專利名稱：用作α1-腎上腺素能受體拮抗劑的嘧啶二酮、嘧啶三酮、三嗪二酮、四氫喹唑啉二酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作α1-腎上腺素能受體拮抗劑的新的[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-、[3-(4-苯基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙基]-和[1-(4-苯基哌嗪-1-基-甲基)環(huán)丙-1-基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮、2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮，5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮和5，6，7，8-四氫-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮衍生物，用作治療劑的用途以及其制備方法。
α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)著平滑肌組織的收縮狀態(tài)。例如，過強(qiáng)的交感神經(jīng)活性會(huì)產(chǎn)生血管平滑肌的收縮，這將導(dǎo)致血壓升高。因此發(fā)現(xiàn)α1-腎上腺素能受體拮抗劑可用作抗高血壓劑。α1-腎上腺素能受體的刺激還會(huì)產(chǎn)生尿道和膀胱頸平滑肌的收縮，這將導(dǎo)致尿流出的阻力增加。因此α1-腎上腺素能受體拮抗劑用于治療與阻塞性尿路病特別是由良性前列腺增生(BPH)引起的阻塞直接或間接相關(guān)的疾病(Lepor，H.The Prostate Supplement.1990，3，75-84)。然而，對尿流出產(chǎn)生治療效果所需的α1-腎上腺素能受體拮抗劑的量能產(chǎn)生血壓的過量降低和/或抑制維持體位變化時(shí)正常血壓的機(jī)制(如體位性低血壓)。因此，需要在不影響血壓或不導(dǎo)致體位性低血壓的前提下，能夠選擇性地降低前列腺和/或下泌尿道平滑肌中的活性過強(qiáng)的α1-腎上腺素能受體的α1-拮抗劑。
本申請的第一個(gè)方面涉及式I化合物及其藥學(xué)可接受鹽和N-氧化物 其中R1為乙酰氨基，氨基，氰基，三氟乙酰氨基，鹵素，氫，羥基，硝基，甲磺酰氨基，2-丙炔氧基，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-6)環(huán)烷氧基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷硫基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基、芳基(C1-4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基、雜芳氧基和雜芳基(C1-4)烷氧基的基團(tuán)(其中的芳基和雜芳基可由1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素和氰基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)；R2為氰基，鹵素，氫，羥基或選自(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地進(jìn)一步取代)；R3和R4均為氫或甲基，或者兩者一起為1，2-亞乙基；以及R5為選自式(a)、(b)、(c)和(d)的基團(tuán) 其中X為C(O)、CH2或CH(OH)；Y為CH2或CH(OH)；Z為N或C(R9)，其中R9為氫、(C1-6)烷基或羥基；R6為氫，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基、雜芳基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的基團(tuán)(其中的芳基和雜芳基可由1-3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)；R7為(C1-6)鏈烷?；被柞；杌?，二(C1-6)烷基氨基，鹵素，氫，羥基，肟基甲基，(C1-6)烷基磺?；?，(C1-4)烷硫基，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)選自鹵素、羥基或(C1-6)烷氧基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基、雜芳基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的基團(tuán)(其中的芳基和雜芳基可由1-3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)，或者R7和R9一起為1，4-亞丁基；以及各個(gè)R8獨(dú)立地為氫，羥基，甲基或乙基。
本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及含有與一種或多種適宜賦形劑混合的式I化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及制備式I化合物的方法。
除非另有指明，在說明書和權(quán)利要求書中使用的下述術(shù)語具有如下含義如在(C1-4)烷硫基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基中使用的“烷基”是指含一個(gè)至指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，該烷基可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地取代(如任意取代的(C1-4)烷硫基包括甲硫基、乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等；任意取代的(C1-6)烷基包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等；以及任意取代的(C1-6)烷氧基包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)。
“鏈烷?；笔侵负粋€(gè)至指定數(shù)目碳原于的基團(tuán)-C(O)R(如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?。
如在(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷氧基或(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷氧基中使用的“環(huán)烷基”是指含一個(gè)到定數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)烴基基團(tuán)(如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的(C3-6)環(huán)烷基；以及包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基的(C3-6)環(huán)烷氧基)。
如在芳基、芳基(C1-4)烷基、芳氧基和芳基(C1-4)烷氧基中使用的“芳基”是指由含6至14個(gè)碳原子的芳烴衍生出的有機(jī)基團(tuán)，并包括可由1到兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和氰基的基團(tuán)可選擇取代的單環(huán)或稠合碳芳環(huán)基團(tuán)(如苯基、萘基、蒽基、菲基等)。
如在雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基和雜芳基(C1-4)烷氧基中使用的“雜芳基”是指由含5到14個(gè)原于(其中1到5個(gè)原子為選自N、O或S的雜原子)的芳烴衍生的有機(jī)基團(tuán)，并包括可由1到兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素的氰基的基團(tuán)可選擇取代的單環(huán)、稠合雜環(huán)及稠合碳環(huán)和雜芳環(huán)基團(tuán)(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、嘌呤基、異喹啉基、喋啶基、啶基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、哌嗪基等)。
“氨基甲酰基”是指氨基羰基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“1，4-亞丁基”是指基團(tuán)-CH2·(CH2)2·CH2-。
“離去基團(tuán)”具有有機(jī)合成化學(xué)常見的含義，即烷基化條件下可置換的原子或基團(tuán)，包括鹵素和烷烴磺酰氧基或芳烴磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基，以及噻吩氧基、二鹵代次膦酰氧基、四鹵代磷氧基等等。
“有機(jī)金屬堿”是指能與有機(jī)化合物反應(yīng)得到式R-Met1的“金屬化”化合物的堿，其中Met1為任何一價(jià)正電性金屬元素，尤其是指烷基金屬堿，并且優(yōu)選烷基堿金屬堿(如正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀等等)。
“動(dòng)物”包括人、除人之外的哺乳動(dòng)物如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬和鹿，以及非哺乳動(dòng)物如鳥等等。
“疾病”特別包括動(dòng)物或動(dòng)物的某一部分的不健康狀況，并且包括由給動(dòng)物的醫(yī)學(xué)治療或獸醫(yī)學(xué)治療引起或易發(fā)生的不健康狀況，也就是這種治療的“副作用”。
“可選擇”或“可選擇地”是指所描述的事件或情況可以發(fā)生，也可以不發(fā)生；以及指這種描述包括事件或情況發(fā)生了和事件或情況沒有發(fā)生。例如，短語“此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地取代”是指在不超出本發(fā)明的范圍的情況下，此基團(tuán)可以被取代，也可以不被取代。
“保護(hù)基團(tuán)”具有合成有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)含義，也就是指選擇性地封閉多官能化合物中的某個(gè)反應(yīng)位置的基團(tuán)，以便化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在另一個(gè)未保護(hù)的反應(yīng)位置上進(jìn)行，并且在選擇性反應(yīng)完成后容易除去。
“保護(hù)劑”是指與多官能化合物反應(yīng)并在反應(yīng)性氮原子上產(chǎn)生保護(hù)基團(tuán)的試劑。
與化合物或基團(tuán)相關(guān)的“保護(hù)”是指反應(yīng)位置被保護(hù)基團(tuán)封閉的化合物或基團(tuán)的衍生物。
“去保護(hù)”是指選擇性反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行后除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
“藥學(xué)可接受”是指可用于制備通常是安全、無毒且既無藥理問題又無其它不理想作用的藥物組合物，既包括人的藥用可接受又包括獸用可接受。
正如上文定義，“藥學(xué)可接受鹽”是指那些藥學(xué)上可接受且具有所需的藥理活性的鹽。這類鹽包括由無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸有氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸，硫酸等；或者包括由有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸有乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、對氯苯磺酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)戊基丙酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、己酸、庚酸、鄰-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、2-羥基乙磺酸、羥基萘甲酸、乳酸、月桂硫酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、4，4’-亞甲二(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、粘康酸、2-萘磺酸、草酸、3-苯基丙酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬酯酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等等。
藥學(xué)可接受鹽還包括當(dāng)存在的酸性質(zhì)子能與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)時(shí)所形成的堿加成鹽?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、三甲胺等等。
就式I化合物而言，“N-氧化物”是指氮以其氧化態(tài)形式存在的化合物，也就是O-N。式I化合物的N-氧化物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的方法制備。
“治療有效量”是指當(dāng)對治療疾病的動(dòng)物給藥時(shí)，此量足以對該疾病的治療產(chǎn)生作用。
術(shù)語“q.s.”是指加入足以得到所述功能的量，例如，使溶液達(dá)所需的體積(即100％)。
疾病的“治療”包括(1)預(yù)防易患疾病但又沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病癥狀的動(dòng)物中該疾病的發(fā)生；(2)抑制疾病，即阻止疾病的發(fā)展；或(3)緩解疾病，即使疾病減退。
異構(gòu)是指化合物具有相同的分子式但其性質(zhì)或其原子鍵合順序或其原子空間排列卻不相同的一種現(xiàn)象。原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。鏡像互不相同的立體異構(gòu)體被稱為“非對映異構(gòu)體”，而不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“對映體”，有時(shí)也稱為光學(xué)異構(gòu)體。與四個(gè)不同取代基鍵合的碳原子被稱為“手性中心”。
含一個(gè)手性中心的化合物具有兩個(gè)相對手性的對映體形式，并可以單個(gè)對映體或?qū)τ丑w混合物的形式存在。含等量相對手性的各對映體形式的混合物被稱為“外消旋混合物”。含多個(gè)手性中心的化合物具有2n－1個(gè)對映體對，其中n為手性中心的數(shù)目。含多個(gè)手性中心的化合物可以單個(gè)非對映體或非對映體的混合物的形式存在，這種混合物被稱為“非對映體混合”。
當(dāng)存在一個(gè)手性中心時(shí)，此立體異構(gòu)體可通過該手性中心的絕對構(gòu)型表征。絕對構(gòu)型是指與手性中心相連的取代基在空間的排列。這里所考慮的與手性中心相連的取代基是根據(jù)Cahn、Ingold和Prelog的順序規(guī)則排列的。絕對構(gòu)型描述符R和S標(biāo)在括號(hào)內(nèi)，然后以連字符與化合物的化學(xué)名稱相連。
式I化合物可以單個(gè)立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式存在。例如，R5為式(c)或(d)基團(tuán)的式I化合物可在5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮部分的5-位和/或6-位上含有手性中心。當(dāng)在5-位和6-位均存在手性中心時(shí)，可能有兩個(gè)對映體對(即5R，6S/5S，6R對映體對(也稱為順式異構(gòu)體)和5R，6R/5S，6S對映體對(也稱為反式異構(gòu)體))。對于本申請，當(dāng)利用名稱或結(jié)構(gòu)式表示式I化合物時(shí)，沒有指明其構(gòu)型，應(yīng)當(dāng)理解為化合物的所有可能構(gòu)型。
根據(jù)通常與“化學(xué)文摘”相一致的可接受的命名規(guī)則命名式I化合物。例如，R1為甲氧基及R2、R3和R4為氫的式I化合物命名如下當(dāng)R5為式(a)基團(tuán)、Z為CH以及R7為甲基時(shí)，命名為3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；當(dāng)R5為式(a)基團(tuán)、Z為C(R9)以及R7和R9一起為1，4-亞丁基時(shí)，命名為3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6，7，8-四氫-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮；當(dāng)R5為式(a)基團(tuán)、Z為N以及R7為甲基時(shí)，命名為4-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；以及當(dāng)R5為式(c)基團(tuán)和各R8為甲基時(shí)，命名為3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮。目前優(yōu)選的實(shí)施方案盡管在本發(fā)明概述中給出了本發(fā)明的最廣泛的定義，但有些式I化合物是優(yōu)選的。例如，在優(yōu)選的式I化合物中，R1為(C1-6)烷氧基(由1至3個(gè)氟原子可選擇地進(jìn)一步取代)或雜芳基；R2為氫、鹵素、羥基或(C1-6)烷基；以及R5為式(a)、(b)和(c)的基團(tuán)，其中R6為氫、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基、雜芳基(C1-4)烷基或選自芐基和苯基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1到3個(gè)選自鹵素、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地取代)以及R7為氨基甲?；?、氰基、鹵素、氫、肟基甲基、羥基甲基或(C1-6)烷基(所述烷基可由1至3個(gè)氟原子可選擇地取代)或與R9一起為1，4-亞丁基。
在特別優(yōu)選的式I化合物中，R1為甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、噁唑基或吡咯基；R2為氫、氯、氟、羥基或甲基；以及R5為選自式(a)、(b)和(c)的基團(tuán)，其中R6為氫、甲基、環(huán)己基甲基、吡啶基甲基、哌嗪基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、聯(lián)苯甲基或選自芐基和苯基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1至3個(gè)選自氯、氟、甲基或甲氧基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)以及R7為氨基甲酰基、氰基、鹵素、氫、肟基甲基、羥基甲基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或與R9一起為1，4-亞丁基；X為CH2以及各個(gè)R8基團(tuán)為氫或X為CH(OH)和其中一個(gè)R8基團(tuán)為羥基。
在最優(yōu)選的式I化合物中，R1為2，2，2-三氟乙氧基；R2為氫、氯、氟、羥基或甲基；R3和R4各自為氫；R5為式(a)基團(tuán)，其中R7為氫或甲基和Z為C(R9)，其中R9為氫或甲基，或者R5為式(c)基團(tuán)，其中X為CH(OH)，其中一個(gè)R8基團(tuán)為羥基，而另一為甲基；以及R6為氫、甲基、環(huán)己基甲基、吡啶基甲基、哌嗪基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、聯(lián)苯甲基或選自芐基和苯基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1至3個(gè)選自氯、氟、甲基或甲氧基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)。藥理學(xué)和效用本發(fā)明化合物的α1-腎上腺素能受體藥理學(xué)可通過專業(yè)人員可意識(shí)到的方法測定。實(shí)施例38描述了試驗(yàn)化合物對α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的鼠離體主動(dòng)脈平滑肌和兔膀胱平滑肌收縮的相對作用的體外測定。實(shí)施例39描述了試驗(yàn)化合物對α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的人離體動(dòng)脈、前列腺和膀胱平滑肌收縮的相對作用的相對作用的體外測定。實(shí)施例40描述了在血壓正常和自發(fā)性高血壓的大鼠中，試驗(yàn)化合物降低血壓的體內(nèi)測定。實(shí)施例41描述了體內(nèi)測定試驗(yàn)化合物對體位由仰臥變成垂直體位時(shí)維持基礎(chǔ)血壓的反射的作用。實(shí)施例42描述了試驗(yàn)化合物對α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的血壓和尿道內(nèi)壓力增加的相對作用的體內(nèi)測定。
總之，根據(jù)上述描述的方法測定本發(fā)明化合物的結(jié)果表明，該化合物選擇性地抑制了α1-腎上腺素能受體，所述α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)前列腺平滑肌和下泌尿道平滑肌的收縮狀態(tài)。本發(fā)明化合物可在不產(chǎn)生血壓降低和/或與上文所述α1-腎上腺素能受體拮抗劑有關(guān)的體位性低血壓的前提下，降低尿流出的阻力。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與阻塞性尿路病特別是由良性前列腺增生引起的阻塞直接或間接相關(guān)的疾病。給藥和藥物組合物一般地，可利用本領(lǐng)域所知的任何常規(guī)的并能接受的方式服用治療有效量的式I化合物，既可單獨(dú)服用，也可與另外的式I化合物或另外的治療劑組合服用。所述治療有效劑量可根據(jù)疾病的嚴(yán)重性、接受治療主體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力及其它因素在很寬范圍內(nèi)變化。式I化合物的治療有效量可為每天每公斤體重0.1μg(μg/kg)至每天每公斤體重0.1mg(mg/kg)，典型的劑量為1μg/kg/天至10μg/kg/天。因此對于80kg的人來說，其治療有效劑量為8μg/天至800mg/天，典型為80μg/天至0.8mg/天。
在無需經(jīng)過實(shí)驗(yàn)并根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和本申請的公開的條件下，治療這類疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員即能確定給定疾病的式I化合物治療有效劑量。
一般地，式I化合物可以藥物組合物形式通過下述一種路徑進(jìn)行給藥口服、系統(tǒng)給藥(如經(jīng)皮吸收、鼻內(nèi)或栓劑)或非腸道給藥(如肌內(nèi)、靜脈或皮下)。組合物可采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、持續(xù)釋放劑型、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或其它適當(dāng)?shù)慕M合物形式，所述組合物通常含有式I化合物與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑?？山邮艿馁x形劑為無毒、輔助給藥并且對式I化合物的治療效果沒有不利作用。這類賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？傻玫饺魏喂腆w、液體、半固體，或?qū)忪F劑組合物可以是氣態(tài)賦形劑。
固態(tài)藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干脫脂乳等等。液態(tài)和半固態(tài)賦形劑可選自水、乙醇、甘油、丙二醇及各種油，包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成油(如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等)。優(yōu)選的液態(tài)載體，特別是用于注射溶液的載體，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和二元醇。
壓縮氣體可用于分散氣霧劑形式的式I化合物。適用于此目的的惰性氣體有氮?dú)?、二氧化碳、氧化氮等等。其它適合的藥物載體及其劑型描述在A.R.Afonso Remington’s Pharmaceutical Science1985，17thed.Easton，Pa.Mack Publishing Company中。
式I化合物在組合物中的量可根據(jù)劑型、單位劑量的大小、賦形劑的種類及藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它因素在很寬范圍內(nèi)改變。一般地，最后組合物中含有0.000001％(重量)至10.0％(重量)式I化合物，優(yōu)選0.00001％(重量)至1.0％(重量)，其余為賦形劑。
優(yōu)選地，對于連續(xù)治療，藥物組合物以單個(gè)單位劑量形式給藥，或者當(dāng)特別需要減輕癥狀時(shí)，可以隨意的單個(gè)單位劑量形式給藥。含式I化合物的有代表性的藥物劑型描述在實(shí)施例37中?；瘜W(xué)式I化合物根據(jù)下文反應(yīng)流程I中描述的方法可制備式I化合物流程I 其中L為離去基團(tuán)以及R1、R2、R3、R4和R5各自如本發(fā)明概述中對式I的定義。
一般地，式I化合物可通過利用式3化合物或其保護(hù)的衍生物使式2的可選擇取代的1-苯基哌嗪烷基化而制得，然后根據(jù)需要去除保護(hù)。烷基化反應(yīng)可在100到250℃下進(jìn)行1到3小時(shí)，典型反應(yīng)溫度為150到200℃，180至190℃為優(yōu)選(進(jìn)一步詳細(xì)的條件可參見下文的實(shí)施例24)。另一方法是，反應(yīng)可在40至90℃，典型地在70至80℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、適當(dāng)溶劑的合適混合物等，優(yōu)選乙腈)中、存在適當(dāng)堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、2，4，6-三甲基吡啶等，優(yōu)選碳酸鉀)并且可選擇地存在碘鹽(如碘化鈉、碘化鋰、碘化四烷基銨如碘化四甲基銨等等，優(yōu)選碘化鈉)的條件下，進(jìn)行6至72小時(shí)(進(jìn)一步詳細(xì)的條件可參見下文的實(shí)施例25)。
當(dāng)存在氮保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可通過任何能除脫保護(hù)基團(tuán)的方法去保護(hù)，以可接受的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)品。應(yīng)用于保護(hù)基團(tuán)及其去除技術(shù)的詳細(xì)描述可在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Syn-thesis，Johnm Wiley&Sons，Inc.1981中得到。例如，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基時(shí)，脫保護(hù)的簡便方法是在10至65℃，典型地在20至25℃，優(yōu)選大約25℃下，在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑(如四氫呋喃(THF)、六甲基磷酰胺(HMPA)、任何適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選THF)中，利用氟化四丁基銨進(jìn)行8至24小時(shí)(進(jìn)一步詳細(xì)的條件可參見下文的實(shí)施例27)。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為甲氧基甲基時(shí)，脫保護(hù)可在20至100℃，典型地在70至90℃，優(yōu)選大約回流溫度下，在適當(dāng)溶劑，典型地在水/醇(9∶1-1∶9)混合物(如水/甲醇、/乙醇、/異丙醇、/任何適當(dāng)醇的混合物等)，優(yōu)選在水/異丙醇(7∶1)中，利用濃鹽酸進(jìn)行2到14小時(shí)。
另外，式2或3中存在的任何羥基基團(tuán)必須由適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)(如芐基、對甲氧基芐基、1-萘基甲基等，優(yōu)選芐基)保護(hù)。通過氫化催化可方便地使芐基保護(hù)的羥基基團(tuán)脫保護(hù)。在50至66℃，典型地在63至66℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)溶劑，典型地在醇(如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的任何適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選甲醇中，在甲醇銨存在條件下，利用適當(dāng)催化劑(如10％鈀-碳(10％Pd/C)、氫氧化鈀、乙酸鈀等，優(yōu)選10％Pd/C)進(jìn)行氫化反應(yīng)。另外，在20至50℃，典型地在23至27℃，優(yōu)選25℃，在0至50psi，典型地在10至20psi，優(yōu)選大約15psi下，利有催化劑在氫氣氣氛下處理，可除去芐基基團(tuán)。
另外，根據(jù)下文反應(yīng)流程II中描述的方法也可制備式I化合物流程II 其中L為離去基團(tuán)以及R1、R2、R3、R4和R5各自如本發(fā)明概述中對式I的定義。
制備式I化合物的另一方法包括利用式5化合物使式H-R5化合物或其保護(hù)的衍生物烷基化，然后根據(jù)需要去除保護(hù)。烷基化反應(yīng)可在10至40℃，典型地在20至25℃，優(yōu)選大約20℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如DMF、THF、乙腈、甲苯和水的混合物、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選THF)中，在存在適當(dāng)堿(如碳酸鈉、氟化四丁基銨氯化芐基三甲銨與氫氧化鈉的混合物，氫氧化四丁基銨，碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等，優(yōu)選碳酸鉀)的條件下進(jìn)行1至24小時(shí)(進(jìn)一步詳細(xì)的條件可參見下文的實(shí)施例30和31)。根據(jù)反應(yīng)流程I中的方法進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。
