專利名稱：毒蕈堿受體拮抗劑和β-2腎上腺素受體激動劑的組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和相關疾病的藥物產(chǎn)品和組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及毒蕈堿受體拮抗劑與β -2腎上腺素受體激動劑的組合，以及所述組合在治療經(jīng)由M3毒蕈堿こ酰膽堿受體和/或β _2腎上腺素受體介導的疾病中的應用。更具體而言，本發(fā)明涉及包含4-{(Iめ-2-[(6-{2-[(2，6- ニ氯芐基)氧基]こ氧基}己基)氨基]-I-輕基こ基} ~2~ (輕基甲基)苯酌· ニ苯基こ酸鹽和4-[輕基(ニ苯基)甲基]-I- {2-[(苯基甲基)氧基]こ基} -I-氮筒！雜ニ環(huán)(azoniabicyclo) [2. 2. 2]辛燒溴化物的新的藥物組合產(chǎn)品，以及所述組合產(chǎn)品在藥物，特別是用于治療經(jīng)由M3毒蕈堿こ酰膽堿受體和/或β-2腎上腺素受體介導的疾病的藥物，例如用于預防和治療炎性疾病或呼吸道疾病的藥物中的應用。
背景技術：
選擇性β_2腎上腺素受體已經(jīng)被用于預防和治療作為支氣管擴張劑的適應癥的臨床病癥。這樣的病癥包括與氣流堵塞有關的疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性和喘息性支氣管、肺氣腫)、哮喘、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，包括季節(jié)性和過敏性鼻炎)。特別是，哮喘和其他相關病癥通常用β -2腎上腺素能受體激動劑(β -2激動劑)進行治療，引起其給患者提供支氣管擴張劑作用，使得呼吸急促癥狀得到解除。在β_2激動劑類藥物中，有目前可利用的用于立即解除癥狀的短效化合物，例如舒喘靈、比托特羅、吡丁醇和特布他林。還有市售的長效化合物，例如沙美特羅和福莫特羅。在處方中，沙美特羅每天給藥兩次用于治療哮喘。在過去20年，吸入的抗膽堿能劑已經(jīng)被確立為用于治療COPD的良好耐受且有效的支氣管擴張劑。用抗膽堿能藥物治療顯著改善了 FEV1 (I秒鐘的用カ呼氣量)、靜止和動態(tài)肺過度充氣、癥狀和運動能力，并且減輕了 CCffD惡化。目前，僅有幾種吸入的抗膽堿能支氣管擴張劑是可利用的短效異丙托溴銨(異丙托品；每天給藥四次)和氧托溴銨，以及長效噻托溴銨(托溴銨；每天給藥一次)。WO 03/024439描述了以下通式所示化合物
權利要求
1.藥物組合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含 a)下式所示化合物
2.權利要求I的產(chǎn)品，其中對于化合物(I)，藥物可接受的陰離子選自氯離子、溴離子、碘離子、氫氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、こ酸根、三氟こ酸根、富馬酸根、檸檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣?br> 3.權利要求I或2的產(chǎn)品，其中化合物⑴是4-[羥基(ニ苯基)甲基]-1-{2_[(苯基甲基)氧基]こ基}-1-氮_雜ニ環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
4.權利要求1-3任一項的產(chǎn)品，其中化合物(II)是4-{(Iめ-2-[￠-{2-[(2，6-ニ氯芐基)氧基]こ氧基}己基)氛基]_1_輕基こ基}_2_(輕基甲基)苯酌· α -苯基肉桂酸鹽。
5.權利要求1-3任一項的產(chǎn)品，其中化合物(II)是4-{(Iめ-2-[￠-{2-[(2，6-ニ氯芐基)氧基]こ氧基}己基)氛基]-1_輕基こ基}-2_(輕基甲基)苯酌·ニ苯基こ酸鹽。
6.權利要求1-5任一項的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)以適于獨立給藥的形式提供。
7.權利要求1-5任一項的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)以適于依次給藥的形式提供。
8.權利要求1-5任一項的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)以適于同時給藥的形式提供。
9.權利要求8的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)是彼此混合的。
10.權利要求1-9任一項的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)中的至少ー種是用可藥用載體或賦形劑配制的。
11.權利要求1-9任一項的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品呈適于通過經(jīng)ロ吸入或經(jīng)鼻吸入來給藥的形式。
12.權利要求11的產(chǎn)品，其中所述形式適于通過經(jīng)由選自下列的藥物配送器吸入來給藥貯器干粉吸入器、單位劑量干粉吸入器、預先計量式多劑量干粉吸入器、鼻吸入器或加壓計量劑量吸入器。
13.權利要求12的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)中的每ー種都是以干粉組合物的形式提供。
