(jié)腸、前列腺、腦、頭頸、皮膚、肝、腎、血液和心臟癌。
56.權(quán)利要求53所述的方法，所述方法包括聯(lián)合一種或多種另外的治療劑向所述患者施用權(quán)利要求I至48中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或前藥。
57.權(quán)利要求56所述的方法，其中所述一種或多種另外的治療劑是抗癌劑。
58.—種抑制細胞增殖的方法，其包括使細胞接觸抑制所述細胞增殖的有效量的權(quán)利要求I至48中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或前藥。
59.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述細胞是在受試者的癌癥細胞系或腫瘤中。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中所述癌癥細胞系是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、造血癌癥、結(jié)腸直腸癌、皮膚癌、卵巢癌癥細胞系。
61.一種在受試者中抑制血管生成的方法，其包括向受試者施用抑制所述血管生成的有效量的所述權(quán)利要求I至48中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、 和/或前藥。
全文摘要
本發(fā)明提供抑制蛋白激酶CK2活性(CK2活性)的化合物和含有這些化合物的組合物。這些化合物和組合物用于治療諸如癌癥的增殖性疾患以及其他激酶相關(guān)的病癥，包括炎癥、疼痛、和某些免疫疾患，并且這些化合物和組合物具有以下通式。
文檔編號A61K31/519GK102762208SQ201080063054
公開日2012年10月31日 申請日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者C·F·里根, D·M·利克曼, F·皮埃爾, J·A·特蘭, M·哈達齊, N·B·拉法爾勒, S·拉伍拉 申請人:賽林藥物股份有限公司