另外，式4化合物的烷基化反應(yīng)可通過在100至180℃，典型地在150至180℃，優(yōu)選大約90℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如三氟甲磺酸、DMF、NMP、THF、DME、甲苯、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選三氟甲磺酸)中，利用適當(dāng)?shù)募坠柰榛噭?如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)、N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、六甲基硅氧烷等，優(yōu)選HMDS)處理式4化合物6至24小時(shí)，然后在60至150℃，典型地在60至110℃，優(yōu)選大約70℃下，與純的1摩爾當(dāng)量式5反應(yīng)或在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑(如三氟甲磺酸、無水苯、甲苯、1，2-二氯苯、適宜溶劑的任何適當(dāng)混合物等，優(yōu)選三氟甲磺酸)中與1摩爾當(dāng)量式5反應(yīng)0.25至15小時(shí)。根據(jù)上述步驟，制得下述的式I化合物1-(3-{4-[2-甲氧基苯基哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.216-218℃；C20H28N4O3·C2H2O2的元素分析計(jì)算值C，59.01；H，6.60；N，11.47％；實(shí)測值C，58.95；H，6.61；N，11.36％。式2化合物式2化合物可通過商業(yè)途徑得到，或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的方法制備。例如通過將式6化合物與雙(氯乙基)胺鹽酸鹽反應(yīng)制備式2化合物 其中R1和R2各自如本發(fā)明概述中對式I的定義。該反應(yīng)在110至170℃，典型地在140至165℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如正丁醇、叔丁醇、2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)、2-乙氧基乙醇、二甲苯、適當(dāng)溶劑的任何合適混合物等，優(yōu)選二甘醇二甲醚)中，在適宜的堿存在下，典型的堿為含氮堿(如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等)或碳酸鹽堿(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)并優(yōu)選碳酸鉀，以及可選擇地存在碘鹽(如碘化鈉、碘化鋰、碘化四烷基銨如碘化四甲基銨等，優(yōu)選碘化鈉)的條件下進(jìn)行2至24小時(shí)(進(jìn)一步詳細(xì)的條件可參見下文的實(shí)施例13)。另外，反應(yīng)可只在150至300℃，典型地在180至200℃，優(yōu)選大約180℃下進(jìn)行2至5小時(shí)。
優(yōu)選地，在140至180℃，典型地在160至180℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)溶劑(如二甲苯、二甘醇二甲醚、鄰二氯苯、正己醇、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選鄰二氯苯/正己醇(10∶1))中，將雙(氯乙基)胺鹽酸鹽與式6化合物的酸加成鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，反應(yīng)1至8小時(shí)(進(jìn)一步詳細(xì)的條件可參見下文的實(shí)施例14)。
式2化合物也可通過將式7與可選擇地保護(hù)的1-金屬化哌嗪，一般為保護(hù)的1-哌嗪化鋰，優(yōu)選4-芐基-1-哌嗪化鋰反應(yīng)，然后脫保護(hù)而制得 其中L為離去基團(tuán)，一般為鹵素原子，優(yōu)選氟，以及R1和R2各自如本發(fā)明概述中對式I的定義。被保護(hù)的1-金屬化哌嗪可通過在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚(如THF、二乙醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選THF)中冷卻被保護(hù)的哌嗪溶液至-70至10℃，典型地在-35至5℃，優(yōu)選大約0℃，再以維持反應(yīng)溫度15℃以下，優(yōu)選5℃以下的速率加入有機(jī)金屬堿，一般為烷基金屬堿優(yōu)選烷基堿金屬堿(如正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀等，優(yōu)選正丁基鋰)，然后將反應(yīng)在-70至45℃，一般為-10至35℃，優(yōu)選大約25℃下進(jìn)行10分鐘至1小時(shí)而制得。
與式7化合物的反應(yīng)是冷卻含1-金屬化哌嗪的溶液至-60至15℃，一般-45至10℃，優(yōu)選大約0℃，再加入式7化合物，并且使反應(yīng)在-10至30℃，一般15至25℃，優(yōu)選大約25℃下進(jìn)行30分鐘至48小時(shí)。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為芐基時(shí)，去保護(hù)的簡便方法是通過在20至50℃，一般23至27℃，優(yōu)選25℃下，在0至50psi，一般10至20psi，優(yōu)選大約15psi的氫氣氣氛中，在適當(dāng)溶劑，一般在醇(如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選甲醇中，利用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?如10％鈀-碳(10％Pd/C)，氫氧化鈀、乙酸鈀等，優(yōu)選10％Pd/C)處理。下文的實(shí)施例16給出了這里及上一自然段中提出的反應(yīng)步驟的進(jìn)一步詳細(xì)描述。
制備R1為吡咯-1-基的式2化合物的簡便方法包括將保護(hù)的4-(2-氨基苯基)哌嗪，優(yōu)選4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲醛，與2，5-二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)，然后去保護(hù)。與1-甲醛的反應(yīng)是在100至150℃，一般在110至120℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，一般在?如濃乙酸、丙酸、三氟乙酸、適當(dāng)酸的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選濃乙酸中進(jìn)行1至3小時(shí)。脫保護(hù)反應(yīng)是在20至65℃，一般在50至55℃，優(yōu)選大約50℃下，在適當(dāng)?shù)娜軇话阍诖?如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選甲醇中，利用強(qiáng)堿(如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、堿的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選氫氧化鈉)作用3至6小時(shí)而完成的。
4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲醛可通過將1-氯-2-硝基苯與哌嗪-1-甲醛反應(yīng)得到4-(2-硝基-苯基)哌嗪-1-甲醛，然后再還原而制得。1-甲醛與2-硝基苯之間的反應(yīng)是在50至100℃，一般在60至80℃，優(yōu)選大約100℃下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如DMF、NMP、乙腈、適當(dāng)溶劑的達(dá)當(dāng)混合物等，優(yōu)選DMF)中進(jìn)行20至50小時(shí)而完成的。還原反應(yīng)是在20至65℃，一般在50至65℃，優(yōu)選大約60℃下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，一般在?如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選甲醇中，利用適當(dāng)化學(xué)還原劑(如硼化鎳、氯化亞錫等，優(yōu)選硼化鎳)作用1至20小時(shí)而完成?；蛘撸€原反應(yīng)可在20至50℃，一般在23至27℃，優(yōu)選25℃下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，一般在?如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選甲醇中，利用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?如10％鈀-碳(10％Pd/C)氫氧化鈀、乙酸鈀等，優(yōu)選10％Pd/C)在0至50psi，一般在10至20psi，優(yōu)選大約15psi的氫氣氣氛中作用5至40小時(shí)而完成。下文的實(shí)施例17給出了這里及上一自然段中提出的反應(yīng)步驟的進(jìn)一步詳細(xì)描述。
制備R2為羥基的式2化合物的簡便方法包括R2為甲氧基的式2化合物的脫甲基化反應(yīng)。所述脫甲基化反應(yīng)是通過在100至200℃，一般在120至140℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)?shù)乃崴芤?如氫溴酸水溶液、吡啶鹽酸鹽、適當(dāng)酸的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選氫溴酸水溶液)中加熱作用5至20小時(shí)而完成的(進(jìn)一步的詳細(xì)描述可參見下文的實(shí)施例18)。式3化合物一般地，式3化合物可通過利用式8化合物使式H-R5(式4)化合物或其保護(hù)的衍生物烷基化而制備 其中各個(gè)L為離去基團(tuán)，以及R3和R4如本發(fā)明概述中對式I的定義，然后根據(jù)需要脫保護(hù)。所述反應(yīng)在10至40℃，一般在20至30℃，優(yōu)選大約25℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如THF、DMF、乙腈、甲苯和水的混合物、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選DMF)中，在存在適當(dāng)堿(例如，鹵化四烷基銨如氟化四正丁基銨、溴化四正丁基銨、氯化苯基三甲基銨等等，四烷基銨的氫氧化物，含氫氧化鉀的氯化四烷基銨、碳酸鉀等，優(yōu)選溴化四正丁基銨)的條件下進(jìn)行1至24小時(shí)(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見實(shí)施例19)。在式3化合物中，烷基化反應(yīng)可在兩個(gè)仲環(huán)氮的其中一個(gè)或兩個(gè)上直接進(jìn)行。適當(dāng)?shù)牡Ｗo(hù)基團(tuán)有利于烷基化反應(yīng)的方向。所述適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)包括甲氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基-甲基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等，優(yōu)選甲氧基甲基。根據(jù)與反應(yīng)流程I有關(guān)的描述的方法進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文的實(shí)施例20)。
R6為氫的式3化合物可通過使相應(yīng)的R6為芐基的式3化合物去芐基化而制得。所述去芐基化反應(yīng)是通過在50至66℃，一般在62至66℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)?shù)娜軇话阍诖?如甲醇、乙醇、2-乙氧基乙醇、適當(dāng)醇的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選甲醇中，在鈀催化劑(如10％鈀-碳(10Pd/C)、濕的20％氫氧化鈀-碳、鈀墨等，優(yōu)選10％Pd/C)存在條件下，利用甲酸銨進(jìn)行3至96小時(shí)而完成的(進(jìn)一步的詳細(xì)描述可參見下文的實(shí)施例21)。
當(dāng)R5為式(a)且其中R6為(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基或?yàn)檫x自芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基(其中芳基和雜芳基可由1至3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)進(jìn)一步可選擇取代)的基團(tuán)的式3化合物，可通過在適當(dāng)堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等，優(yōu)選碳酸鉀)存在條件下，將相應(yīng)的R6為氫的式3化合物與1摩爾當(dāng)量的適當(dāng)烷基化試劑(如碘甲烷、芐基溴、4-甲基芐基溴、環(huán)己基甲基溴、哌嗪-2-基甲基溴、噻吩-2-基甲基溴、呋喃-3-基甲基溴、聯(lián)苯-2-基甲基溴等)反應(yīng)而制得。所述反應(yīng)在22至70℃，一般在40至65℃，優(yōu)選大約40℃下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如DMF、NMP、THF、DME、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選DMF)中進(jìn)行5至24小時(shí)。
L為羥基且R3和R4一起為1，2-亞乙基的式3化合物可通過分別水解相應(yīng)的3-或1-(1-氰基環(huán)丙-1-基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或1-(1-氰基環(huán)丙-1-基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮，得到相應(yīng)的1-環(huán)丙烷甲酸，再將此羧酸與氯甲酸甲酯反應(yīng)得到相應(yīng)的甲氧基羰基羧酸酯，然后還原此羧酸酯而制得。所述水解反應(yīng)是在50至150℃，一般在100至120℃，優(yōu)選回流溫度下，將腈與酸一同加熱(酸如濃鹽酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、適當(dāng)酸的適當(dāng)混合物等，一般為濃乙酸和濃鹽酸的混合物，優(yōu)選大約20v/v乙醇/濃鹽酸)1至5小時(shí)而完成的。
由羧酸轉(zhuǎn)變成甲氧基羰基羧酸酯的反應(yīng)是在-20至20℃，一般在0至10℃，優(yōu)選大約0℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選THF)中進(jìn)行0.2至2小時(shí)而完成的。羧酸酯的還原反應(yīng)是在0至25℃，一般在10至20℃，優(yōu)選大約20℃下，利用適當(dāng)化學(xué)還原劑(如硼氫化鈉、硼氫化鋰等、優(yōu)選硼氫化鈉)進(jìn)行1至3小時(shí)而完成的。L為甲磺酰氧基并且R3和R4一起為1，2-亞乙基的式3化合物是通過在0至25℃，一般在0至10℃，優(yōu)選大約0℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選二氯甲烷)中，利用甲磺酰氯處理相應(yīng)的L為羥基的式3化合物0.5至2小時(shí)而完成的。
適當(dāng)?shù)?-和1-(1-氰基環(huán)丙-1-基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或1-(1-氰基環(huán)丙-1-基甲基)-2，4，5(1H，3H，5H)-嘧啶三酮是通過利用甲磺酸1-氰基環(huán)丙-1-基甲基酯使式H-R5化合物或其保護(hù)的衍生物烷基化而制得的。所述烷基化反應(yīng)是在20至70℃，一般50至60℃，優(yōu)選大約50℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如DMF、THF、乙腈、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選DMF)中，在存在堿(如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、六甲基二硅氮化鋰、優(yōu)選氫化鈉)的條件下進(jìn)行4至24小時(shí)而完成的。
甲磺酸1-氰基環(huán)丙-1-基甲基酯是在0至25℃，一般0至10℃，優(yōu)選大約0℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選二氯甲烷)中，利用甲磺酰氯處理1-氰基環(huán)丙-1-基甲醇0.5至2小時(shí)而完成的。
1-氰基環(huán)丙-1-基甲醇是通過將1-氰基-丙烷-1-羧酸轉(zhuǎn)變成1-氰基丙烷-1-羧酸甲氧羰基酯，然后再還原所得的羧酸酯而制得的。羧酸轉(zhuǎn)變成羧酸甲氧羰基酯的反應(yīng)以及接著的將其還原成相應(yīng)醇的反應(yīng)均是以與上文描述的由相應(yīng)的1-環(huán)丙烷羧酸制備式3化合物的方法類似的方法進(jìn)行的。下文的實(shí)施例22給出了這里及上三自然段中提出的反應(yīng)步驟的進(jìn)一步詳細(xì)描述。
1-氰基環(huán)丙烷-1-羧酸是通過將1，2-二溴乙烷與氰基乙酸乙酯反應(yīng)而制得。反述反應(yīng)是在0至50℃，一般10至30℃，優(yōu)選大約22℃下，在存在季銨氫氧化物水溶液(如氫氧化三乙基芐基銨、氫氧化四丁基銨等，優(yōu)選氫氧化三乙基芐基銨)條件下進(jìn)行0.5至2小時(shí)而完成的(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見R.K.Singh，S.Danishefsky，J.Org.Chem.(1975)40，2969)。
式3化合物的N-氧化物可通過在-10至25℃，一般0至10℃，優(yōu)選0℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(例如，鹵化烴如二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷)中，利用氧化劑(如三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、3-氯過苯甲酸等)處理未氧化的式3化合物1至14小時(shí)而制得。式4化合物式4化合物可通過商業(yè)途徑得到，或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的方法制備。例如，R6為氫的式4化合物可通過下述方法制備將R7為本發(fā)明概述中式I化合物定義的式R7CH2C(O)OR的乙酸酯(如異戊酸乙酯、甲氧基乙酸甲酯等)與甲酸乙酯反應(yīng)得到相應(yīng)的3-氧代丙酸酯，再將所得的3-氧代丙酸酯與硫脲反應(yīng)得到相應(yīng)的2-硫代-4(1H，3H)-嘧啶酮，然后將所得的硫代嘧啶酮轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的嘧啶二酮。乙酸酯與甲酸乙酯之間的反應(yīng)是在-10至40℃，一般0至25℃，優(yōu)選大約10℃下，在適當(dāng)溶劑(如乙醚、乙醇、THF、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選乙醚)中，在存在適當(dāng)堿(如鈉、氫化鈉、氫化鉀、乙醇鈉等)的條件下進(jìn)行20至90小時(shí)而完成的。與硫脲的反應(yīng)是在20至100℃，一般50至80℃，優(yōu)選大約75℃下，在適當(dāng)溶劑，一般為醇(如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選乙醇中進(jìn)行1至10小時(shí)而完成的。硫代嘧啶酮轉(zhuǎn)變成嘧啶二酮的反應(yīng)是在50至120℃，一般70至110℃，優(yōu)選大約100℃下，在適當(dāng)溶劑(如水、乙醇、DMSO、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等)中，利用含水酸(如濃鹽酸)作用2至12小時(shí)而完成的(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文的實(shí)施例2)。
R5為式(a)基團(tuán)(其中R6為(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基或?yàn)檫x自芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的基團(tuán)(所述芳基和雜芳基可由1至3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)的式4化合物可通過在存在適當(dāng)堿的條件下，將R6為氫的式4化合物與1摩爾當(dāng)量的適當(dāng)烷基化試劑反應(yīng)而制得。此反應(yīng)可根據(jù)上文描述的使R6為氫的式3化合物烷基化的方法進(jìn)行(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文的實(shí)施例5)。
另外，R5為式(a)基團(tuán)(其中R6為(C1-6)烷基、雜環(huán)(C1-4)烷基、芳基(C1-4)烷基或雜芳基(C1-4)烷基)的式4化合物以及R5為式(a)基團(tuán)的式4化合物的一些保護(hù)的衍生物可通過下述的方法制得在100至180℃，一般在150至180℃，優(yōu)選大約90℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如三氟甲磺酸、DMF、NMP、THF、DME、甲苯、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選三氟甲磺酸)中，利用適當(dāng)?shù)募坠柰榛噭?如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)、N，O-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺、六甲基硅氧烷等，優(yōu)選HMDS)處理相應(yīng)的R6為氫的式4化合物6至24小時(shí)；然后在60至150℃，一般在60至110℃，優(yōu)選大約70℃下，與1摩爾當(dāng)量的烷基化試劑(如乙酸甲氧基甲酯、芐基溴等)或在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如三氟甲磺酸、純苯、甲苯、1，2-二氯苯、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選三氟甲磺酸)中與1摩爾當(dāng)量的烷基化試劑反應(yīng)0.25至15小時(shí)(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例6)。
R5為式(a)基團(tuán)(其中R7為氰基)的式4化合物可通過將(Z)-1-氰基-2-乙氧基-N-乙氧基羰基-丙烯酰胺與R6如本發(fā)明概述中式I的定義的式NH2R6化合物或其保護(hù)的衍生物反應(yīng)而制得。所述反應(yīng)是在30至100℃，一般在50至70℃，優(yōu)選大約60℃下，在適當(dāng)溶劑(如水、乙醇、2-甲氧基乙醇、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選水)中進(jìn)行0.1至2小時(shí)而完成的(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例1)。
R5為式(a)基團(tuán)的被保護(hù)式4化合物可通過將相應(yīng)的R6為氫的式4化合物與適當(dāng)保護(hù)試劑(如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯、二碳酸二-叔-丁酯等)反應(yīng)而制得。例如，保護(hù)基團(tuán)為2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的保護(hù)的式4化合物可通過在0至30℃，一般20至30℃，優(yōu)選大約22℃下，在適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷、THF、DMF、NMP等，優(yōu)選DMF)中，在存在適當(dāng)堿(如二異丙基乙胺、二乙基苯胺、碳酸鉀、氫化鈉等，優(yōu)選氫化鈉)的條件下，將未保護(hù)的化合物與2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反應(yīng)1至16小時(shí)而制得(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例7)。
R5為式(a)基團(tuán)(其中Z為C(R9)，R7和R9一起為-(CH2)4-以及R9為氫)的式4化合物(即5，6，7，8-四氫-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)可通過水解4-乙氧基-5，6，7，8-六氫-2(3H)-喹唑啉酮而制得。所述水解反應(yīng)是在50至85℃，一般在60至70℃，優(yōu)選大約65℃下，在適當(dāng)溶劑，典型為醇(乙醇、甲醇、異丙醇、醇的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選乙醇中，與酸(如鹽酸)反應(yīng)0.5至5小時(shí)而進(jìn)行的(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見C.Bischoff&E.Schroder，J.f.prakt.Chemie1985，327，129-132)。4-乙氧基-5，6，7，8-六氫-2(3H)-喹唑啉酮是通過將2-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯與氨基氰反應(yīng)而制得。與氨基氰的反應(yīng)是在25至100℃，一般在50至80℃，優(yōu)選大約75℃下，在適當(dāng)溶劑，典型為醇(如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選乙醇中進(jìn)行1至40小時(shí)而完成的。
R5為式(b)基團(tuán)的式4化合物是通過利用適當(dāng)烷基化劑(如碘甲烷、芐基溴、4-甲基芐基溴、環(huán)己基甲基溴、吡嗪-2-基甲基溴、噻吩-2-基甲基溴、呋喃-3-基甲基溴、聯(lián)苯-2-基甲基溴等)使相應(yīng)的P為保護(hù)基(如芐基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧基羰基等)以及R5為其中R6為氫的式(b)基團(tuán)的式P-R5化合物烷基化，然后再脫保護(hù)而制得。類似地，R5為式(b)基團(tuán)且R6為芐基的式4化合物也可利用芐基溴使相應(yīng)的R6為氫的式4化合物烷基化，然后再脫保護(hù)而制得。
烷基化反應(yīng)是通過在20至80℃，一般在30至50℃，優(yōu)選大約50℃下，在適當(dāng)溶劑(如DMF、NMP、THF、DME、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選DMF)中，在存在過量合適堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等，優(yōu)選氫化鈉)的條件下，與至少2摩爾當(dāng)量的烷基化試劑反應(yīng)4至40小時(shí)而完成的。
脫保護(hù)反應(yīng)是在不去除由R6表示的基團(tuán)的條件下，通過除脫保護(hù)基的任何方法而進(jìn)行。例如，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為芐基時(shí)，去保護(hù)反應(yīng)可在與去除R6為芐基的式3化合物的去芐基化的類似條件下進(jìn)行(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例9)。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基時(shí)，脫保護(hù)反應(yīng)可在上文描述的去除式I化合物類似保護(hù)基團(tuán)的條件下進(jìn)行。
R7為羥基甲基的式4化合物可通過將相應(yīng)的R7為氫的式4化合物與多聚甲醛反應(yīng)而制得。所述反應(yīng)是在20至100℃，一般在40至60℃，優(yōu)選大約50℃下，在存在適當(dāng)堿溶液(如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等)的條件下進(jìn)行40至90小時(shí)而完成的(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例3)。
R7為肟基甲基的式4化合物可通過利用改進(jìn)的Reimer-Tie-mann反應(yīng)(參見Gupta，V.S.&Huennekens，F(xiàn).M.(1967)，Biochemistry，6(7)，2168)，將相應(yīng)的R7為氫的式4化合物轉(zhuǎn)變成2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛衍生物，然后再將此醛與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)而制得。轉(zhuǎn)變成醛的反應(yīng)是通過在10至100℃，一般在60至80℃，優(yōu)選回流溫度下，在氫氧化鈉水溶液存在的條件下與氯仿反應(yīng)0.5至15小時(shí)而完成的。與羥胺鹽酸鹽的反應(yīng)是在20至100℃，一般在60至90℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)溶液(如水、甲醇，1/1水/甲醇、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選1/1水/甲醇)中，在存在乙酸鉀的條件下進(jìn)行0.2至5小時(shí)而完成的。實(shí)施例4給出了這里提出的反應(yīng)步驟的進(jìn)一步詳細(xì)描述。
R6為可選擇取代的芳基或雜芳基的式4化合物可通過在100至180℃，一般在150至175℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如2，4，6-三甲基吡啶、二乙基苯胺、NMP、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選2，4，6-三甲基吡啶)中，在存在適當(dāng)銅源(如氧化銅(I)、青銅、溴化銅(I)等，優(yōu)選氧化銅(I))的條件下，將R6為氫的式4化合物與適當(dāng)?shù)耐榛噭?如1-氟-4-碘苯、溴苯、2-溴吡啶等)反應(yīng)4至20小時(shí)而制得(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例8)。
R5為式(c)基團(tuán)(其中X為C(O))的式4化合物可通過將式H2NC(O)NHR6化合物(如脲、芐基脲等)與式(R8)2C(COOR)2(其中每個(gè)R6和R8如本發(fā)明概述式I中的定義)的丙二酸烷基酯反應(yīng)制得。所述反應(yīng)是在50至100℃，一般在60至70℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)溶劑，一般在醇(如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的適當(dāng)混合物等)，優(yōu)選甲醇中，在存在堿(如甲醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉等，優(yōu)選甲醇鈉)的條件下進(jìn)行的(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例10)。式5化合物一般地，式5化合物可通過將式2化合物與式8化合物反應(yīng)而制得。此反應(yīng)是在50至85℃，一般在70至80℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如乙腈、DMF、NMP、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選乙腈)中，在存在適當(dāng)堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等，優(yōu)選碳酸鉀)的條件下進(jìn)行2至16小時(shí)而完成的(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例28)。
L為羥基且R3和R4均為甲基的式5化合物是通過下述方法制備的利用被保護(hù)3-羥基-2，2-二甲基丙?；u化物(如3-芐氧基-2，2-二甲基丙酰氯)使式2化合物?；?，得到相應(yīng)的被保護(hù)3-羥基-2，2-二甲基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1-丙酮；然后還原并脫保護(hù)得到相應(yīng)的2，2-二甲基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-丙醇。所述?；磻?yīng)是在大約0℃下，在適當(dāng)溶劑(如苯、二氯甲烷、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等)進(jìn)行0.1至6小時(shí)而完成的。所述還原反應(yīng)是在回流溫度下，在適當(dāng)溶劑(如THF、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等)中用合適的化學(xué)還原劑(如氫化鋁鋰等)進(jìn)行1至30小時(shí)而完成的。保護(hù)基團(tuán)為芐基的脫保護(hù)反應(yīng)是在回流溫度下，在適當(dāng)溶劑，一般為醇(如甲醇、適當(dāng)醇的適當(dāng)混合物等)中，通過相轉(zhuǎn)移催化氫化(如甲酸銨，Pd/C等)2至14小時(shí)而進(jìn)行的。通過在大約25℃下，在適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷、吡啶、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等)中，與適當(dāng)?shù)柠u化試劑(對甲苯磺酰氯等)反應(yīng)0.1至12小時(shí)，可將1-丙醇轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的1-氯-2，2-二甲基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙烷。