14.權利要求13的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)作為獨立的組合物提供。
15.權利要求13的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)作為混合的組合物提供。
16.權利要求14或15的產(chǎn)品，其中所述化合物(I)或化合物(II)的組合物中的至少ー種含有載體。
17.權利要求14或15的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)的組合物都含有載體。
18.權利要求16或17的產(chǎn)品，其中所述載體是乳糖。
19.權利要求13-18任一項的產(chǎn)品，其中所述組合物中的至少ー種含有第三輔助劑。
20.權利要求13-18任一項的產(chǎn)品，其中兩種組合物都含有第三輔助劑。
21.權利要求19的產(chǎn)品，其中所述第三輔助劑是硬脂酸鎂。
22.權利要求20的產(chǎn)品，其中兩種組合物中的第三輔助劑是硬脂酸鎂。
23.權利要求22的產(chǎn)品，其中硬脂酸鎂在化合物(I)的組合物中的量為約0.6%w/w，和/或在化合物(II)的組合物中的量為約1.0%w/w。
24.權利要求13-23任一項的產(chǎn)品，其中所述獨立或混合的組合物是在單位劑型中。
25.權利要求24的產(chǎn)品，其中所述單位劑型是在膠囊、藥筒或泡眼包裝中。
26.權利要求13-25任一項的產(chǎn)品，其中所述組合物是經(jīng)由干粉吸入器給藥。
27.權利要求26的產(chǎn)品，其中所述吸入器容許活性組分的獨立包含。
28.權利要求1-27任一項的產(chǎn)品，其中化合物(I)以約1-1000mcg/劑的量提供。
29.權利要求1-27任一項的產(chǎn)品，其中化合物(I)以125mcg/劑的量提供。
30.權利要求1-27任一項的產(chǎn)品，其中化合物(I)以62.5mcg/劑的量提供。
31.權利要求1-30任一項的產(chǎn)品，其中化合物(II)以1-100mcg/劑的量提供。
32.權利要求1-30任一項的產(chǎn)品，其中化合物(II)以25mcg/劑的量提供。
33.包含權利要求1-32任一項的產(chǎn)品的干粉吸入器。
34.權利要求11的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)中的每ー種都呈用于吸入的噴霧組合物的形式。
35.權利要求34的產(chǎn)品，其中化合物(I)和化合物(II)作為獨立或混合的組合物提供。
36.權利要求34或權利要求35的產(chǎn)品，其中所述噴霧組合物是水溶液或懸浮液。
37.權利要求34或35的產(chǎn)品，其中所述噴霧組合物是氣霧劑組合物。
38.權利要求37的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含作為推進劑的碳氟化合物或含氫碳氯氟化合物。
39.權利要求38的產(chǎn)品，其中所述推進劑是氫氟烴。
40.權利要求39的產(chǎn)品，其中所述推進劑是1，I,1，2-四氟こ烷、1，I, 1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物。
41.權利要求34-40任一項的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品還包含助溶剤。
42.權利要求34-41任一項的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品還包含表面活性剤。
43.權利要求1-42任一項的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品還包含選自下列的吸入的皮質(zhì)類固醇藥物丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德和6 α，9 α - ニ氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β-羥基-16 α-甲基-3-氧代-雄-1，4-ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
44.權利要求43的產(chǎn)品，其中所述吸入的皮質(zhì)類固醇藥物是6α，9 α - ニ氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羥基-16 α -甲基-3-氧代-雄-1，4- ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
45.權利要求44的產(chǎn)品，其中6α，9 α - ニ氟-17 α - [ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羥基-16 α-甲基-3-氧代-雄-1，4-ニ烯-17 β-甲硫代酸氟甲基酷(糠酸氟替卡松)以IOOmcg/劑的量提供。
46.包含權利要求1-11和34-45任一項的產(chǎn)品的加壓計量劑量吸入器。
47.權利要求1-32和34-45任一項的產(chǎn)品在制備用于預防或治療病癥的藥物中的應用，其中所述病癥是給藥化合物(I)和化合物(II)中的ー種或多種所針對的適應癥。
48.權利要求47的應用，其中所述藥物是用于通過同時或以任何順序依次給藥化合物(I)和化合物(II)來治療炎性疾病或呼吸道疾病的藥物。