保護(hù)的3-羥基-2，2-二甲基丙酰鹵化物可通過下述方法制備使氰基乙酸乙酯甲基化，得到2-氰基-2-甲基丙酸；還原此丙酸并保護(hù)，得到保護(hù)的3-羥基-2，2-二甲基丙腈；水解保護(hù)的3-羥基-2，2-二甲基丙腈，得到保護(hù)的3-羥基-2，2-二甲基丙酸；然后將此丙酸轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰鹵。所述甲基化反應(yīng)是在在大約20℃下，在適當(dāng)溶劑(如水、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等)中，在存在堿(如氫氧化三乙基芐基銨等)的條件下與適當(dāng)甲基化試劑(如碘甲烷等)反應(yīng)1至12小時(shí)而完成的。所述還原反應(yīng)是在-5至0℃下，將所述丙酸與氯甲酸甲酯反應(yīng)0.1至2小時(shí)，然后在大約20℃下，在適當(dāng)溶劑(如THF、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等)中，利用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)還原劑(如氫硼化鈉等)還原1至4小時(shí)而完成的。保護(hù)基團(tuán)為芐基的保護(hù)反應(yīng)是在大約-5℃下，通過將未保護(hù)的3-羥基-2，2-二甲基丙腈與芐基溴反應(yīng)1至4小時(shí)而完成的。水解反應(yīng)是在回流溫度下，在適當(dāng)溶劑，一般在醇(如甲醇、適當(dāng)醇的適當(dāng)混合物等)中，通過與堿溶液(如10％氫氧化鈉等)反應(yīng)2至12小時(shí)而完成的。轉(zhuǎn)變成酰鹵的反應(yīng)是在大約25℃下，在適當(dāng)溶劑(如苯、二氯甲烷、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等)中，通過與適當(dāng)鹵化試劑(如草酰氯等)反應(yīng)1至6小時(shí)而完成的。實(shí)施例29給出了這里及上一自然段提出的反應(yīng)步驟的詳細(xì)描述。式6化合物式6化合物可通過還原相應(yīng)的硝基苯而制得。所述還原反應(yīng)可通過與適當(dāng)化學(xué)還原試劑反應(yīng)或通過催化氫化反應(yīng)而完成，并以上文描述的制備R1為吡咯-1-基的式2化合物中的還原4-(2-硝基苯基)-1-哌嗪甲醛類似的方法進(jìn)行。適合于制備式6化合物的硝基苯可通過商業(yè)購到或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備。例如，適合的2-烴氧基硝基苯可在存在強(qiáng)堿(如叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、六甲基二硅氮化鋰等，優(yōu)選叔丁醇鉀)的條件下，將2-氟硝基苯與適當(dāng)?shù)拇?例如，(C1-6)醇如甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇等；(C3-6)環(huán)醇如環(huán)丙基甲醇、2-環(huán)己基乙醇等；芳基醇如苯酚等；芳基(C1-4)醇如芐基醇；雜醇如2-吡啶醇等；雜(C1-4)醇如2-吡啶甲醇等等)反應(yīng)制得。此反應(yīng)是在-30至30℃，一般在-20至20℃，優(yōu)選大約-10℃下，在適當(dāng)溶劑(如1，2-二甲氧基乙烷、THF、叔丁基甲基醚、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選1，2-二甲氧基乙烷)中進(jìn)行0.2至2小時(shí)而完成的(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例11)。
另外，適合的2-烴氧基硝基苯可通過在60至160℃，一般在140至160℃，優(yōu)選大約150℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如DMF、NMP、THF、DMSO、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選DMF)中，在存在適當(dāng)堿，一般為含氮的堿(如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等)或碳酸鹽堿(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)，優(yōu)選碳酸鉀的條件下，將相應(yīng)的2-硝基苯酚與R1-L化合物反應(yīng)10至24小時(shí)而制得(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例12)。在R1-L中，L為離去基團(tuán)(甲磺酰氧基為典型)；R1為2-丙炔基，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基和(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基(其中芳基和雜芳基可由1-3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基可選擇地進(jìn)一步取代)的基團(tuán)。式7化合物式7化合物可通過商業(yè)購到或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制得。例如，L為氟、R1為噁唑-2-基和R2為氫的式7化合物(即2-氟-1-噁唑-2-基苯)可通過將2-氟苯甲酰氯-2-溴乙胺氫溴酸鹽反應(yīng)，得到2-氟-1-(4，5-二氫噁唑-2-基)苯，然后再氧化而制得。與2-溴乙胺氫溴酸鹽的反應(yīng)是在50至100℃，一般在100至110℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)溶劑(如苯、二氯甲烷、DMF、甲苯、THF、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選苯)中，在存在適當(dāng)堿，一般為含氮的堿(如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等，優(yōu)選三乙胺)的條件下進(jìn)行2至20小時(shí)而完成。所述與適當(dāng)氧化劑(如過氧化鎳水合物、二氧化錳等，優(yōu)選過氧化鎳水合物)的氧化反應(yīng)是通過在20至150℃，一般在50至20℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)溶劑(如苯、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、萘烷、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選苯)中進(jìn)行2至40小時(shí)而完成的。實(shí)施例15給出了這一自然段提出的方法步驟的進(jìn)一步詳細(xì)描述。另外的方法R5為式(c)基團(tuán)(其中X為CH(OH)及一個(gè)R8為順式羥基)或式(d)基團(tuán)(其中一個(gè)R8為順式羥基)的式I化合物可通過分別羥基化相應(yīng)的R5為式(a)或(b)基團(tuán)(其中Z為CH)的式I化合物而制得。所述羥基化反應(yīng)可通過下述方法進(jìn)行在0至40℃，一般在10至25℃，優(yōu)選大約20℃下，在適當(dāng)含水溶液(如1∶9至9∶1的含水DMSO、DMF混合物等，優(yōu)選5∶1的DM-SO/水)中，利用酸(如甲酸、三氟乙酸等)和N-溴琥珀酰亞胺處理4至24小時(shí)；然后在-10至30℃，優(yōu)選大約10℃下，利用適當(dāng)堿水溶液(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉水溶液等，優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液)處理10至30分鐘，使PH值中和至7-8(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例35)。
R6為氫的式I化合物可通過R6為芐基的式I化合物的去芐基化反應(yīng)而制得。所述去芐基化反應(yīng)可在與上文描述的R6為芐基的式3(a)化合物去芐基化反應(yīng)類似的條件下進(jìn)行(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例32)。
R6為(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基或選自芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的基團(tuán)(所述芳基和雜芳基可由1至3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地取代)的式I化合物可通過將R6為氫的式I化合物與適當(dāng)?shù)耐榛噭?如硫酸二甲酯、芐基溴、4-甲基芐基溴，環(huán)己基甲基溴，吡啶-2-基甲基氯、1，6-二甲基芐基氯、4-氯芐基氯、吡嗪-2-基甲基溴、噻吩-2-基甲基溴、呋喃-3-基甲基溴、聯(lián)苯-2-基甲基溴等)反應(yīng)而制得。典型地，所述反應(yīng)是在10至50℃，一般在20至25℃，優(yōu)選20℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如THF、DME、DMF、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選THF)中，在存在適當(dāng)堿(例如，鹵化四烷基銨如氟化四丁基銨、氯化芐基三甲基銨等，氫氧化四烷基銨，含氫氧化鉀的氯化四烷基銨，碳酸鉀等，優(yōu)選氯化四丁基銨)的條件下進(jìn)行1至20小時(shí)而完成的(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例33)。
R6為可選擇取代的芳基或雜芳基的式I化合物可通過在100至180℃，一般在150至170℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如2，4，6-三甲基吡啶、二乙基苯胺、NMP、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選2，4，6-三甲基吡啶)中，在存在適當(dāng)銅源(如氧化銅(I)、青銅、溴化銅(I)等，優(yōu)選氧化銅(I))的條件下，將R6為氫的式I化合物與適當(dāng)?shù)耐榛噭?如1-氟-4-碘苯、溴苯、2-溴吡啶等)反應(yīng)4至24小時(shí)而制得。
R7為氨基甲酰基的式I化合物可通過在50至100℃，一般在70至85℃，優(yōu)選回流溫度下，利用酸(三氟乙酸(TFA)、濃硫酸、適當(dāng)酸的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選TFA)處理R7為氰基的式I化合物0.1至96小時(shí)而制得(進(jìn)一步詳細(xì)的描述可參見下文實(shí)施例34)。
R1為氨基的式I化合物可通過氫化R1為硝基的式I化合物而制得。所述氫化反應(yīng)是在15至40psi，一般在15至30psi，優(yōu)選大約15psi的壓力下，在20至40℃，一般在20至30℃，優(yōu)選大約25℃的溫度下，在適當(dāng)醇溶劑(如乙醇、甲醇、適當(dāng)醇的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選乙醇)中，與適當(dāng)催化劑(如10％Pd/C、氫氧化鈀、乙酸鈀等，優(yōu)選10％Pd/C)反應(yīng)4至24小時(shí)而完成的。
R1為乙酰氨基、三氟乙酰氨基或甲磺酰氨基的式I化合物可通過將R1為氨基的式I化合物分別與乙酐、三氟乙酐或甲磺酰氯反應(yīng)而制得。所述反應(yīng)是在0至40℃，一般在0至10℃，優(yōu)選大約0℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如吡啶、2，6-二甲基吡啶、二氯甲烷、三乙胺、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選吡啶)中進(jìn)行0.5至3小時(shí)而完成的。
R1、R2和/或R5為羥基的式I化合物可通過R1、R2和/或R5為甲氧基的式I化合物的去甲基化反應(yīng)而制得。所述的去甲基化反應(yīng)是在80至180℃，一般在100至160℃，優(yōu)選回流溫度下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如二甲基亞砜(DMSO)、NMP、HMPA、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選DMSO)中，與適當(dāng)?shù)娜ゼ谆噭?如氰化鈉、三溴化硼、三氯化硼等，優(yōu)選氰化鈉)反應(yīng)2至24小時(shí)而完成的。另外，一個(gè)方法是所述的去甲基化反應(yīng)可在回流溫度下，與適當(dāng)含水酸(如氫溴酸水溶液、吡啶鹽酸鹽、適當(dāng)酸的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選氫溴酸水溶液)反應(yīng)5至20小時(shí)而完成的。根據(jù)上文描述的方法制備了下列化合物3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羥基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.192-194；C19H22F4N4O4(C2H2O2)1.5的元素分析計(jì)算值C，48.39；H，4.55；N，9.03％；實(shí)測值C，48.20；H，4.61；N，9.18％。
R2為鹵素的式I化合物可通過R2為氫的式I化合物的鹵化反應(yīng)而制得。所述的鹵化反應(yīng)是在0至100℃，一般在20至60℃，優(yōu)選20℃以下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如DMF、DMSO、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、NMP、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選DMF)中，與適當(dāng)?shù)柠u化試劑(如NCS、NBS等)反應(yīng)1至48小時(shí)而完成的。
R2為氰基的式I化合物可通過R2為鹵素的式I化合物的氰基去鹵反應(yīng)而制得。所述反應(yīng)是在150至220℃，優(yōu)選大約200℃下，在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑(如NMP、DMPU、DMF、適當(dāng)溶劑的適當(dāng)混合物等，優(yōu)選NMP)中，與氰化銅(I)反應(yīng)8至24小時(shí)而完成的。
通過將游離堿形式的式I化合物與藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)可將式I化合物制備成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。另外，式I化合物的藥學(xué)可接受的堿加成鹽可通過將游離酸形式的式I化合物與藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)而制得。適用于制備式I化合物的藥學(xué)可接受鹽的無機(jī)和有機(jī)的酸和堿已在本申請的定義部分提出了。另外，式I化合物的鹽可通過起始原料或中間體的鹽制得。
式I化合物的游離酸或游離堿可由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽制得。例如，通過利用適當(dāng)?shù)膲A(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，可將酸加成鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離堿。利用適當(dāng)?shù)乃?如鹽酸等)處理，可將堿加成鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離酸。
式I化合物的N-氧化物可通過在大約0℃下，在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑(例如，鹵代烴如二氯甲烷)中，利用氧化劑(如三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間氯過苯甲酸等)處理未氧化的式I化合物而制得。另外，式I化合物的N-氧化物可由適當(dāng)?shù)钠鹗荚系腘-氧化物制得。
未氧化形式的式I化合物可通過在0至80℃下，在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑(如乙腈、乙醇、水合二噁烷等)中，利用還原劑(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理式I化合物的N-氧化物而制得。
正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知道的，式I化合物可制備成單個(gè)的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。非對映的異構(gòu)體具有截然不同的物理性能(如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解性、反應(yīng)性等)；利用這些非相似性可容易地將其分離開。例如，非對映體可通過色譜分離，或者優(yōu)選地，通過以溶解性不同為基礎(chǔ)的分離/拆分技術(shù)將其分離。光學(xué)異構(gòu)體可通過將外消旋混合物與光學(xué)活性拆分試劑反應(yīng)形成一對非對映體化合物而分離。然后，異構(gòu)體可通過上文描述的分離非對映體的任何方法分離，再通過任何不產(chǎn)生外消旋作用的有效方法回收純的光學(xué)異構(gòu)體以及拆分試劑。盡管光學(xué)異構(gòu)體的拆分可在式I化合物的共價(jià)非對映衍生物中進(jìn)行，但以可以離解的復(fù)合物為優(yōu)選，如結(jié)晶的非對映體鹽。適當(dāng)?shù)牟鸱炙岚ň剖?、O-硝基酒石酸(tar-tranilic acid)、扁桃酸、蘋果酸、通常的2-芳基丙酸以及樟腦磺酸。
式I化合物的單個(gè)異構(gòu)體可通過直接或選擇性結(jié)晶的方法或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的任何其它方法分離。用于拆分式I化合物立體異構(gòu)體的技術(shù)的更為詳細(xì)的描述可在Jean Jacque，AndreCollet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolu-tions，John Wiley&Sons，Inc.(1981)中得到。另外，式I化合物單個(gè)異構(gòu)體可通過使用起始原料的異構(gòu)體形式制得。
概括地，本發(fā)明的一個(gè)方面是制備式I化合物及其藥學(xué)可接受鹽和N-氧化物的方法 其中R1為乙酰氨基，氨基，氰基，三氟乙酰氨基，鹵素，氫，羥基，硝基，甲磺酰氨基，2-丙炔氧基，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-6)環(huán)烷氧基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷硫基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基、芳基(C1-4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基、雜芳氧基和雜芳基(C1-4)烷氧基的基團(tuán)(其中的芳基和雜芳基可由1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素和氰基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)；R2為氰基，鹵素，氫，羥基或選自(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地進(jìn)一步取代)；R3和R4均為氫或甲基，或者兩者一起為1，2-亞乙基；以及R5為選自式(a)、(b)、(c)和(d)的基團(tuán) 其中X為C(O)、CH2或CH(OH)；Y為CH2或CH(OH)；Z為N或C(R9)，其中R9為氫、(C1-6)烷基或羥基；R6為氫，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基、雜芳基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的基團(tuán)(其中的芳基和雜芳基可由1-3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)；R7為(C1-6)鏈烷酰基，氨基甲?；杌?C1-6)烷基氨基，鹵素，氫，羥基，肟基甲基，(C1-6)烷基磺酰基，(C1-4)烷硫基，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)選自鹵素、羥基或(C1-6)烷氧基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基、雜芳基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的基團(tuán)(其中的芳基和雜芳基可由1-3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)，或者R7和R9一起為1，4-亞丁基；以及各個(gè)R8獨(dú)立地為氫，羥基，甲基或乙基，所述方法包括(a)用式2化合物或其保護(hù)的衍生物 其中R1和R2各自如上文式I中的定義，使式3化合物或其保護(hù)的衍生物烷基化 其中L為離去基團(tuán)，R3、R4和R5各自如上文式I中的定義，然后需要時(shí)脫保護(hù)；或(b)用式5化合物 其中L為離去基團(tuán)，R1、R2、R3和R4各自如上文式I中的定義，使式H-R5化合物烷基化；以及(c)任選地進(jìn)一步使R6為芐基的式I化合物去芐基，得到R6為氫的式I化合物；(d)任選地進(jìn)一步使R6為氫的式I化合物烷基化，得到R6為(C1-6)烷基，(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基或?yàn)檫x自芳基、雜芳基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基(其中芳基和雜芳基可由1至3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)的基團(tuán)的式I化合物；(e)任選地進(jìn)一步氧化式I化合物，得到N-氧化物衍生物；(f)任選地進(jìn)一步還原式I化合物的N-氧化物衍生物，得到未氧化形式；(g)任選地將式I化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成藥學(xué)可接受鹽；以及(h)任選地將式I化合物的鹽形式進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成非鹽形式。
在任一上述方法中，所引用的式I是指其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如本發(fā)明概述中提出的最廣泛的定義的式I。所述方法特別適用于這里的優(yōu)選實(shí)例。
實(shí)施例實(shí)施例1
1-(4-(甲氧基芐基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制備R5為式(a)基團(tuán)的式4化合物，其中Z為CH，R6為4-甲氧基芐基和R7為氰基。
大約為70℃下，將(Z)-1-氰基-2-乙氧基-N-乙氧基羰基丙烯酰胺(1g，4.71mmol)、4-甲氧基芐基胺(1.29g，9.42mmol)和水(15ml)的混合物加熱10分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，并利用10N鹽酸(1ml)處理。收集固體，用水清洗，真空干燥，利用乙醇/氯仿重結(jié)晶得到1-芐基-5-氰基-1-(4-甲氧基芐基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(788mg，3.06mmol)。
實(shí)施例25-丙-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制備R5為式(a)基團(tuán)的式4化合物，其中Z為CH，R6為氫和R7為丙-2-基。
將鈉(2.84g，123.5mmol)的無水乙醚(27ml)懸浮液冷卻至0℃，再滴入異戊酸乙酯(23.04ml，135mmol)、甲酸乙酯(16.65ml，206mmol)和無水乙醚(19ml)的混合物。在0℃下冷卻混合物48小時(shí)，再在25℃下靜置24小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物與硫脲(5.95g，78mmol)和無水乙醇(44ml)一同回流攪拌7小時(shí)。濃縮混合物并將殘留物溶解在水(40ml)中。用乙醚洗滌，用濃鹽酸處理并冷卻至0℃。收集固體，用乙醇重結(jié)晶。將結(jié)晶體懸浮在10％的含水氯乙酸(11ml)中，加熱回流懸浮液8小時(shí)，然后冷卻。收集固體并用乙醇重結(jié)晶得到5-丙-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.284-286℃。
根據(jù)實(shí)施例2的方法，只是利用甲氧基乙酸甲酯代替異戊酸乙酯，可得到5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
實(shí)施例35-羥基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制備R5為式(a)基團(tuán)的式4化合物，其中Z為CH，R6為氫和R7為羥基甲基。
在50℃下，將尿嘧啶(9g，8.03mmol)、多聚甲醛(3g)和0.42N氫氧化鉀(125ml)的混合物加熱90小時(shí)。用水(350ml)稀釋反應(yīng)混合物，用DowexR50離子交換樹脂(30g，H型，100-200目)一起攪拌，過濾，真空濃縮至體積為20ml，然后凍干。收集固體并用水(50ml)重結(jié)晶得到5-羥基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(9.5g，65.04mmol)，m.p.260-300℃(分解)。
實(shí)施例45-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制備R5為式(a)基團(tuán)的式4化合物，其中Z為CH，R6為氫和R7為肟基甲基。
加熱回流尿嘧啶(6g，53.5mmol)、50％氫氧化鈉(12ml，150mmol)和氯仿(5ml)的混合物，在15分鐘內(nèi)加入另外的氯仿(20ml)。加熱回流混合物4小時(shí)，然后在50℃下利用水抽吸器濃縮。殘留物溶解在水(5ml)中，用5N鹽酸處理溶液。在DowexR50上色譜純化該溶液，用水洗脫，得到2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛(1.79g，11.2mmol)。
加熱回流2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛(1.79g，12.8mmol)、甲醇(35ml)和水(35ml)的混合物，然后加入羥胺鹽酸鹽(905mg，13mmol)、乙酸鉀(1.28g，13mmol)和水(15ml)的混合物。冷卻混合物并收集固體，用水洗滌，用水/甲醇重結(jié)晶得到5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.68g，10.8mmol)。
實(shí)施例51-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制備R5為式(a)基團(tuán)的式4化合物，其中Z為CH，R6為芐基和R7為甲基。
在25℃下，將胸腺嘧啶(7.68g，61mmol)、芐基溴(10.55g，16mmol)、碳酸鉀(17.05g，123mmol)和DMF(90ml)的混合物攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水(500ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘留物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到1-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(9.4g，43.9mmol)，m.p.170-173℃。
根據(jù)實(shí)施例5的方法，只是利用不同的起始原料代替芐基溴和/或5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，得到式3和4的下列化合物用3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和吡啶-4-基甲基氯替代，得到3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-芐基-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.154-155℃；用5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-芐基-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-芐基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；m.p.194-195℃；用6-甲基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮替代，得到4-芐基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，m.p.143-146℃；用2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛替代，得到1-芐基-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛；用6-氰基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-芐基-6-氰基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-芐基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用4-甲氧基芐基溴替代，得到1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用2，4-二甲基芐基溴替代，得到1-(2，4-二甲基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用2-甲基芐基溴替代，得到1-(2-甲基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用聯(lián)苯-3-基甲基溴替代，得到1-聯(lián)苯-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用環(huán)己基甲基溴替代，得到1-環(huán)己基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用吡嗪-2-基甲基氯替代，得到1-吡嗪-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用吡啶-4-基甲基氯替代，得到1-吡啶-4-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用吡啶-3-基甲基氯替代，得到1-吡啶-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用呋喃-2-基甲基氯替代，得到1-呋喃-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用呋喃-3-基甲基氯替代，得到1-呋喃-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用噻吩-2-基甲基氯替代，得到1-噻吩-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；以及利用甲基碘替代，得到1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
實(shí)施例61-甲氧基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制備R5為式(a)基團(tuán)的式4化合物的被保護(hù)衍生物，其中Z為C(CH3)，R7為甲基以及保護(hù)基為甲氧基甲基。
在90℃、輕微回流下，將胸腺嘧啶(100g，0.79mol)、三氟甲磺酸(2ml，20mmol)和HMDS(418ml，1.98mol)的混合物攪拌加熱16小時(shí)，然后在80℃真空蒸餾以除去過量的HMDS。用三氟甲磺酸(1.5g，20mmol)處理混合物，然后以反應(yīng)溫度不超過95℃的速率加入乙酸甲氧基甲酯(88ml，0.89mol)。反應(yīng)混合物在70℃下加熱20分鐘，真空蒸餾以除去所形成的副產(chǎn)物乙酸三甲基甲硅烷基酯。將反應(yīng)混合物倒入異丙醇(800ml)中，攪拌18小時(shí)。收集固體，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到1-甲氧基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(116g，0.68mol)。
按類似于實(shí)施例5的方法，只是用不同的起始原料代替胸腺嘧啶和/乙酸甲氧基甲基酯，得到下列式4化合物用5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和芐基溴替代，得到1-芐基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.187-189℃；用5-甲氧基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和芐基溴替代，得到1-芐基-5-甲氧基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.134-136℃；用6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和芐基溴替代，得到1-芐基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.228-230℃；用5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和芐基溴替代，得到1-芐基-5-甲肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.172-174℃；以及用對-甲苯磺酸2，2，2-三氟乙基酯替代，得到1-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
實(shí)施例71-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制備R5為式(a)基團(tuán)的被保護(hù)式4化合物，其中Z為CH，R7為氫以及保護(hù)基為2-(三甲基甲硅烷基)甲基芐基。
用己烷(2×200ml)清洗60％的氫化鈉(2g，50mmol)礦物油溶液，冷卻至0℃。用DMF(200ml)稀釋溶液，然后在30分鐘內(nèi)，分批加入尿嘧啶(5.6g，50mmol)。用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(8.8ml，50mmol)處理混合物，再溫?zé)嶂?5℃并靜置4小時(shí)。用水(500ml)稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚(4×100ml)萃取。用鹽水洗滌合并的提取液，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。硅膠色譜純化殘留物，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.8g，7.4mmol)，m.p.120-122℃。
根據(jù)實(shí)施例7中的方法，只是利用不同的起始原料代替尿嘧啶和/或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，得到下列保護(hù)的式4化合物用5-丙-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和二碳酸二叔丁酯替代，得到5-丙-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；用5-甲硫基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和二碳酸二叔丁酯替代，得到5-甲硫基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；用5-呋喃-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和二碳酸二叔丁酯替代，得到5-呋喃-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；用5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮；以及用5-羥基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-羥基甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮。
實(shí)施例81-和3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制備R5為式(a)基團(tuán)的式4化合物，其中Z為CH，R6為4-氟苯基和R7為甲基；以及制備R5為式(b)基團(tuán)的式4化合物，其中Z為CH，R6為4-氟苯基和R7為甲基。
在攪拌條件下，在氬氣氣氛中將胸腺嘧啶(5g，39.6mmol)、1-氟-4-碘苯(9.68g，5ml，43.6mmol)、氧化銅(I)(6.24g，43.6mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(200ml)的混合物加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，用二氯甲烷(300ml)稀釋，用5％硫酸(5×300ml)洗滌并濃縮?？焖俟枘z色譜純化殘留物，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到1-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-(1.85g，9.2mmol)，m.p.212-214℃，以及3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2.39g，10.2mmol)，m.p.229-231℃。
根據(jù)實(shí)施例8中的方法，只是利用溴苯代替1-氟-4-碘苯，得到5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.200-202℃，以及5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.258-260℃。
實(shí)施例93-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制備55為式(b)基團(tuán)的式4化合物，其中Z為CH，R6為芐基和R7為甲基。
將1，3-二芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2g，6.5mmol)、5％鈀-碳(3g)和0.4N甲酸銨(250ml甲醇溶液)回流加熱1.5小時(shí)。然后過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮。硅膠柱色譜純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到3-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.208-210℃。
根據(jù)實(shí)施例9中的方法，只是利用不同的起始原料代替1，3-二芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下列式4化合物用2，4-二芐基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮替代，得到2-芐基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，m.p.141-142℃；用1，3-二芐基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，得到3-芐基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，以及；用1，3-二芐基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，得到3-芐基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
實(shí)施例101-芐基-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮下列是制備R5為式(C)基團(tuán)的式4化合物，其中X為C(O)，R6為芐基和各R8為甲基。
將甲醇鈉(0.343g，14.9mmol)、芐基脲(1.6g，10.6mmol)、二甲基丙二酸二乙酯(1.9g，10mmol)和甲醇(15ml)的混合物加熱回流6小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在5℃下，殘留物與水(30m1)攪拌然后加入鹽酸。收集固體，用水洗滌，干燥得到1-芐基-5，5-二甲基-2，4-6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮，m.p.136-137℃。
實(shí)施例114-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺下列是制備R1為2，2，2-三氟乙氧基和R2為氟且位于4-位上的式6化合物。
向叔丁醇鉀(98.8g，0.88mol)的1，2-二甲氧基乙烷(145ml)漿狀液中加入三氟乙醇(88g，64ml，88mol)溶液，維持反應(yīng)溫度在11℃以下。然后在0至5℃冷卻混合物1.5小時(shí)，在2.5小時(shí)內(nèi)、-10℃下，加入到2，4-二氟硝基苯(135g，0.85mol)的1，2-二乙氧基乙烷(150ml)溶液中。在-10℃下冷卻混合物1小時(shí)，然后加入磷酸二氫鉀水溶液(13g，130ml)。將混合物溫?zé)嶂?5℃，加入固體磷酸二氫鉀(7g)。用甲基叔丁基醚(600ml)和水(300ml)稀釋混合物，分離有機(jī)相，用甲基叔丁基醚(100ml)稀釋，用水(2×400ml)洗滌，通過硅藻土(2g)過濾，真空濃縮得到4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(13g，57.2mmol)。
在攪拌條件下，將20％氫氧化鈀-碳(30mg)的乙酸乙酯(3ml)漿狀液氫化17小時(shí)，然后加入4-氟-2-三氟乙氧基硝基苯(3g，13mmol)的乙酸乙酯(6ml)溶液。在攪拌條件下，將混合物氫化16小時(shí)，在硅藻土上過濾，用乙酸乙酯(10ml)洗滌，用4.3M氫氯酸(3ml，13mmol異丙醇溶液)稀釋并真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯(25ml)中，濃縮漿狀物，用乙酸乙酯(25ml)稀釋，再濃縮并用乙酸乙酯(5ml)稀釋。攪拌漿狀物17小時(shí)，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，再攪拌5小時(shí)。收集固體，用乙酸乙酯(3ml)洗滌，在60℃下真空干燥，得到4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺鹽酸鹽(2.5g，10.4rmmol)，m.p.203-204℃。
實(shí)施例122-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺下列是制備R1為2，2，2-三氟乙氧基和R2為氫的式6化合物。
在140℃下，將2-硝基苯酚(18.8g，135mmol)、對-甲苯磺酸2，2，2-三氟乙酯(34.36g，135mmol)、碳酸鉀(18.7g，135mmol)和DMF(200ml)的混合物加熱16小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，用水(600ml)稀釋，用乙醚/己烷(1∶1；3×400ml)提取。用飽和的碳酸氫鈉(3×100ml)和鹽水洗滌合并的提取液，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到油狀1-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-硝基苯(27g，117mmol)。
在25℃、15psi壓力下，在攪拌條件下，將1-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-硝基苯(15g，68mmol)、氧化鉑水合物(100mg)和無水乙醇(80ml)的混合物氫化18小時(shí)。然后過濾反應(yīng)混合物，濃縮。硅膠柱色譜純化殘留物，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫得到2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(10.4g，54.5mol)，m.p.49-50℃。
實(shí)施例131-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪下列是制備R1為2，2，2-三氟乙氧基和R2為氫的式2化合物。
將2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(2.85g，14.9mmol)、二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(2.66g，14.9mmol)、碳酸鉀(2.06g，14.9mmol)、碘化鈉(0.45g，3mmol)和二(2-甲氧基乙基)醚(7.3ml)的混合物加熱回流8小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用濃氫氧化銨處理，倒入(30ml)水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用水(2×30ml)和鹽水(1×30ml)洗滌合并的提取液，干燥(Mg2SO4)并真空濃縮。硅膠柱色譜純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪(2.93g，11.2mmol)，m.p.107-108℃。
按照實(shí)施例13的方法，但用其它原料替代2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺，可制得下述式2化合物用4-氯-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺，制得油狀1-(4-氯-2-甲氧苯基)哌嗪；用4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，得到泡沫狀1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪；用4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，并用氫氯酸的乙醇溶液重結(jié)晶，得1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪鹽酸鹽，m.p.206-208℃；用5-氟-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺，得到1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪，m.p.181-183℃。用4-氟-2-乙氧基苯胺替代上述苯胺，得油狀1-(4-氟-2-乙氧基苯基)-哌嗪；用2-(三氟甲氧基)苯胺替代上述苯胺，得到油狀1-(2-三氟甲氧苯基)-哌嗪；用4-氟-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺，并用氫氯酸的乙醇溶液重結(jié)晶，得到1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪鹽酸鹽，m.p.202-204℃；用5-氯-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺，得到1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪；用5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，制得1-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪；用2-氨基聯(lián)苯替代上述苯胺，制得油狀1-聯(lián)苯-2-基哌嗪；用4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺并用氫氯酸的乙醇溶液重結(jié)晶，得1-[4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪，m.p.215℃(分解)；用4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，制得1-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪；用2-三氟甲基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-三氟甲基苯基)-哌嗪；用2-正丙基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-正丙基苯基)-哌嗪，m.p.213-215℃；用2-新戊氧基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-新戊氧基苯基)-哌嗪；用2-(2-丙炔氧基)苯胺替代上述苯胺，制得1-[2-(2-丙炔氧基)苯基]-哌嗪；用2-環(huán)丙基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-環(huán)丙基苯基)哌嗪二鹽酸鹽，m.p.124-133℃；用2-芐基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-芐基苯基)哌嗪；用N-(2-氨基苯基)乙酰胺替代上述苯胺，制得N-(2-哌嗪-1-基苯基)-乙酰胺；用N-(2-氨基苯基)三氟乙酰胺替代上述苯胺，制得N-(2-哌嗪-1-基-苯基)三氟乙酰胺；用4-甲基-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺制得1-(4-甲基-2-甲氧基苯基)哌嗪，m.p.207-224℃；用2-溴-4-氟苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪；用2，4-二(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，制得1-[2，4-二(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪；和用2-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-甲基苯胺替代上述苯胺，制得1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲基苯基]哌嗪。
實(shí)施例141-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪下述內(nèi)容是制備其中R1為2，2，2-三氟乙氧基且R2代表位于4-位上的氟的式2化合物。
將雙(2-氟乙基)胺鹽酸鹽(14.3g，80mmol)，2-(4-氟-2，2，2-三氟乙氧基苯胺鹽酸鹽(20g，81mmol)[按實(shí)施例11制備]，鄰-二氯-苯(40ml)和正己醇(4ml)的混合物加熱回流4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷至80℃，用乙酸乙酯(100ml)緩慢稀釋并冷卻至25℃。收集固體，用乙酸乙酯(20ml)洗滌并于60至65℃下真空干燥，得到1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪二鹽酸鹽(20.1g，56.4mmol)，m.p.208-210℃。
實(shí)施例152-氟-1-噁唑-2-基苯以下是制備其中L為氟，R1為噁唑-2-基且R2為氫的式7化合物。
將2-氟苯甲酸(4.5g，32.14mmol)，草酰氯(4.1ml，48.2ml)，DMF(2滴)和二氯甲烷(40ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至25℃，然后攪拌約12小時(shí)并濃縮。殘留物緩慢加到含2-溴乙基胺氫溴酸鹽(5.7g，28mmol)，三乙胺(21ml，160mmol)和苯(200ml)的懸浮液內(nèi)。將混合物加熱回流12小時(shí)，冷卻至25℃，再攪拌12小時(shí)并用水稀釋。分出水層并用二氯甲烷(2×50ml)提取。合并的提取液用MgSO4干燥并濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得2-氟-1-(4，5-二氫噁唑-2-基)苯(1.96g，11.9mmol)。
將2-氟-1-(4，5-二氫噁唑-2-基)苯(4.5g，27.3mmol)，過氧比鎳水合物(7g)和苯(40ml)的混合物加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至25℃，然后過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得2-氟-1-惡唑-2-基苯(0.5g，3.07mmol)。
實(shí)施例161-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪)以下是制備其中R1為噁唑-2-基且R2為氫的式2化合物。
冷卻N-芐基哌嗪(3.56g，20.2mmol)和THF(25ml)混合物至0℃并加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，7.6ml，19mmol)?；旌衔镌跀嚢柘掠?℃下冷卻30分鐘，于25℃攪拌1小時(shí)，然后冷至0℃并緩慢加入2-氟-1-噁唑-2-基苯(1.1g，6.75mmol)。溫?zé)岱磻?yīng)混合物至25℃，然后攪拌90分鐘并用水稀釋。分出水層并用乙酸乙酯提取(3×30ml)。合并的提取液用鹽水清洗，干燥(MgSO4)并濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得4-芐基-1-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪(0.805g，2.52mmol)。
將4-芐基-1-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪(0.906g，2.84mmol) [按上段所述方法制得]，10％鈀-碳(1g)和甲醇(20ml)混合物于25℃在氫氣氣氛下(15psi)攪拌4小時(shí)。然后過濾反應(yīng)混合物并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得1-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪(0.480g，2.1mmol)。
按實(shí)施例16所述的方法，但用2，4-二氟-1-噁唑-2-基-苯替代2-氟-1-噁唑-2-基苯，制得1-(4-氟-2-噁唑-2-基苯基)哌嗪。
實(shí)施例171-(2-吡咯-1-基苯基)哌嗪以下是制備其中R1為吡咯-1-基且R2為氫的式2化合物。
將1-氯-2-硝基苯(6.54g，41.5mmol)，哌嗪-1-甲醛(4.7g，41.5mmol)和DMF(18ml)的混合物于100℃加熱48小時(shí)。反應(yīng)混合物然后被冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯(3X)提取。合并的提取液用水洗，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫，得4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-甲醛(3.2g，13.7mmol)。
將4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-甲醛(3.57g，15.2mmol)[按上段所述制得]，10％鈀-碳和乙醇(50ml)的混合物于25℃在氫氣氣氛下(15psi)攪拌大約12小時(shí)。然后過濾反應(yīng)混合物并濃縮，得4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲醛(2.91g，14.1mmol)，m.p.129-133℃。
加熱回流含4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲醛(1.27g，6.2mmol)，2，5-二甲氧基四氫呋喃(1.13g，8.6mmol)和濃乙酸(4ml)的混合物1.75小時(shí)。然后冰浴冷卻反應(yīng)混合物，水/冰稀釋并用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液先用氫氧化鈉水溶液，然后用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，二氯甲烷/甲醇(97.5/2.5)洗脫，得油狀4-(2-吡咯-1-基-苯基)-哌嗪-1-甲醛(1.12g，4.4mmol)。
將4-(2-吡咯-1-基苯基)哌嗪-1-甲醛(1.12g，4.4mmol)，氫氧化鈉(440mg，11mmol)和甲醇(10ml)的混合物在50℃加熱14小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至大約25℃，然后在水(20ml)和二氯甲烷(30ml)之間分配。分離水相并用二氯乙烷(3×3ml)提取。合并的二氯甲烷用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)。殘留物通過硅膠柱色譜純化用1％至5％甲醇/0.1％三乙胺/二氯乙烷梯度洗脫，得1-(2-吡咯-1-基-苯基)哌嗪(0.77g，3.4mmol)。
按實(shí)施例17所述方法，但用4-氯-3-硝基甲苯替代1-氯-2-硝基苯，得1-(4-甲基-2-吡咯-1-基苯基)哌嗪。
實(shí)施例181-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-羥基苯基]哌嗪以下是制備其中R1為2，2，2-三氟乙氧基且R2為氫的式2化合物。
將1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-哌嗪(1.87g，6.4mmol)和48％氫溴酸水溶液(5ml)混合物加熱回流17小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后真空濃縮。殘留物在約55℃下溶于乙醇(10ml)內(nèi)并冷卻此溶液至0℃。收集固體，冷乙醇(3×10ml)洗滌并于約80℃下真空干燥，得1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-羥基苯基]哌嗪氫溴酸鹽，m.p.190-194。元素分析C12H14F3N2O2·(HBr)0.5·H2O計(jì)算值C，43.00；H，5.27；N，8.37％；實(shí)測值C，43.41；H，4.97；N，8.36％。
實(shí)施例191-甲氧基甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制備式3化合物的被護(hù)衍生物，其中L為氯，R3和R4各自為氫，R5為式(a)基團(tuán)，其中Z為CH，R7為甲基且保護(hù)基為甲氧甲基。
將1-甲氧甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(115g，0.68mol)[按實(shí)施例6所述制備]，氫氧化鈉(29.7g，0.74mol)，四正丁基溴化銨(10.9g，30mmol)和DMF(350ml)混合物在25至35℃下劇烈攪拌至得到幾乎均相溶液為止。然后冷卻混合物至25℃并加入1-溴-3-氯丙烷(73.5ml，0.75mol)?；旌衔镌跀嚢柘掠?5至35℃下加熱16小時(shí)，然后分配于乙酸乙酯(250ml)和水(600ml)之間。含水層用乙酸乙酯(4×50ml)提取，并將合并的提取液用稀氫氧化鈉及水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得油狀1-甲氧甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(154.4g，0.63mol)。
按實(shí)施例19的方法，但用其它原料替代1-甲氧甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式3化合物或它們的被保護(hù)衍生物用1-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮為替代原料，制得油狀1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.48-50℃；用4-芐基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，制得2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用2-芐基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，制得4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用1-(4-甲氧芐基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(4-甲氧芐基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得油狀1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得油狀3-(3-氯丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-芐基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-芐基-1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-(3-氯丙基)-5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-聯(lián)苯-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-聯(lián)基-3-基甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(2-甲基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(2-甲基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(2，4-二甲基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(2，4-二甲基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-環(huán)己基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-環(huán)己基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-吡嗪-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡嗪-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-氯丙基)-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛；用1-呋喃-2-基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-呋喃-2-基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-噻吩-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-噻吩-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-呋喃-3-基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-呋喃-3-基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-吡啶-4-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-氯丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-吡啶-3-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-吡啶-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-芐基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-芐基-1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.72-74℃；用3-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得油狀3-芐基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.100-101℃；用5-羥基甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-羥基甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-丙-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-丙-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；用1-(2，2；2-三氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲硫基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲硫基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；和用5-呋喃-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-呋喃-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯。