49.權利要求47或48的應用，其中所述應用是在制備用于通過同時或依次給藥化合物(I)和化合物(II)來治療慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘的藥物中的應用。
50.治療或預防炎性疾病或呼吸道疾病的方法,所述方法包括給有此需要的患者給藥權利要求1-32和34-45任一項的產(chǎn)品。
51.權利要求50的方法，其中所述產(chǎn)品的活性組分是依次或同時給藥。
52.權利要求50或51的方法，其中所述疾病選自慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纖維化、肺氣腫、過敏性鼻炎、小氣道疾病、支氣管擴張和囊性纖維化。
53.權利要求52的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
54.權利要求53的方法，所述方法是通過同時或依次給藥權利要求1-32和34-45任一項的產(chǎn)品的活性成分來治療慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。
55.權利要求50-54任ー項的方法，其中給藥是通過經(jīng)由ロ或鼻吸入來進行的。
56.權利要求55的方法，其中給藥是經(jīng)由選自下列的藥物配送器來進行的貯器干粉吸入器、預先計量式多劑量干粉吸入器、鼻吸入器或加壓計量劑量吸入器。
57.權利要求50-56任ー項的方法，其中所述產(chǎn)品每天給藥一次。
58.用于通過同時或以任何順序依次給藥化合物(I)和化合物(II)來治療炎性疾病或呼吸道疾病的權利要求1-32和34-45任一項的產(chǎn)品。
59.用于通過同時或依次給藥化合物(I)和化合物(II)來治療慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘的權利要求58的產(chǎn)品。
60.干粉吸入器，其包含獨立提供的兩個組合物，其中第一組合物包含 i. 4-[羥基(ニ苯基)甲基]-1-{2_[(苯基甲基)氧基]こ基}-1-氮鋪雜ニ環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物，和 .乳糖，和 iii.硬脂酸鎂，其量為約O.6%w/w，基于第一組合物的總重量計； 并且第二組合物包含 iv.4-{(L/P) _2_[ (6-{2_[ (2，6-ニ氯節(jié)基)氧基]こ氧基}己基)氨基]-1-輕基こ基}-2_(羥基甲基)苯酚三苯基こ酸鹽，和 V.乳糖，和 vi.硬脂酸鎂，其量為約1.0%w/w，基于第二組合物的總重量計。
61.權利要求60的干粉吸入器，其中每ー組合物都在單位劑型中。
62.權利要求61的干粉吸入器，其中所述單位劑型是膠囊、藥筒或泡眼。
63.權利要求61或62的干粉吸入器，其中4-[羥基(ニ苯基)甲基]-1-{2_[(苯基甲基)氧基]こ基}-1-氮鋪雜ニ環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物以約125mcg/劑的量提供。
64.權利要求61或62的干粉吸入器，其中4-[羥基(ニ苯基)甲基]-1-{2_[(苯基甲基)氧基]こ基}-1-氮鐵雜ニ環(huán)[2·2·2]辛烷溴化物以約62· 5HlCg/劑的量提供。
65.權利要求61-64任一項的干粉吸入器，其中4-{(17 ) -2- [ (6- {2- [ (2，6- ニ氯芐基)氧基]こ氧基}己基)氨基]-1-輕基こ基}-2-(輕基甲基)苯酹三苯基こ酸鹽以約25mcg/劑的量提供。
66.權利要求60的干粉吸入器，其中所述第二組合物還包含6α，9 α - ニ氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羥基-16 α -甲基-3-氧代-雄-1，4- ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
67.權利要求61-65任一項的干粉吸入器,其中所述第二組合物還包含6α，9 α - ニ氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羥基-16 α -甲基-3-氧代-雄-1，4- ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
68.權利要求67的干粉吸入器，其中6α，9α-ニ氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11 β-羥基-16 α-甲基-3-氧代-雄-1，4-ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)以約IOOmcg/劑的量提供。
全文摘要
提供了用于經(jīng)由鼻或口吸入給藥的毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑與β-2激動劑的新組合，以及使用所述組合的方法。
文檔編號A61K31/439GK102724974SQ201080062901
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月29日 優(yōu)先權日2009年12月1日
發(fā)明者B.諾加, D.巴克, G.克拉特, M.布魯斯, M.托馬斯, P.維爾 申請人:葛蘭素集團有限公司