實(shí)施例203-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制備式3化合物，其中L代表氯，R3和R4各自代表氫且R5代表式(a)基團(tuán)，其中Z代表CH，R6代表氫和R7代表甲基。
將1-甲氧基甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(40.4g，0.16mol)和異丙醇(200ml)的混合物加熱至60℃并加入到回流的濃鹽酸(200ml)內(nèi)，加入速度應(yīng)保持反應(yīng)混合物緩慢回流。將混合物加熱回流3小時(shí)，然后蒸餾除去甲醇副產(chǎn)物?；旌衔镌?2℃加熱4.5小時(shí)，冷至25℃，倒入水(650ml)中，氫氧化鈉飽和并用乙酸乙酯(5×300ml)提取。合并的提取液用碳酸氫鈉及水洗滌并真空濃縮。殘留物用甲苯/異丙醇(10∶1，55ml)重結(jié)晶并收集固體，己烷洗滌并于60℃干燥(15g，第一批產(chǎn)物)。濃縮母液并收集固體，干燥(第二批產(chǎn)物)并與第一批產(chǎn)物合并，得3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(19.8g，94mmol)，m.p.145-147℃。
實(shí)施例213-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制備式3化合物，其中L代表氯，R3和R4各自代表氫且R5代表式(a)基團(tuán)，其中Z代表CH，R6代表氫和R7代表甲基。
將1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1g，3.41mmol)[按實(shí)施例19所述制得]，10％鈀-碳(1g)和0.1M甲酸銨/甲醇(340ml)的混合物在氬氣氛中加熱回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至25℃，然后過濾并真空濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.52g，2.57mmol)，m.p.117-121℃。
按實(shí)施例21所述的，但用其它原料替代1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式3化合物或其被保護(hù)衍生物用4-芐基-2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，制得2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用2-芐基-2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，制得4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用3-芐基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-芐基-1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-芐基-1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-芐基-5-甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作為替代原料，制得5-甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-嘧啶三酮；和用1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；實(shí)施例22甲磺酸-1-(1-芐基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)環(huán)丙-2-基甲基酯以下是制備式3化合物，其中L代表甲磺酰氧基，R3和R4-同代表1，4-亞丁基且R5代表式(a)基團(tuán)，其中Z代表CH，R6代表芐基和R7代表甲基。
將1-氰基-1-丁酸(2g，18mmol)，無水三乙胺(3.3ml，23.5mmol)和THF(25ml)的混合物冷卻至-5℃-0℃，加入氯甲酸甲酯(1.7ml，21.5mmol)和THF(10ml)混合物，加入速度應(yīng)維持反應(yīng)混合物的溫度在-5℃-0℃。攪拌混合物30分鐘，冷卻至0℃并過濾(其間用THF(5×10ml)洗滌)。將合并的濾液在氬氣氛中冷卻至0℃并在＜10℃下加到硼氫化鈉(2.04g，53.9mmol)和水(12.5ml)的混合物內(nèi)?；旌衔镌?5℃攪拌2小時(shí)，10％鹽酸處理并濃縮。殘留混合物用10％碳酸氫鈉處理并用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至干。殘留物用快速硅膠色譜純化，己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得油狀1-氰基環(huán)丙-1-基甲醇(1.16g，11.9mmol)。
將1-氰基環(huán)丙-1-基甲醇(4.31g，44.4mmol)[按上步所得]，三乙胺(9.04ml，64.8mmol)和二氯甲烷(78ml)的混合物在氬氣氣氛中冷卻至0至5℃，緩慢加入甲磺酰氯(4.67ml，59.9mmol)。混合物在0-5℃攪拌冷卻3小時(shí)，然后用水稀釋并用二氯甲烷提取。提取液用5％碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至干，得甲磺酸1-氰基-環(huán)丙-1-基甲基酯。
0-5℃下，將甲磺酸1-氰基環(huán)丙-1-基甲基酯和DMF(78ml)混合物加到1-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(9.1g，42.2mmol)，60％氫化鈉(1.95g，48.8mmol)和DMF(117ml)的混合物內(nèi)?；旌衔镌?5-55℃下加熱20小時(shí)，然后用水(20ml)和飽和氯化銨(20ml)稀釋，并用乙酸乙酯提取。提取液先用水，然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至干。殘留物用快速硅膠色譜純化，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得1-芐基-3-(1-氰基環(huán)丙-1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(10.4g，35.2mmol)。
將1-芐基-3-(1-氰基環(huán)丙-1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(10.4g，35.2mmol)，乙酸(37.4ml)和濃鹽酸(164.4ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。然后用水(150ml)稀釋反應(yīng)混合物并用二甲烷提取。提取液用5％氫氧化鈉(3X)提取。合并的水相用10％鹽酸處理并用二氯甲烷提取。用水洗二氯甲烷提取液，干燥(MgSO4)，并濃縮至干，得1-(1-芐基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)-1-環(huán)丙烷羧酸(11.03g，35.1mmol)。
將1-(1-芐基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)-1-環(huán)丙烷羧酸(11g，35mmol)，三乙胺(6.46ml，45.6mmol)和THF(138ml)的混合物在氬氣氛中冷卻至0℃并加入氯甲酸甲酯(3.23ml，42mmol)和THF(20ml)的混合物，加入速度應(yīng)維持反應(yīng)混合物的溫度為0℃?；旌衔镌?-2℃下攪拌冷卻30分鐘，然后過濾(期間用THF(3×50ml)洗滌)。在氬氣氣氛中將合并的濾液冷卻至0℃并在＜10℃下加到硼氫化鈉(3.29g，87mmol)和水(23.3ml)的混合物中。攪拌混合物2小時(shí)，用水(20ml)稀釋，10％鹽酸處理，鹽水(40ml)稀釋并用乙酸乙酯(4×100ml)提取。合并的提取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至干。殘留物用快速硅膠色譜純化，己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得1-(1-芐基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)環(huán)丙-1-基甲醇(9.52g，31.7mmol)，m.p.81.5℃。
將1-(1-芐基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)-環(huán)丙-1-基甲醇(1.95g，6.5mmol)，三乙胺(1.32ml，9.5mmol)和二氯甲烷(20ml)的混合物在氬氣氛中冷卻至0-5℃并緩慢加入甲磺酰氯(0.69ml，8.85mmol)?；旌衔镌?-5℃下攪拌冷卻2小時(shí)，然后用水(20ml)稀釋并用二氯甲烷提取。提取液用5％碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至干，得甲磺酸1-(1-芐基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)環(huán)丙-1-基甲基酯。
實(shí)施例23以下制備式3化合物，其中L代表氯，Z代表CH，R3和R4各自代表氫且R5代表式(a)基團(tuán)，其中R6代表1-氧化吡啶-4-基甲基及R7代表甲基。
3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代(1H，3H)-嘧啶-1-基甲基吡啶1-氧化物將3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.54g，1.84mmol)[按實(shí)施例4所述制得]和二氧甲烷(20ml)的混合物冷卻至0℃，用3-氯過氧苯甲酸(技術(shù)等級(jí)，0.55g，2.2mmol)處理，攪拌10小時(shí)，然后分配于碳?xì)溻c水溶液(20ml)和二氯甲烷(50ml)之間。分出有機(jī)層，用10％硫酸鈉(1×10ml)及鹽水(1×10ml)洗滌并真空濃縮，得3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-1-基甲基吡啶-1-氧化物(0.53g，1.7mmol)。
實(shí)施例24
3-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
以下制備式I化合物，其中R1代表甲氧基，R2代表氯且位于4-位上，R3和R4各自代表氫且R5代表式(a)基團(tuán)，其中Z代表CH，R6代表氫及R7代表甲基。
將3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(223mg，0.98mmol)[按實(shí)施例19所述制得]和1-(4-氯-2-甲氧基-苯基)哌嗪(200mg，0.98mmol)[按實(shí)施例12所述制得]的混合物在180-190℃下加熱攪拌2小時(shí)，使之冷卻至25℃，然后通過制備性硅膠薄層色譜純化，用二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨-60∶10∶1)(7∶3)洗脫，得3-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。游離堿用氯化氫的甲醇溶液重結(jié)晶，得3-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪基-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.182-184℃。元素分析C19H25ClN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，48.25；H，5.92；N，11.84％；實(shí)測值C，48.55；H，5.81；N，11.85％；按實(shí)施例24所述方法，但用其它原料替代4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪和/或3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式I化合物用1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.180-182℃；元素分析C20H24ClN4O3·C4H4O4計(jì)算值C，49.19；H，4.84，N，9.57％；實(shí)測值C，49.29；H，4.78；N，9.40％；用1-(2-呋喃-2-基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作為替代原料并用草酸醇溶液重結(jié)晶，得3-{3-[4-(2-呋喃-2-基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮草酸鹽，m.p.225-226℃；用1-(4-氟-2-羥基苯基)-哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作為替代原料并用氫溴酸醇溶液重結(jié)晶，得3-{3-[4-(4-氟-2-羥基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮?dú)滗逅猁}，m.p.265-268℃；元素分析C18H23FN4O3·HBr；計(jì)算值C，41.24；H，4.81；N，10.69％；實(shí)測值C，41.44；H，4.91；N，10.61％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲硫基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作為替代原料，得3-{3-[4-(4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.183-186℃(分解)；元素分析C20H25F4N4O3·HCl計(jì)算值C，46.83；H，4.91；N，10.92％；實(shí)測值C，46.91；H，5.01；N，10.78％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-丙-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作為替代原料，得3-{3-[4-(2-(4-氟-2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-丙-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.204-206℃；元素分析C22H28F4N4O3·(HCl)1.5·(H2O)0.5計(jì)算值C，49.28；H，5.73；N，10.45％；實(shí)測值C，49.57；H，5.62；N，10.42％；和用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-呋喃-2-基-2，，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作為替代原料，并用草酸醇溶液重結(jié)晶，得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-呋喃-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮草酸鹽，m.p.202-206℃；元素分析C23H25F3N4O2·C2H2O4計(jì)算值C，52.81；H，4.78；N，9.85％；實(shí)測值C，52.68；H，4.89；N，9.61％。
實(shí)施例251-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下制備式I化合物，其中R1代表甲氧基，R2，R3和R4各自代表氫且R5代表式(a)基團(tuán)，其中Z代表CH，R6代表芐基且R7代表甲基。
將1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(550mg，1.87mmol)[按實(shí)施例19所述制得]，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(367g，1.87mmol)，碘化鈉(623g，3.75mmol)，碳酸鉀(260mg，1.81mmol)和乙腈(50ml)的混合物攪拌回流8小時(shí)。反應(yīng)混合物然后傾入水(200ml)內(nèi)并用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并的提取液被干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得油狀1-芐基-3-{3[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(800mg，1.78mmol)。游離堿用氫氯酸醇溶液重結(jié)晶，得1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.195-198℃。元素分析(C26H32N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，59.88；H，6.57；N，10.74％；實(shí)測值C，59.71；H，6.64；N，10.73％；按實(shí)施例25所示，但用其它原料替代3-(3-氯丙基)-1-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和/或1-(2-甲氧苯基)哌嗪，制得下述式I化合物或其被保護(hù)衍生物用3-芐基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-芐基-1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.209-211℃；元素分析C26H32N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，59.88；H，6.57；N，10.74％；實(shí)測值C，59.85；H，6.57；N，10.70％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪作為替代原料，制得1-芐基-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.87-89℃；分析C27H31F3N4O3·HCl計(jì)算值C，55.91；H，6.08；N，9.66％；實(shí)測值C，56.20；H，5.96；N，9.33％；用1-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪作為替代原料，制得1-芐基-3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.165-167℃；分析C26H31FN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，57.88；H，6.16；N，10.38％；實(shí)測值C，57.67；H，6.20；N，10.30％；用1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得1-芐基-3-{3-[4-氯-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.156-158℃；元素分析C27H30F3N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，55.07；H，5.22；N，8.29％；實(shí)測值C，55.22；H，5.16；N，8.30％；用3-(氯丙基)-1-芐基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.239-241℃；元素分析C27H34N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，60.55；H，6.77；N，10.46％；實(shí)測值C，60.33；H，6.79；N，10.37％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪作為替代原料，制得1-芐基-3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.178-180℃；元素分析C26H31FN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，57.50；H，6.20；N，10.32％；實(shí)測值C，57.42；H，6.14；N，10.13％；用1-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪作為替代原料，制得1-芐基-3-{ 3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.184-186℃；元素分析C26H31ClN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，55.86；H，5.96；N，10.00％；實(shí)測值C，55.53；H，5.85；N，9.95％；用3-(3-氯丙基)-1-芐基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.240-241℃；元素分析C26H29F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，54.26；H，5.43；N，9.73％；實(shí)測值C，53.97；H，5.40；N，9.59％；用3-(3-氯丙基)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.248-249℃(分解)；元素分析C27H31N5O4·(HCl)1.5計(jì)算值C，57.67；H，6.18；N，12.46％；實(shí)測值C，57.68；H，6.02；N，12.36％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得1-芐基-3-{3-[4-(4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.145-146℃；元素分析C27H30F4N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，57.22；H，5.26；N，8.61％；實(shí)測值C，57.07；H，5.28；N，8.46％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯)-丙基-1-(2，4-二甲基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-(2，4-二甲基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.113-115℃；元素分析C29H37F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，55.04；H，6.16；N，8.85％；實(shí)測值C，55.33；H，6.00；N，8.64％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯)-丙基-1-(2-甲基芐基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-(2-甲基芐基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.172-174℃；元素分析C28H34F3N4O3·HCl計(jì)算值C，57.93；H，6.16；N，9.65％；實(shí)測值C，57.86；H，6.02；N，9.55％；用3-(3-氯丙基)-1-芐基-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p，202-204℃；元素分析C28H36N4O3·HCl計(jì)算值C，65.30；H，7.28；N，10.88％；實(shí)測值C，65.07；H，7.24；N，10.74％；用3-(3-氯丙基)-1-芐基-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.183-185℃；元素分析C27H34N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，60.55；H，6.77；N，10.46％；實(shí)測值C，60.40；H，6.86；N，12.25％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-聯(lián)苯-3-基甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-聯(lián)苯-3-基甲基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.93-94℃；元素分析C33H35F3N4O3·HCl計(jì)算值C，63.06；H，5.77；N，8.92％；實(shí)測值C，61.66；H，5.90；N，8.50％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-芐基-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.180-181℃；元素分析C28H33F3N4O3·HCl計(jì)算值C，58.56；H，6.11；N，9.76％；實(shí)測值C，58.83；H，6.11；N，9.77％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和1-(3-氯丙基)-3-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-芐基-1-{3-{4-(4-氟-2-甲氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.210-212℃；元素分析C26H31FN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，57.88；H，6.16；N，10.38％；實(shí)測值C，57.50；H，6.18；N，10.62％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-芐基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.221-222℃；元素分析C28H33F3N4O3·(HCl)1.1計(jì)算值C，58.37；H，6.06；N，9.72％；實(shí)測值C，58.38；H，5.96；N，9.58％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-3-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-芐基-1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.168-169℃；元素分析C27H31F3N4O3·(HCl)1.9計(jì)算值C，55.01；H，5.69；N，9.50％；實(shí)測值C，54.95；H，5.59；N，9.43％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-環(huán)己基-甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-環(huán)己基甲基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.130-132℃；元素分析C27H37F3N4O3·HCl計(jì)算值C，57.99；H，6.88；N，10.02％；實(shí)測值C，58.01；H，6.80；N，9.87％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-吡嗪-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-吡嗪-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.149-151℃；元素分析C25H29F3N6O3·C4H4O4計(jì)算值C，53.08；H，5.44；N，12.81％；實(shí)測值C，52.87；H，5.13；N，12.83％；用1-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-芐基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-芐基-1-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.194-195℃；元素分析C26H31ClN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，55.63；H，6.03；N，9.98％；實(shí)測值C，55.82；H，5.94；N，9.85％；用1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-芐基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-芐基-1-(3-{4-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.251-252℃；元素分析C27H30F3ClN4O3·HCl計(jì)算值C，53.55；H，5.49；N，9.25％；實(shí)測值C，53.74；H，5.26；N，9.37％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.178℃；元素分析C29H35F3N4O3·HCl計(jì)算值C，59.03；H，6.32；N，9.49％；實(shí)測值C，59.08；H，6.26；N，9.52％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.125-127℃；元素分析C27H28F6N4O3·HCl計(jì)算值C，52.65；H，4.91；N，9.10％；實(shí)測值C，52.44；H，4.79；N，8.92％；用1-芐基-3-(3-氯丙基)-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛作為替代原料，并用富馬酸的醇的溶液重結(jié)晶，制得1-芐基-3-{3-[4-[2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛富馬酸鹽，m.p.198℃；元素分析C26H30N4O4·(C4H4O4)0.5計(jì)算值C，64.37；H，6.16；N，10.72％；實(shí)測值64.07；H，6.25；N，11.12％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-芐基-3-(3-氯丙基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-{4-[2-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.142-143℃；元素分析C27H28F3N5O3·HCl1.2·(H2O)0.5計(jì)算值C，57.50；H，5.18；N，12.42％；實(shí)測值C，55.93；H，5.22；N，11.94％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-呋喃-2-基-甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-呋喃-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.132-134℃；元素分析C25H29F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，51.81；H，5.39；N，9.66％；實(shí)測值C，51.89；H，5.44；N，9.55％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-三氟甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-三氟甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.225-226℃；元素分析C20H22F6N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，43.06；H，4.43；N，10.04％；實(shí)測值C，43.12；H，4.59；N，9.81％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.212-213℃；元素分析C21H27F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，49.12；H，5.69；N，10.91％；實(shí)測值C，48.97；H，5.68；N，10.77％；用1-[4-氟-2-甲氧基苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-(3-{4-[4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.196-197℃；元素分析C19H25FN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，49.79；H，6.16；N，12.22％；實(shí)測值C，50.13；H，6.37；N，12.27％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-3-芐基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-3-芐基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.125-127℃；元素分析C28H33F3N4O3·C2H2O2計(jì)算值C，58.62；H，5.84；N，8.55％；實(shí)測值C，58.63；H，5.67；N，8.42％；用1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-(3-{4-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.205-206℃；元素分析C20H24F3ClN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，43.53；H，5.10；N，10.15％；實(shí)測值C，43.77；H，5.10；N，10.13％；用1-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪和1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.154-155℃；元素分析C19H25ClN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，44.05；H，6.37；N，10.81％；實(shí)測值C，44.26；H，6.08；N，10.46％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-5-甲基-1-噻吩-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-噻吩-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.103-106℃；元素分析C20H22F6N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，53.03；H，5.48；N，9.89；實(shí)測值C，53.25；H，5.31；N，9.52％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-芐基-3-(3-氯丙基)-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得1-芐基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛富馬酸鹽，m.p.175℃；元素分析C27H29F3N4O4·C4H4O4計(jì)算值C，56.58；H，5.14；N，8.66％；實(shí)測值C，57.42；H，5.13；N，8.61％；用1-[4-羥基-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-羥基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.232-242℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)計(jì)算值C，49.63；H，5.59；N，11.02％；實(shí)測值C，49.62；H，5.65；N，10.66％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-呋喃-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-呋喃-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.128-131℃；元素分析C25H29F3N4O4·(HCl)2計(jì)算值C，50.26；H，5.57；N，9.38％；實(shí)測值C，50.55；H，5.25；N，9.22％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.201-203℃；元素分析C21H27F3N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，53.95；H，5.61；N，10.06；實(shí)測值C，53.92；H，5.71；N，10.00％；用3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得二(3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.210-212℃；元素分析(C25H31N5O3)2·C4H4O4計(jì)算值C，66.33；H，6.59；N，13.68％；實(shí)測值C，63.49；H，6.65；N，13.58％；用3-芐基-1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-芐基-1-(3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.164-166℃；元素分析C27H34N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，64.35；H，6.62；N，9.68％；實(shí)測值C，64.57；H，6.67；N，9.71％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)富馬酸鹽，m.p.122-124℃；元素分析C26H30F3N5O3·C4H4O4計(jì)算值C，56.07；H，5.49；N，10.90％；實(shí)測值C，56.36；H，5.55；N，10.61％；用3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.232-234℃；元素分析C19H24N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，51.19；H，6.68；N，12.56％；實(shí)測值C，51.11；H，6.47；N，12.44％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-芐基-3-(3-氯丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽；元素分析C26H29F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，53.43；H，5.52；N，9.59％；實(shí)測值C，53.22；H，5.34；N，9.37％；用1-[4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用氫溴酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.86-90℃；元素分析C21H27F3N4O3·HBr計(jì)算值C，48.38；H，5.41；N，10.75％；實(shí)測值C，48.73；H，5.62；N，10.51％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.218-220℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，48.10；H，5.44；N，11.22％；實(shí)測值C，47.85；H，5.48；N，11.08％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.158-160℃；元素分析C26H30F3N5O3·C4H4O4計(jì)算值C，56.55；H，5.93；N，10.30％；實(shí)測值C，56.27；H，5.82；N，10.05％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.190-192℃；元素分析C26H29F3N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，58.25；H，5.38；N，9.06％；實(shí)測值C，58.11；H，5.45；N，9.20％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇的溶液重結(jié)晶，制得1-(3-{ 4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽；元素分析C26H29F3N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，57.41；H，5.46；N，8.93％；實(shí)測值C，57.37；H，5.45；N，8.63％；用1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.228-230℃；元素分析C19H24N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，51.39；H，6.63；N，12.62％；實(shí)測值C，51.14；H，6.36；N，12.38％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.217-219℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，48.10；H，5.44；N，11.22％；實(shí)測值C，47.96；H，5.46；N，11.15％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.235-237℃；元素分析C19H25FN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，49.20；H，6.21；N，12.08％；實(shí)測值C，49.02；H，6.22；N，12.01％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽；元素分析C25H30FN5O3·C4H4O4計(jì)算值C，57.90；H，6.03；N，11.64％；實(shí)測值C，58.07；H，5.93；N，11.34％；用1-(4-氟-2-乙氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用氫溴酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-[4-{4-(4-氟-2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮?dú)滗逅猁}；m.p.224-227℃；元素分析C21H29FN4O3·HBr計(jì)算值C，44.54；H，5.52；N，9.89％；實(shí)測值C，44.22；H，5.48；N，9.76％；用1-(4-氟-2-噁唑-基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用草酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-噁唑--2-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮草酸鹽；m.p.207-210℃；元素分析C21H24FN5O3·C2H2O4計(jì)算值C，54.86；H，5.20；N，13.91％；實(shí)測值C，54.71；H，5.30；N，13.93％；用1-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用草酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮 草酸鹽；m.p.214-215℃；元素分析C21H25F5O3·C2H2O4計(jì)算值C，55.13；H，6.11；N13.85％；實(shí)測值C，55.22；H，5.70；N，14.15％；用3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得(3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，系一泡沫體；元素分析C25H31N5O3·(C4H4O4)1.5·(H2O)0.25計(jì)算值C，59.27；H，6.02；N，11.15％；實(shí)測值C，59.25；H，6.13；N，11.27％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得(3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.227-229℃；元素分析C21H25FN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，48.82；H，6.20；N，11.98％；實(shí)測值C，48.72；H，5.87；N，11.72％；用2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，2H)-二酮)作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得二(2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富馬酸鹽，m.p.235-237℃；元素分析(C18H25N5O3)2·C4H4O4計(jì)算值C，56.93；H，6.57；N，16.60％；實(shí)測值C，56.97；H，6.59；N，16.54％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得二[4-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮]富馬酸鹽，m.p.242-245℃；元素分析(C19H24F3N5O3)2·C4H4O4計(jì)算值C，51.48；H，5.45；N，14.29％；實(shí)測值C，51.20，H，5.29；N，14.20％；用4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得4-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富馬酸鹽，m.p.204-206℃；元素分析C18H25N5O3·C4H4O4計(jì)算值C，54.54；H，6.24；N，14.45％；實(shí)測值C，54.28；H，6.38；N，14.65％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得4-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富馬酸鹽，m.p.193-195℃；元素分析C18H25F3N5O3·C4H4O4計(jì)算值C，51.75；H，5.56；N，13.72％；實(shí)測值C，51.93；H，5.56；N，13.91％；用1-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用氫溴酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮?dú)滗逅猁}，m.p.64-73℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HBr)0.25計(jì)算值C，53.78，H，5.70；N，12.54％；實(shí)測值C，54.39；H，6.09；N，12.61％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.186-188℃；元素分析C21H27F4N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，47.46；H，5.31；N，10.54％；實(shí)測值C，47.67；H，5.34；N，10.64％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.225-228℃；元素分析C20H24F4N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，46.12；H，5.06；N，10.83％；實(shí)測值C，46.28；H，4.98；N，10.66％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和甲磺酸1-(1-芐基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)環(huán)丙-1-基甲酯作為替代原料，制得1-芐基-3-(1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基}環(huán)丙1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，系一油狀物；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和1-芐基-3-(3-氯丙基)-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得1-芐基-3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富馬酸鹽，m.p.168-169℃；元素分析C27H33FN4O3·(C4H4O4)0.5·(H2O)0.5計(jì)算值C，61.80；H，6.44；N，9.94％；實(shí)測值C，61.72；H，6.25；N，10.02％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-芐基-3-(3-氯丙基)-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得1-芐基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮)富馬酸鹽，m.p.176-177℃；元素分析C28H33F3N4O4·C4H4O4計(jì)算值C，58.00；H，5.63；N，8.45％；實(shí)測值C，58.20；H，5.62；N，8.48％；用1-芐基-3-(3-氯丙基)-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮)富馬酸鹽，m.p.184℃；元素分析C27H34N4O3·(C4H4O4)0.5計(jì)算值C，61.95；H，6.60；N，9.17％；實(shí)測值C，62.00；H，6.89；N，9.45％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.220-222℃；元素分析C26H28F4N4O3·(HCl)2(H2O)0.1計(jì)算值C，52.46；H，5.11；N，9.41％；實(shí)測值C，52.21；H，4.91；N，9.26％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-吡啶-4-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-吡啶-4-基甲基-5-甲基-2，4(1，3H)-嘧啶二酮)富馬酸鹽，系一泡沫體。元素分析C25H30FN5O3·(C4H4O4)1.5計(jì)算值C，58.03；H，5.65；N，10.91％；實(shí)測值C，57.92；H，5.71；N，11.00％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)鹽酸鹽，m.p.166-168℃；元素分析C26H28F4N4O3·(HCl)2·(C4H10O)0.3計(jì)算值C，56.34；H，5.56；N，9.66％；實(shí)測值C，56.06；H，5.76；N，9.36％；用1-(2-吡咯-1-基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-吡咯-1-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮?dú)滗逅猁}，m.p.249-252℃；元素分析C22H27N5O2·HBr計(jì)算值C，55.60；H，5.95；N，14.80％；實(shí)測值C，55.49；H，6.10；N，14.04％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)嘧啶-1-基甲基吡啶1-氧化物作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-1-基甲基吡啶1-氧化物富馬酸鹽，m.p.120-122℃；元素分析C26H30F3N5O4·(C4H4O4)1.5計(jì)算值C，54.31；H，5.13；N，9.9O6％；實(shí)測值C，54.55；H，5.15；N，9.93％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)氫溴酸鹽，m.p.179-181℃；元素分析C21H26F4N4O3·HBr計(jì)算值C，46.76；H，5.05；N，10.39％；實(shí)測值C，47.13；H，5.15；N，10.21％；用3-(3-氯丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和2-(3-氯丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，制得2-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和2-(3-氯丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，制得2-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-羥基甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羥基甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(2-氯苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[2-(4-氟-2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，系一油狀物；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-羥基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-羥基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，系一油狀物；和用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和2-(3-氯丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，制得2-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮。
實(shí)施例263-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-二甲氨基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制備式I化合物的被保護(hù)衍生物，其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，R2為氟且位于4-位上，R3和R4各自為氫且R5為式(a)基團(tuán)，其中Z為CH，R7為二甲氨基且保護(hù)基為2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基。
將3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.5g，0.84mmol)[按實(shí)施例25所述制得]，二甲胺水溶液(40％，3ml)及乙醇(3ml)的混合物在密封管中于130℃下加熱3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物用硅膠柱色譜純化，二氯甲烷/甲醇(95∶5+3％氫氧化銨)洗脫，得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基)-5-二甲氨基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.26g，0.44mmol)。
實(shí)施例273-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制備其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，R2，R3和R4各自為氫且R5為式(a)基團(tuán)，其中Z為CH以及R6和R7各自為氫的式I化合物。
將3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(273mg，0.5mmol)[按實(shí)施例25制得]，四丁基氟化銨(2mmol)及THF(5ml)的混合物于25℃攪拌24小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(160mg，0.39mmol)。此游離堿用氫氯酸的乙醇溶液重結(jié)晶，得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.247-249℃。元素分析C19H23F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，47.01；H，5.19；N，11.54％；實(shí)測值C，46.84；H，5.18；N，11.34％。
按實(shí)施例27所述方法，但用其它原料替代3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式I化合物用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并通過用富馬酸的乙醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.187℃。元素分析C19H22F4N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，50.55；H，4.80；N，10.25％；實(shí)測值C，50.46；H，4.75；N，10.13％。用2-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮作為替代原料，并通過用富馬酸的乙醇溶液重結(jié)晶，制得雙-[2-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮]富馬酸鹽，m.p.213-215℃。元素分析(C19H24F3N5O3)2·C4H4O4計(jì)算值C，51.96；H，5.40；N，14.43％；實(shí)測值C，52.23；H，5.38％；N，14.35％。用2-{3-{4-[4-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮作為替代原料，并通過用富馬酸的乙醇溶液重結(jié)晶，制得2-{3-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富馬酸鹽，m.p.201-203℃；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羥甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并通過用富馬酸的乙醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羥甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.181℃；元素分析C20H24F4N4O4·(C4H4O4)0.5計(jì)算值C，50.18；H，5.49；N，10.18％；實(shí)測值C，49.98；H，5.49；N，10.01％；用3-{3-[4-[(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.240-242℃；元素分析C18H23ClN4O2·HCl·(H2O)0.75計(jì)算值C，52.37；H，6.23；N，13.57％；實(shí)測值C，52.14；H，6.03；N，13.54％；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.187-189℃；元素分析C19H21F5N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，43.77；H，4.44；N，10.74％；實(shí)測值C，43.52；H，4.35；N，10.83％；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為起始原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氯-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.210-212℃；元素分析C19H21F4N4O3·C4H4O4·(CH4O)0.5計(jì)算值C，47.28；H，4.56；N，9.39％；實(shí)測值C，47.44；H，4.28；N，9.08％；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-二甲氨基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-二甲氨基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.182-184℃；元素分析C21H27F4N5O3·C4H4O4計(jì)算值C，50.93；H，5.30；N，11.88％；實(shí)測值C，50.82；H，5.35；N，11.62％；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.188-189℃；元素分析C20H24F4N4O4·(HCl)2計(jì)算值C，45.04；H，4.91；N，10.51％；實(shí)測值C，44.88；H，4.87；N，10.40％；用3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-5-羥甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為起始原料，用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羥甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.143℃；元素分析C20H25F3N4O4·C2H2O2計(jì)算值C，51.41；H，5.34；N，9.89％；實(shí)測值C，51.15；H，5.56；N，10.29％；以及用2-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基]-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得2-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富馬酸鹽，m.p.204-206℃；元素分析C19H23F4N5O3·(C4H4O4)0.5計(jì)算值C，49.63；H，4.92；N，13.15％；實(shí)測值C，49.03；H，5.12；N，13.19％。
實(shí)施例281-溴-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷以下是制備其中L為溴，R1為2，2，2-三氟乙氧基且R2，R3及R4各自均為氫的式5化合物在氮?dú)鈿夥障?，?-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪(2.37g，9.1mmol)，1-溴-3-氯丙烷(14.34g，9ml，91.1mmol)，碳酸鉀(1.88g，13.6mmol)和乙腈(40ml)的混合物加熱回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后過濾并真空濃縮。殘留物進(jìn)-步于60℃真空濃縮除去過量的1-溴-3-氯丙烷。殘留物通過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到1-氯和1-溴-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷(1.4g)。
實(shí)施例291-氯-2，2-二甲基-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷以下是制備其中L為氯，R1為2，2，2-三氟乙氧基以及R2為氫且R3和R4各為甲基的式5化合物。
將氰基乙酸乙酯(5g，4ml，44mmol)，三乙基芐基氯化銨(10.05g，44mmol)，碘甲烷(11ml，177mmol)以及50％氫氧化鈉(88ml)的混合物在20℃攪拌2小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用水220(ml)稀釋并分離水相，用乙醚洗滌，用濃鹽酸處理并用乙醚(3×50ml)提取。合并的提取液用鹽水(1×50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得2-氰基-2-甲基丙酸(4.3g，37.5mmol)。
將2-氰基-2-甲基丙酸(4.1g，36.1mmol)，干燥三乙胺(6.6ml，46.9mmol)和THF(70ml)的混合物在氬氣氣氛中冷卻至-5℃至0℃之間，加入氯甲酸甲酯(3.4ml，43.3mmol)。氬氣氛下攪拌混合物1小時(shí)，0℃下過濾(用THF洗滌)并再冷卻至0℃，然后以保持反應(yīng)混合物的溫度低于10℃的速率加入硼氫化鈉(4.1g，108mmol)和冷水(25ml)的混合物?；旌衔镉?0℃攪拌2.5小時(shí)，用10％鹽酸處理，用鹽水(1×40ml)洗滌并用乙酸乙酯(4×40ml)提取。合并的提取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘留物用硅膠色譜純化，己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得3-羥基-2，2-二甲基-丙腈(2.7g，27.1mmol)。
用己烷(3×2ml)洗滌60％氫化鈉(367.1mg，15.3mmol)溶液并懸浮于DMF(2ml)。將懸浮液冷卻至-10℃，然后加入3-羥基-2，2-二甲基丙腈(1.4g，13.9mmol)和DMF(8ml)的混合物。混合物于-10至-5℃攪拌冷卻25小時(shí)，然后加入芐基溴(1.7ml，13.9mmol)。攪拌冷卻混合物2小時(shí)(-5℃)，水(10ml)稀釋并用乙醚(3×10ml)提取。合并提取液并用水(1×10ml)及鹽水(1×10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得3-芐氧基-2，2-二甲基丙腈(2.5g，13.2mmol)。
將3-芐氧基-2，2-二甲基丙腈(2.5g，13.2mmol)，10％氫氧化鈉水溶液(10ml)及甲醇(150ml)的混合物加熱回流8小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶于水(30ml)并將此溶液用二氯甲烷(2×10ml)洗滌，10％鹽酸處理并用乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的提取液用水及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得3-芐氧基-2，2-二甲基丙酸(1.6g，7.5mmol)。
冷卻3-芐氧基-2，2-二甲基丙酸(1.6g，7.5mmol)，苯(10ml)和DMF(2滴)的混合物至0至5℃，然后緩慢加入草酰氯(0.98ml，11.2mmol)。將混合物在20至25℃間攪拌1.5小時(shí)，濃縮。將殘留物溶于苯(10ml)并將溶液再濃縮(重復(fù)一次)。然后將殘留物溶于苯(6ml)并冷卻此溶液至0℃，加入冷的(0℃)1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪(2.1g，8.24mmol)和苯(6ml)的混合物?；旌衔镉?℃冷卻15小時(shí)，然后加入三乙胺(3ml，21.3mmol)。再攪拌混合物20分鐘，用10ml飽和碳酸鈉稀釋并用二氯甲烷(3×15ml)提取。水洗合并的提取液(1×10ml)，干燥(MgSO4)并濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化，己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脫，得3-芐氧基-2，2-二甲基-1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-丙酮(2.8g，6.4mmol)。
將氫化鋁鋰(0.49g，12.8mmol)和THF(5ml)的懸浮液冷卻至0℃并加到3-芐氧基-2，2-二甲基-1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-丙酮(2.8g，6.4mol)的12ml THF溶液內(nèi)。加熱回流混合物2小時(shí)，并緩慢用水稀釋，過濾并濃縮。將殘留物溶于水中并將此溶液用二氯甲烷(4×30ml)提取。合并的提取液用水(1×25ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘留物用硅膠色譜純化，己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脫，得3-芐氧基-2，2-二甲基-1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷(2.6g，6.2mmol)。
加熱回流3-芐氧基-2，2-二甲基-1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}-丙烷(2.5g，6mol)，10％鈀-炭(2.8g)，甲酸銨(3.8g，59.6mmol)及甲醇(130ml)的混合物1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至約25℃，然后通過硅藻土過濾(過濾過程中用甲醇及飽和碳酸鈉(20ml)洗滌)并濃縮。將殘留物溶于水中并用二氯甲烷(3×20ml)洗滌溶液。合并的提取液被干燥(MgSO4)和濃縮。殘留物用硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脫，得2，2-二甲基-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-丙醇(1.6g，5.1mol)。
將2，2-二甲基-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-丙醇(991mg，2.9mmol)，三乙胺(0.4ml，2.9mmol)，對甲苯磺酰氯(678mg，3.4mmol)，4-二甲氨基吡啶(35mg，0.29mmol)和二氯甲烷(15ml)的混合物在20至25℃攪拌8小時(shí)。熱后過濾反應(yīng)混合物并濃縮，并將殘留物用硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脫，得1-氯-2，2-二甲基-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷(238mg，0.67mol)。
實(shí)施例303-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基]-5，6，7，8-四氫-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮以下是制備其中R1為甲氧基，R2，R3和R4各自為氫且R5為式(a)基團(tuán)，其中Z為C(R9)，R6為芐基且R7和R9一同表示1，4-亞丁基的式I化合物。
將5，6，7，8-四氫-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(665mg，4mmol)，1-氯-和1-溴-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷(1.4g)[按實(shí)施例28所述制得]，碳酸鉀(552mg，4mmol)及干燥DMF(20ml)的混合物在氬氣氛中于65℃加熱16小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物至25℃，過濾，用二氯甲烷洗滌并于70℃真空濃縮。殘留物通過硅膠制備薄層色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6，7，8-四氫-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮(838mg，1.8mmol)，m.p.148-150℃。元素分析C23H30F3N4O3·HCl·(H2O)2.5計(jì)算值C，49.56；H，5.97；N，10.05％；實(shí)測值C，47.26；H，5.90；N，9.55％。
按實(shí)施例30所述方法，但用其它原料替代1-氯-和1-溴-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙烷，制得下述式I化合物用1-氯-和1-溴-3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]丙烷作為替代原料，制得3-{3[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6，7，8-四氫-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，m.p.230-232℃；元素分析C20H29FN4O3·(HCl)2·(H2O)0.5計(jì)算值C，53.99；N，6.38；N，11.45％；實(shí)測值C，52.75；H，6.28；N，11.03％；以及用1-氯-和1-溴-3-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪-1-基]丙烷作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6，7，8-四氫-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，m.p.212-214℃；元素分析C22H30N4O3·(HCl)2·(H2O)0.3計(jì)算值C，55.41；H，6.89；N，11.75％；實(shí)測值C，55.19；H，6.95；N，11.55％；實(shí)施例311-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮以下是制備其中R1代表甲氧基，R2，R3和R4各自代表氫且R5代表式(a)基團(tuán)，其中Z代表CH，R6代表芐基以及R7代表肟基甲基的式I化合物。
將1-溴-3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-丙烷(1.09g，3.5mmol)[按實(shí)施例25所述制得]，1-芐基-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.86g，3.5mmol)，四丁基氟化銨(4.5g，17.5mmol)和乙腈(50ml)的混合物于25℃攪拌24小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)。此溶液用水(3×50ml)及鹽水(1×50ml)洗滌并通過硅膠制備薄層色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)和1％氫氧化銨洗脫，得1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(250mg，0.6mmol)。此游離堿用富馬酸的乙醇溶液重結(jié)晶，得1-芐基-3-{ 3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.198-200℃；元素分析26H31N5O4·C4H4O4計(jì)算值C，59.78；H，6.02；N，11.62％；實(shí)測值C，59.74；H，6.03；N，11.83％；按實(shí)施例31所述方法，但用其它原料代1-溴-3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙烷和/或1-芐基-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式I化合物用1-氯-3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷及5，6-二氫2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用氫氯酸的乙醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{ 4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.186-189℃；元素分析C19H24F4N5O3·(HCl)2計(jì)算值C，44.10；H，5.06；N，10.83％；實(shí)測值C，43.99；H，5.16；N，10.78％；和用1-氯-2，2-二甲基-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基和1-芐基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-芐基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2，2-二甲基丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
實(shí)施例323-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制備其中R1代表甲氧基，R2，R3和R4各自代表氫且R5代表式(a)基團(tuán)，其中Z代表CH，R6代表氫且R7代表甲基的式I化合物。
將1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(809mg，1.8mmol)[按實(shí)施例25所述制得]，10％鈀-炭(800mg)和0.1N甲酸銨甲醇溶液(180ml，18mmol)的混合物加熱回流10小時(shí)。然后過濾并真空濃縮反應(yīng)混合物。用硅膠(30g)柱色譜純化殘留物，用乙酸乙酯洗滌，得3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(459mg，1.28mmol)，m.p.168-170℃。游離堿用氫氯酸甲醇溶液重結(jié)晶，得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.245-248℃。元素分析C19H26N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，50.99；H，6.71；N，12.52％；實(shí)測值C，51.06；H，6.47；N，12.58％；按實(shí)施例32所述，用其它原料替代1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式I化合物用1-芐基-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.135-137℃；元素分析C22H29F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，48.85；H，6.06；N，10.36％；實(shí)測值C，48.84；H，5.95；N，10.21％；用3-芐基-1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.239-242℃；元素分析C19H26N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，52.90；H，6.54；N，12.98％；實(shí)測值C，53.32；H，6.53；N，13.13％；用1-芐基-3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.240-242℃；元素分析C19H25FN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，50.78；H，6.05；N，12.46％；實(shí)測值C，50.60；H，6.03；N，12.22％；用1-芐基-3-{3-[4-(2-(2，2，2-(三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.169-171℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，47.93；H，5.47；N，11.18％；實(shí)測值C，48.06；H，5.52；N，10.88％；用1-芐基-3-{3-[4-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.237-239℃；元素分析C20H28N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，53.93；H，6.78；N，12.58％；實(shí)測值C，53.73；H，6.77；N，12.36％；用1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲氧甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并在富馬酸醇溶液中重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲氧甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，系一泡沫體；元素分析C20H28N4O4·C4H4O4計(jì)算值C，56.13；H，6.47；N，10.91％；實(shí)測值C，56.22；H，6.47；N，11.02％；用1-芐基-3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.270℃(分解)；元素分析C19H25FN4O3·(HCl)2計(jì)算值C，55.27；H，6.35；N，13.57％；實(shí)測值C，55.03；H，6.30；N，13.56％；用1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.257℃(分解)；元素分析C19H23N4O3·(HCl)1.1計(jì)算值C，50.42；H，5.36；N，12.38％；實(shí)測值C，50.36；H，5.62；N，12.21％；用1-芐基-3-{3-[4-(4-氟-2-(2，2，2-(三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并在富馬酸的醇溶液中重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.190-192℃’元素分析C20H24N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，51.40；H，5.03；N，9.99％；實(shí)測值C，51.45；H，5.07；N，9.92％；用1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.244-246℃；元素分析C20H28N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，52.87；H，6.88；N，12.33％；實(shí)測值C，53.06；H，6.71；N，12.27％；用1-芐基-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.169-171℃；元素分析C21H27N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，49.13；H，5.69；N，10.91％；實(shí)測值C，49.01；H，5.82；N，11.20％；用3-芐基-1-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.202-203℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，47.25；H，5.54；N，11.02％；實(shí)測值C，46.98；H，5.73；N，10.82％；用1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.237-238℃；元素分析C21H30N4O3·(HCl)1.9計(jì)算值C，59.63；H，7.38；N，13.24％；實(shí)測值C，53.24；H，6.70；N，11.54％；用1-芐基-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.198-199℃；元素分析C21H27F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，48.28；H，5.78；N，10.72％；實(shí)測值C，48.26；H，5.81；N，10.77％；用1-芐基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富馬酸鹽，m.p.200℃；元素分析C21H27F3N4O4·(C4H4O4)0.5·(CH4O)1.5計(jì)算值C，52.31；H，6.27；N，9.96％；實(shí)測值C，51.95；H，5.91；N，10.35％用1-芐基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富馬酸鹽，m.p.196℃；元素分析C20H28N4O4·C4H4O4·(H2O)0.5計(jì)算值C，56.13；H，6.48；N，10.91％；實(shí)測值C，56.02；H，6.43；N，10.85％；用1-芐基-3-(3-{4-〔2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2，2-二甲基丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基] 丙基}-2，2-二甲基丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.143-144℃；元素分析C22H29F3N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，54.73；H，5.83；N，9.82％；實(shí)測值C，54.77；H，5.81；N，9.78％；用1-芐基-3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作為起始原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富馬酸鹽，m.p.171℃；元素分析C20H27FN4O4·(C4H4O4)0.5·(H2O)1.25計(jì)算值C，54.26；H，6.52；N，11.50％；實(shí)測值C，54.07；H，6.35；N，11.39％；用1-芐基-3-(1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基甲基}環(huán)丙-1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為起始原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-(1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}-環(huán)丙-1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富酸鹽，系泡沫體；元素分析C22H27F3N4O3·(C4H4O4)1.5計(jì)算值C，53.67；H，5.31；N，8.94％；實(shí)測值C，53.61；H，5.50；N，8.90％；用1-芐基-3-{1-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)丙-1-基甲基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為起始原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{1-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)丙-1-基-甲基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，系泡沫體；元素分析C21H28N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，58.11；H，6.59；N，10.84％；實(shí)測值C，58.38；H，6.50；N，10.52％；用1-芐基-3-(3-{4-(4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富馬酸鹽，m.p.132℃；元素分析C21H26F4N4O4·(C4H4O4)0.5·(H2O)1.25計(jì)算值C，49.77；H，5.54；N，10.09％；實(shí)測值C，49.69；H，5.44；N，9.96％。
實(shí)施例333-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制備其中R1代表甲氧基，R2代表氫，R3和R4各自為氫以及R5代表式(a)基團(tuán)，其中Z代表CH且R6和R7各自為甲基的式I化合物。
將3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(550mg，1.53mmol)[按實(shí)施例32所述制備]，硫酸二甲酯(193mg，1.53mmol)及0.1N四丁基氟化銨(100ml，10mmol，THF溶液)的混合物于25℃攪拌4小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物并用硅膠柱色譜純化殘留物，用乙酸乙酯洗脫，得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，系油狀物。游離堿用氫氯酸的醇溶液重結(jié)晶，得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.256-258℃。元素分析C20H28N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，53.93；H，6.79；N，12.58％；實(shí)測值C，54.05；H，6.87；N，12.58％。
按實(shí)施例33所述，但用其它原料替代3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和/或硫酸二甲酯，制得下述式I化合物用1-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作為替代原料，制得1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}3，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p，242-244℃；元素分析C20H28N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，53.93；H，6.78；N，12.58％；實(shí)測值C，53.70；H，6.92；N，12.58％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和4-氯芐基氯作為替代原料，制得1-(4-氯芐基)-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.170-172℃；元素分析C27H30ClF3N4O3·HCl計(jì)算值C，55.20；H，5.31；N，9.53％；實(shí)測值C，55.01；H，5.24；N，9.56％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和3-氯芐基氯作為替代原料，制得1-(3-氯芐基)-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.142-144℃；元素分析C27H30ClF3N4O3·HCl計(jì)算值C，55.03；H，5.33；N，9.50％；實(shí)測值C，54.80；H，5.27；N，9.46％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-吡啶-2-基甲基2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.134-135℃；元素分析C26H30F3N5O3·C4H4O4計(jì)算值C，56.07；H，5.49；N，10.90％；實(shí)測值C，55.82；H，5.64；N，11.05％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和2-氯芐基氯作為替代原料，制得1-(2-氯芐基)-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.152-153℃；元素分析C27H30ClF3N4O3·HCl計(jì)算值C，55.20；H，5.31；N，9.53％；實(shí)測值C，54.99；H，5.38；N，9.56％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和2，6-二甲基芐基氯作為替代原料，并用富馬酸的醇溶液重結(jié)晶，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-(2，6-二甲芐基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.121-124℃；元素分析C29H35F3N4O3·C4H4O4計(jì)算值C，58.40；H，6.09；N，8.26％；實(shí)測值C，58.63；H，6.14；N，8.36％；以及用3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和4-甲基芐基氯作為替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基)-1-(4-甲基芐基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽，m.p.141-143℃；元素分析C28H33F3N4O3·(HCl)2計(jì)算值C，55.89；H，5.99；N，9.12％；實(shí)測值C，56.18；H，5.99；N，9.31％；實(shí)施例341-(4-甲氧芐基)-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲酰胺以下是制備式I化合物，其中R1為甲氧基，R2，R3和R4為氫且R5為式(a)基團(tuán)，其中Z為CH，R6為4-甲氧基苯基以及R7為氨基甲?；?。
將5-氰基-1-(4-甲氧基芐基)-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(450mg，0.92mmol)[按實(shí)施例25所述制備]和三氟乙酸(4ml)的混合物加熱回流4天。然后真空濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物溶于二氯甲烷中。此溶液先用10％氫氧化鈉水溶液，然后用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。殘留物通過制備性硅膠薄層色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫，得1-(4-甲氧芐基)-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲酰胺，系一泡沫體。該游離堿用氫氯酸的乙醇溶液重結(jié)晶，得1-(4-甲氧芐基)-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲酰胺鹽酸鹽，m.P157-158℃。元素分析C27H33N5O5·(HCl)2計(jì)算值C，53.06；H，6.30；N，11.46％；實(shí)測值C，53.35；H，5.90；N，11.12％；實(shí)施例35順式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二徑基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制備式I化合物的順式異構(gòu)體，其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，R2為氟且位于4-位上，R3和R4各自為氫以及R5為式(c)基團(tuán)，其中X為CH(OH)，R6為氫且R8基團(tuán)中的一個(gè)為羥基而另一個(gè)為甲基。
將3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.12g，2.52mmol)[按實(shí)施例32所述制備]，三氟乙酸(0.8·6g，7.56mmol)，水(0.82ml)和DMSO(22ml)的混合物冷卻至0至5℃之間，加入N-溴代琥珀酰亞胺(3.02g/ml，0.58ml，10.08mmol)。將混合物在黑暗中于25℃下攪拌，用5％碳酸氫鈉處理，攪拌1小時(shí)，水(10ml)稀釋，然后用乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的提取液用水/鹽水(1∶1，1×30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘留物通過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(93∶7)洗脫，得順式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.49g，1.03mmol)，m.p.110℃。取此游離堿(0.49mg，1.01mmol)用富馬酸的甲醇溶液重結(jié)晶，得順式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽(493mg，0.83mmol)，m.p.155℃；元素分析C20H26F4N4O5·C4H4O4計(jì)算值C，48.49；H，5.09；N，9.42％；實(shí)測值C，48.33；H，5.08；N，9.61％；
按實(shí)施例35所述，但用3-(3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得順式-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽，m.p.125-126℃；元素分析C20H27F3N4O5·(C4H4O4)0.5·(H2O)0.75計(jì)算值C，49.67；H，5.78；N，10.53％；實(shí)測值C，49.73；H，5.55；N，10.48％。
實(shí)施例35A將順式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸(如上所制)溶于乙醇中，濃縮為20mg/ml。取2.0ml注入到Chiralpak AS(2×250cm)柱內(nèi)，用己烷/乙醇/二乙胺(90∶9.9∶0.1)以8.0ml/min的速率洗脫，在238nm處紫外吸收檢測。首先洗脫出(+)對映體，然后洗脫出(-)對映體。
經(jīng)過重復(fù)注入和洗脫之后，合并高度富集(+)-對映體的部分并濃，得610mg(1.28mmol)游離堿。將該物質(zhì)溶于溫?zé)峒状?10ml)中，加入富馬酸(148mg，1.28mmol)并使其溶解。通過加入乙酸乙酯(15ml)，得到細(xì)粉懸浮液。懸浮液在室溫放置沉淀，過濾并真空干燥，所得固體經(jīng)重結(jié)晶得400mg順式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽的(+)-對映體m.p.183.5-192.1℃，[α]D＋13.2°(C＝0.34，MeOH)。用Chiralpak AS分析柱分析產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)其包含4.9％(+)-對映體和5.1％(-)對映體。
類似地，合并高度富集(-)-對映體的部分并濃縮，得540mg游離堿。將此物質(zhì)溶于溫?zé)峒状?10ml)內(nèi)，加入富馬酸(130mg)并使其溶解。通過加入乙酸乙酯(15ml)，得到細(xì)粉懸浮液。懸浮液在室溫放置沉淀，過濾并真空干燥，得356mg順式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽的(-)-對映體m.p.169.5-178.0℃，[α]D-15.6°(C＝0.48，MeOH)。用分析用Chiral-pak AS柱分析產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)其包含91.9％(-)-對映體和8.1％(+)-對映體。
實(shí)施例36反式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二徑基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制備下述式I化合物的反式異構(gòu)體其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，R2為氟且位于4位上，R3和R4各自為氫，R5為式(c)基團(tuán)，其中X為CH(OH)，R6為氫以及基團(tuán)R8之一為羥基，而另一為甲基。
將順式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(600mg，1.42mmol)[按實(shí)施例35所述制得]，對甲苯磺酸單水合物(1.2g，6.3mmol)和DM-SO(46ml)混合物在50℃加熱14小時(shí)。冷卻混合物至大約25℃，用飽和碳酸氫鈉溶液處理調(diào)節(jié)至中性PH，并用乙酸乙酯(4×30ml)提取。合并的提取液用水(1×20ml)及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘留物通過置于制備性硅膠板，用二氯甲烷/甲醇(93∶7)展開兩次而純化，得反式-3-(3-{4-氟-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(102mg，0.21mmol)，系一泡沫體。
實(shí)施例37以下是含有式I化合物的代表性藥物制劑。
口服制劑口服給藥的代表性溶液包含式I化合物100-1000mg檸檬酸單水合物105mg氫氧化鈉 18mg調(diào)味劑水加至100ml
靜脈內(nèi)給藥制劑靜脈內(nèi)給藥的代表性溶液包含式I化合物 10-100mg葡萄糖單水合物加至呈等滲壓檸檬酸單水合物 1.05mg氫氧化鈉0.18mg注射用水 加至1.0ml片劑式I化合物的代表性片劑形式可包含式I化合物 1％微晶纖維素73％硬脂酸25％膠態(tài)二氧化硅 1％實(shí)施例38離體兔和大鼠組織中的α1-腎上腺素能受體的體外機(jī)能測定以下描述了測量試驗(yàn)化合物對α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的離體大鼠主動(dòng)脈平滑肌和離體兔膀胱平滑肌的收縮的相對作用的體外測定。
從大鼠體內(nèi)分離出胸主動(dòng)脈并立即浸入克氏(Krebs)溶液內(nèi)(包含以mM濃度表示的下述組分NaCl，118.5；NaHCO3，25；葡萄糖，5；KCl，4.8；CaCl2，2.5；MgSO4，1.2；KH2PO4，1.2；可卡因，0.03；皮甾酮，0.03；丙醇，0.001；抗壞血酸，0.1；以及消炎痛，0.01)。將主動(dòng)脈從外周組織中剝離，然后從最鄰近節(jié)片上切下長約3mm的截面環(huán)。將此主動(dòng)脈環(huán)垂直懸浮在10ml組織浴槽中，以克氏液蓄養(yǎng)，溫度維持在37℃，而且持續(xù)不斷地通入95％O2和5％CO2的氣體混合物。對每個(gè)主動(dòng)脈環(huán)施加1g靜止張力，然后在整個(gè)測定期間周期性調(diào)節(jié)以保持1g靜止張力。
將膀胱排空并從兔身上切離。從外周組織中剝離膀胱，然后在尿道上方離膀胱約三分之一距離處切下膀胱頸組織的截面環(huán)。按與徑向縱肌纖維平行的方向切割膀胱頸，得到肌組織的平面切片，然后沿與縱肌平行的方向切開上述平面切片，得到數(shù)塊平面條。將這些膀胱組織條垂直懸浮在10ml組織浴槽內(nèi)，以克氏液蓄養(yǎng)，溫度維持在37℃，而且持續(xù)不斷地通過入95％O2和5％CO2的氣體混合物。對每條膀胱條施加5g靜止張力。使這些膀胱條松馳至1g靜止張力，然后在整個(gè)測定期間周期性調(diào)節(jié)靜止張力以維持1g。
將上述主動(dòng)脈環(huán)或膀胱條制品平衡60分鐘，其中每隔15分鐘換一次浴液。然后將組織置于含有去甲腎上腺素(0.1至10μm)的浴液中，一旦產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)收縮將組織再置于無去甲腎上腺素的浴液中，每5分鐘換兩次溶液，共30分鐘。主動(dòng)脈環(huán)曝露于累積濃縮形式的去甲腎上腺素中，而膀胱條曝露于累積濃度形式的去氧腎上腺素中。也就是，將離體組織置于含有最低限度濃度的去甲腎上腺素或去氧腎上腺素的浴液內(nèi)，直至獲得穩(wěn)態(tài)收縮響應(yīng)為止，然后以每0.5倍對數(shù)增加值累積增加拮抗劑濃度，直至獲得最大或接近最大響應(yīng)為止。去甲腎上腺素產(chǎn)生濃度依賴性α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的主動(dòng)脈環(huán)收縮，去氧腎上腺素產(chǎn)生濃度依賴性α1-腎上腺素能調(diào)節(jié)的膀胱條收縮。
然后將上述組織置于無拮抗劑的溶液內(nèi)30分鐘，其中每5分鐘更換溶液兩次。在生基礎(chǔ)張力并調(diào)至為1g之后，將組織曝露于含有試驗(yàn)化合物的浴液中60分鐘，其中每10分鐘更換一次溶液。在試驗(yàn)化合物存在下，將組織再次曝露于累積濃度形式的去甲腎上腺素或去氧腎上腺素中，增加拮抗劑濃度，至獲得最大或接近最大響應(yīng)為止。
測定在無和有試驗(yàn)化合物存在下產(chǎn)生等活性響應(yīng)所必需的激動(dòng)劑濃度比(CR)。
依據(jù)該濃度比，試驗(yàn)化合物的試驗(yàn)濃度(摩爾濃度)，以及關(guān)系式 估算各試驗(yàn)化合物對主動(dòng)脈組織和膀胱組織中α2-腎上腺素能受體解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)(pA2)。
按照實(shí)施例38所述，測試式I化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們能選擇性地抑制α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的離體兔膀胱平滑肌的收縮。相反，前述用于治療BPH的α1-腎上腺素能受體拮抗劑哌唑嗪能選擇性地抑制α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的離體大鼠主動(dòng)脈平滑肌的收縮。
實(shí)施例39離體人組織中α1-腎上腺素能受體體外機(jī)能測定以下描述了測量試驗(yàn)化合物對α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的離體人動(dòng)脈和膀胱平滑肌的收縮的相對作用體外測定。
尸體解剖得到人動(dòng)脈血管并立即浸入到冷生理鹽水溶液內(nèi)。在離體動(dòng)脈組織切除24小時(shí)之內(nèi)將其置于克氏(Krebs)液內(nèi)(包含以mM濃度表示的下述組分NaCl，11.85；NaHCO3，25；葡萄糖，5KCl，4.8；CaCl22.5；MgSO4，1.2；KH2PO4，1.2；可卡因，0.03；皮甾酮，0.03；丙醇，0.001；抗壞血酸，0.1；以及消炎痛，0.01)。將主動(dòng)脈從外周組織中剝離，然后切成長約3mm的截面環(huán)。主動(dòng)脈環(huán)垂直懸浮在10ml組織浴液中并浸入到維持在37℃的Kreb溶液內(nèi)，而且持續(xù)不斷地通入95％O2和5％CO2氣體混合物。對每個(gè)環(huán)施加1至1.5g靜止張力，然后在整個(gè)測定期間周期性調(diào)節(jié)張力以維持1g靜止張力。
采用根本膀胱前列腺切除術(shù)或根本前列腺切除術(shù)得到人體前列腺和膀胱頸平滑肌組織并立即浸入到Krebs溶液內(nèi)。剝離前列腺和膀胱組織使其不含外周組織，然后切成長0.8至1.2cm，寬3至5mm的組織肌條并垂直懸浮于10ml組織浴槽內(nèi)，以克氏溶液蓄養(yǎng)，溫度保持在37℃，而且持續(xù)不斷地通入95％O2和5％CO2氣體混合。對每條肌肉條施加0.75至1g靜止張力，然后在整個(gè)測定期間周期性調(diào)節(jié)張力以維持1g靜止張力。
將動(dòng)脈環(huán)和前列腺和膀胱頸條制品平衡60分鐘，其間每隔15分鐘更換一次浴液。然后將組織置于含有去甲腎上腺素(1至10μm)的浴液內(nèi)并且在產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)收縮之后將組織置于無去甲腎上腺素的浴液內(nèi)30分鐘，其中每5分鐘更換兩次溶液。將動(dòng)脈環(huán)和前列腺及膀胱頸條制品曝露于累積濃度形式的去甲腎上腺素中。也就是，將離體組織置于含有最低限度濃度去甲腎上腺素的浴液中，到獲得穩(wěn)態(tài)響應(yīng)收縮為止，然后以每0.5倍對數(shù)增加值累積增大去甲腎上腺素濃度，至獲得最大或接近最大響應(yīng)為止。去甲腎上腺素產(chǎn)生濃度依賴性α1腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的主動(dòng)脈環(huán)和前列腺及膀胱頸條標(biāo)本的收縮。
然后將上述組織曝露于無去甲腎上腺素的溶液中30分鐘，其中每5分鐘更換溶液兩次。在產(chǎn)生基礎(chǔ)張力并調(diào)至為1g之后，將組織曝露于含有試驗(yàn)化合物的溶液中60分鐘，其間每15分鐘更換一次溶液。在試驗(yàn)化合物存在下，將組織再曝露于累積濃度形式的去甲腎上腺素中，增大去甲腎上腺素濃度，至獲得最大或接近最大響應(yīng)為止。
測定在無和有試驗(yàn)化合物存在下產(chǎn)生等活性響應(yīng)所需去甲腎上腺素的濃度比(CR)。依據(jù)此濃度比，試驗(yàn)化合物的試驗(yàn)濃度(摩爾)，以及關(guān)系式 估試各驗(yàn)化合物對動(dòng)脈環(huán)和前列腺及膀胱頸條標(biāo)本中α1-腎上腺素能受體的解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)(pA2)。
按照實(shí)施例39所述，測試式I化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們能選擇性抑制α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的離體人前列腺及膀胱頸平滑肌收縮。相反，哌唑嗪非選擇性抑制α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的離體人前列腺/膀胱頸平滑肌和離體人動(dòng)脈平滑肌的收縮。
實(shí)施例40大鼠體內(nèi)血壓測定以下描述了測量試驗(yàn)化合物對正常血壓及特發(fā)性高血壓大鼠血壓的作用的體內(nèi)測定。
禁食正常血壓或特發(fā)性高血壓大鼠(0.25至0.45kg)18小時(shí)并用乙醚麻醉。分離出右股靜脈并插入供試驗(yàn)化合物大團(tuán)給藥的充滿液體的聚乙烯插管。分離右股動(dòng)脈并插入充滿液體的聚乙烯插管，該管與外部的壓力轉(zhuǎn)換器連接，用于檢測平均動(dòng)脈血壓(MAP)。
將大鼠置于制動(dòng)架內(nèi)并使之從麻醉態(tài)蘇醒。穩(wěn)定30分鐘之后，靜脈給予試驗(yàn)化合物或賦形劑，給藥后至少連續(xù)檢測血壓4小時(shí)。
按實(shí)施例40所述方法，測試式I化合物并發(fā)現(xiàn)與哌唑嗪相比，它們具有相當(dāng)?shù)偷漠a(chǎn)生血壓降低作用的能力。
實(shí)施例41大鼠體內(nèi)傾斜反應(yīng)試驗(yàn)以下描述了正常血壓大鼠的體內(nèi)試驗(yàn)，該試驗(yàn)用于測量試驗(yàn)化合物抑制垂直傾斜反射維持基礎(chǔ)血壓機(jī)制的傾向。
禁食正常血壓大鼠(0.25至0.45kg)18小時(shí)并用乙醚麻醉。分離出右股靜脈并插入供試驗(yàn)化合物大團(tuán)給藥的充有液體的聚乙烯插管。分離出右股動(dòng)脈并插入充有液體的聚乙烯插管，該管與外部壓力轉(zhuǎn)換器連接，用于檢測平均動(dòng)脈血壓(MAP)。
箝制大鼠成仰臥態(tài)并讓其從麻醉態(tài)蘇醒。穩(wěn)定30分鐘之后，靜脈給予試驗(yàn)化合物或賦形劑，給藥后的第15，30和45分鐘將大鼠垂直傾斜至與仰臥態(tài)成30至60度，與此同時(shí)連續(xù)檢測血壓。
按實(shí)施例41的方法，測試式I化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與哌唑嗪相比，它們抑制垂直傾斜反射維持基礎(chǔ)血壓水平的能力相當(dāng)?shù)汀?br> 實(shí)施例42狗體內(nèi)血壓及尿道內(nèi)壓測定以下描述了測量試驗(yàn)化合物對麻醉狗體內(nèi)腹下神經(jīng)刺激誘發(fā)的尿道內(nèi)壓增大的相對作用以及對去氧腎上腺素誘發(fā)的舒張血壓增大的相對作用的體內(nèi)測定。
禁食Mongrel狗(10至20kg)12至18小時(shí)并用戊巴比妥鈉(35mg/kg，i.v.)麻醉。插入氣管插管，然后將肺用室內(nèi)空氣機(jī)械換氣。分離出右股靜脈并插入兩根聚乙烯插管，其中一根管用于連續(xù)輸注給予戊巴妥鈉(5至10mg/kg/hr)，而另一根用于大團(tuán)給予試驗(yàn)化合物。分離右股動(dòng)脈并插入充滿液體的聚乙烯插管至腹主動(dòng)脈內(nèi)，該管與外部壓力轉(zhuǎn)換器連接，用于檢測主動(dòng)脈舒張壓(DAP)。通過腹中線腹部切口暴露膀胱并通過22規(guī)針排空尿液。通過針刺切口向膀胱中插入充有水的囊導(dǎo)管，該管與外部壓力轉(zhuǎn)換器連接，用于檢測前列腺尿道內(nèi)壓(IUP)。小心分離右腹下神經(jīng)(HGN)并連結(jié)到用于刺激神經(jīng)的Dastre電極上。
將標(biāo)本穩(wěn)定至少30分鐘并且在試驗(yàn)開始之前必須具有不超過15分鐘的穩(wěn)定的基礎(chǔ)IUP。刺激HGN(20-50V，10Hz，10毫秒脈沖序列進(jìn)行10秒)以誘發(fā)IUP可測量的增加，然后大團(tuán)注射(0.5至0.6μg/kg，i.v.)去氧腎上腺素(PE)誘發(fā)DUP可測量的增加。每5分鐘HGN刺激和PE大團(tuán)輸注。直至獲得連續(xù)三次可重復(fù)性IUP和DAP增加為止。給子賦形劑(0.1至0.3ml/kg)，20分鐘后重復(fù)HGN刺激和PE大團(tuán)輸注。然后給予試驗(yàn)化合物，20分鐘后重復(fù)HGN刺激和PE大團(tuán)輸注。大約每20分鐘給予一次試驗(yàn)化合物，并增大劑量，直至獲得IUP和DAP增加的最大或接近最大抑制。
按實(shí)施例42所述方法測試式I化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們能選擇性抑制HGN刺激誘發(fā)的IUP增加；相反，吡唑嗪以相似方式抑制了IUP和DAP的增加。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物 其中R1為乙酰氨基，氨基，氰基，三氟乙酰氨基，鹵素，氫，羥基，硝基，甲磺酰氨基，2-丙炔氧基，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-6)環(huán)烷氧基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷硫基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基、芳基(C1-4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基、雜芳氧基和雜芳基(C1-4)烷氧基的基團(tuán)(其中的芳基和雜芳基可由1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素和氰基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)；R2為氰基，鹵素，氫，羥基或選自(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原于可選擇地進(jìn)一步取代)；R3和R4均為氫或甲基，或者兩者一起為1，2-亞乙基；以及R5為選自式(a)、(b)、(c)和(d)的基團(tuán) 其中X為C(O)、CH2或CH(OH)；Y為CH2或CH(OH)；Z為N或C(R9)，其中R9為氫、(C1-6)烷基或羥基；R6為氫，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)鹵原子可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基、雜芳基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的基團(tuán)(其中的芳基和雜芳基可由1-3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)；R7為(C1-6)鏈烷酰基，氨基甲?；?，氰基，二(C1-6)烷基氨基，鹵素，氫，羥基，肟基甲基，(C1-6)烷基磺?；?，(C1-4)烷硫基，選自(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1-3個(gè)選自鹵素、羥基或(C1-6)烷氧基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)，或者為選自芳基、雜芳基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的基團(tuán)(其中的芳基和雜芳基可由1-3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)，或者R7和R9一起為1，4-亞丁基；以及各個(gè)R8獨(dú)立地為氫，羥基，甲基或乙基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為(C1-6)烷氧基(由1至3個(gè)氟原子可選擇地進(jìn)一步取代)或雜芳基；R2為氫、鹵素、羥基或(C1-6)烷基；以及R5為選自式(a)、(b)和(c)的基團(tuán)，其中R6為氫、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-4)烷基或選自芐基和苯基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1到3個(gè)選自鹵素、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地取代)以及R7為氨基甲?；?、氰基、鹵素、氫、肟基甲基、羥基甲基或(C1-6)烷基(所述烷基可由1至3個(gè)氟原子可選擇地取代)或與R9一起為1，4-亞丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1為甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、噁唑基或吡咯基；R2為氫、氯、氟、羥基或甲基；R6為氫、甲基、環(huán)己基甲基、吡啶基甲基、哌嗪基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、聯(lián)苯甲基或選自芐基和苯基的基團(tuán)(此基團(tuán)可由1至3個(gè)選自氯、氟、甲基或甲氧基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)以及R7為氨基甲?；⑶杌?、 鹵素、氫、肟基甲基、羥基甲基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或與R9一起為1，4-亞丁基；X為CH2以及各個(gè)R8基團(tuán)為氫或X為CH(OH)和其中一個(gè)R8基團(tuán)為羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，R3和R4各自為氫，R5為式(a)基團(tuán)，其中R7為氫、羥甲基或甲基和Z為C(R9)，其中R9為氫或甲基，或者R5為式(c)基團(tuán)，其中X為CH(OH)，其中一個(gè)R8基團(tuán)為羥基，另一為甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，Z為CH，R2為氫，R6為氫和R7為甲基，即為3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其藥學(xué)可接受鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，所述化合物為3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，Z為CH，R2為位于4-位上的氟，R6為氫和R7為甲基，即為3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其藥學(xué)可接受鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，所述化合物為3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，Z為CH，R2為位于4-位上的氟，R6為氫和R7為乙基，即為3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其藥學(xué)可接受鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，所述化合物為3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為噁唑-2-基，Z為CH，R2為位于4-位上的氟，R6為氫和R7為甲基，即為3-{3-[4-(4-氟-2-噁唑-2-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其藥學(xué)可接受鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，所述化合物為3-{3-[4-(4-氟-2-噁唑-2-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮草酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，Z為CH，R2為位于4-位上的氟，R6為氫和R7為羥基甲基，即為3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羥基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其藥學(xué)可接受鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，所述化合物為3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羥基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為2，2，2-三氟乙氧基，R2為位于4-位上的氟，R3和R4各為氫；R5為式(c)基團(tuán)，其中X為CH(OH)，其中一個(gè)R8基團(tuán)為羥基以及另一為甲基，即為順式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其藥學(xué)可接受鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，所述化合物為順式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽的(+)-對映體。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，所述化合物為順式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羥基-5-甲基-5，6-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富馬酸鹽的(-)-對映體。
18.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所述的化合物及與其結(jié)合的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19.一種制備式I化合物及其藥學(xué)可接受鹽和N-氧化物的方法 其中R1、R2、R3、R4、R5如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括(a)用式2化合物或其被保護(hù)的衍生物 其中R1和R2各自定義見權(quán)利要求1中式I下所述，烷基化式3化合物或其被保護(hù)衍生物 其中L為離去基團(tuán)，R3、R4和R5各自定義如權(quán)利要求1中式I下所述，然后需要時(shí)去除保護(hù)；或(b)用式5化合物 其中L為離去基團(tuán)，R1、R2、R3和R4各自定義如權(quán)利要求1中式I下所述，使式H-R5化合物烷基化；其中R5的定義同權(quán)利要求1；以及(c)任選地進(jìn)一步使R6為芐基的式I化合物去芐基，得到R6為氫的式I化合物；(d)任選地進(jìn)一步使R6為氫的式I化合物烷基化，得到R6為(C1-6)烷基，(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基或?yàn)檫x自芳基、雜芳基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基(所述芳基和雜芳基可由1至3個(gè)選自鹵素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基團(tuán)可選擇地進(jìn)一步取代)的基團(tuán)的式I化合物；(e)任選地進(jìn)一步氧化式I化合物，得到N-氧化物衍生物；(f)任選地進(jìn)一步還原式I化合物的N-氧化物衍生物，得到未氧化形式；(g)任選地將式I化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成藥學(xué)可接受鹽；以及(h)任選地將式I化合物的鹽形式進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成非鹽形式。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物，可以根據(jù)權(quán)利要求19的方法制備，或根據(jù)其明顯的等同化學(xué)方法制備。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物，可作用藥物活性物質(zhì)，特別用于治療直接或間接涉及由良性前列腺增生引起的下尿路阻塞的疾病。
22.這里描述的新化合物、藥物組合物、工藝和方法。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物，特別是制備用于治療直接或間接涉及由良性前列腺增生引起的下尿路阻塞的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的作為α
文檔編號(hào)C07D403/06GK1149051SQ96110490
公開日1997年5月7日 申請日期1996年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月9日
發(fā)明者G·W·班特爾, A·古茲曼, F·J·洛佩斯-泰皮亞, A·派利茲-梅德拉諾, E·B·肖格倫, T·R·厄爾沃思, S·賈米-菲格洛, J·R·菲斯特, F·X·塔勒馬斯, 小·D·J·摩根斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司