專利名稱：雜芳基化合物的合成和純化方法
雜芳基化合物的合成和純化方法本申請要求2009年10月26日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/254，917和2010年4月27日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/328，480的權(quán)益，在此引入它們的全部內(nèi)容作為參考。I.領(lǐng)域本發(fā)明提供一般屬于化學(xué)合成和純化領(lǐng)域的方法，更具體而言，涉及某些雜芳基化合物的合成和/或純化方法。2.背景異常蛋白磷酸化和疾病的原因或結(jié)果之間的聯(lián)系已經(jīng)知道了 20多年。因此，蛋白激酶已成為一組非常重要的藥物標(biāo)靶。參見Cohen, Nature, I :309-315(2002)。各種蛋白激酶抑制劑已被用于臨床治療多種疾病，如癌癥和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中風(fēng)。參見Cohen,Eur. J. Biochem. , 268 :5001-5010(2001)。對蛋白激酶通路的復(fù)雜性以及各種蛋白激酶和激酶通路之間的關(guān)系和相互作用的復(fù)雜性的說明突出了研發(fā)能夠作為對于多種激酶或多個(gè)激酶通路具有有益活性的蛋白 激酶調(diào)節(jié)劑、調(diào)控劑或抑制劑的藥劑的重要性。因此，仍然需要新的激酶調(diào)節(jié)劑。名為mTOR的蛋白(雷帕霉素的哺乳動物靶)，也被稱為FRAP、RAFTI或RAPTl，是2549-氨基酸Ser/Thr蛋白激酶，它已被證明是調(diào)控細(xì)胞生長和增殖的mT0R/PI3K/Akt通路中的最關(guān)鍵的蛋白之一。Georgakis 和 Younes, Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (I)131-140(2006)。mTOR存在于兩個(gè)復(fù)合體內(nèi)，mTORCl和mT0RC2。mTORCl對于雷帕霉素類似物敏感(如坦羅莫司或依維莫司)，mT0RC2主要對于雷帕霉素不敏感。幾種mTOR抑制劑已經(jīng)或正在為治療癌癥的臨床試驗(yàn)進(jìn)行評估。坦羅莫司在2007年被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌的使用，依維莫司在2009年被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌患者，進(jìn)展為血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑。此外，西羅莫司在1999年被批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)。這些mTORCl化合物有趣但有限的臨床成功證實(shí)mTOR抑制劑在治療癌癥和移植排斥反應(yīng)的有效性，以及同時(shí)具有mTORCl和mT0RC2抑制活性的化合物的更大潛力。本申請?bào)?部分中任何參考文獻(xiàn)的引文或標(biāo)識不被解釋為認(rèn)可這些參考文獻(xiàn)可作為本申請的現(xiàn)有技術(shù)。3.概沭本發(fā)明提供制備下式(I)的化合物的方法
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的化合物的方法，
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中當(dāng)X或Y是鹵素時(shí)，所述鹵素是Br。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述溶劑是ニ甲基甲酰胺、異丙醇、ニ噁烷、甲苯、ニ甲基こ酰胺、四氫呋喃或其組合，有或沒有水。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述鈀催化劑是ニ氯[1，I’-雙(ニ苯基膦基)ニ茂鐵]鈀(II) ニ氯-甲烷)、鈀(dba)2/三-ο-甲苯基膦、ニ氯[1，I’ -雙(ニ叔丁基膦基)ニ茂鉄]鈀、四(三苯基膦)鈀(O)、ニ氯雙(P-ニ甲基氨基苯基ニ叔丁基膦)鈀(II)或こ酸鈀(II)/4，5-雙(ニ苯基膦基)-9，9-ニ甲基咕噸。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其中當(dāng)X或Y是B(OR+)2時(shí)，所述接觸在堿存在下發(fā)生。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述堿是碳酸鈉。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中B(OR+) 2是B (OH) 2或B (-0C (CH3) 2C (CH3) 20_)。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其中當(dāng)X或Y是Sn(R++) 3時(shí)，所述接觸任選地在堿存在下發(fā)生。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述堿是三こ胺。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中R++是甲基或正丁基。
11.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括制備式(III)的化合物
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中X是鹵素，所述鹵素是Br。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述溶劑是こ腈或四氫呋喃。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述堿是三こ胺或ニ異丙基胺。
15.如權(quán)利要求11所述的方法,其中Hal是Br。
16.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括制備式(III)的化合物，
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中X是鹵素，所述鹵素是Br。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述溶劑是こ臆。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述鈀催化劑是こ酸鈀(II)。
20.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述配體是4，5-雙(ニ苯基膦基)-9，9-ニ甲基咕噸。
21.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述堿是碳酸氫鈉。
22.如權(quán)利要求16所述的方法，其中Hal是Br。
23.如權(quán)利要求I所述的方法，其中式(I)的化合物是 6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4_((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順式-4-羥基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((順式-4-羥基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4_(反式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-羥基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((順式-4-羥基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-異丙基-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(順式-4-羥基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4- (1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-甲氧基こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-こ基-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-羥基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟 _2_ 甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑 _3_ 基)苯基)-4-(四氫 _2H_ 吡喃-4-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-4-異丙基_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-こ基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3-氟 _2_ 甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑 _3_ 基)苯基)-4-(四氫 _2H_ 吡 喃-4-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4_(順式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4_(反式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(2-甲氧基こ基)-6-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3- (1H-1, 2，4-三唑-5-基)苯基)~4~ (2-(四氫-2H-吡喃 ~4~ 基)こ基)-3, 4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 5-(8- (2-甲氧基こ基)-6-氧代-5，6，7，8-四氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺； 3-(6-氧代-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-(6-氧代-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[2，3-b]吡嗪_2_基)節(jié)臆； 5-(8-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-6-氧代-5，6，7，8-四氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺；6-(1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(1H-吲哚-6-基)-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .4-((IR, 3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；. 4-((lS, 3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .4-((IR, 3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .4- ((IS, 3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)-6- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 4-こ基-6- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(1H-吲哚-6-基)-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮； .6-(1H-吲哚-5-基)-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .4-(((lR，3S)-3-甲氧基環(huán)戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .4-(((lS，3R)-3-甲氧基環(huán)戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(3-氟-2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-(四氫-2H-吡喃 ~4~ 基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(3-氟-2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-甲氧基こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .3，3-ニ 甲基-6-(4-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- ((IR, 3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- ((IS, 3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- (((IS, 3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- (((IR，3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- ((IS, 3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；.6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- ((IR, 3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- (((IR，3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- (((IS, 3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(3-氟-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-甲氧基こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(3-氟-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .7，-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1’-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-I’ H-螺[環(huán)戊烷-I, 2’ -吡唑并[2，3-b]吡嗪]-3’ (4，H)-酮; .7，-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1’-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-I’ H-螺[環(huán)丁烷-I, 2’ -吡唑并[2，3-b]吡嗪]-3’ (4，H)-酮; .4-(環(huán)丙基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .7，-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1’H-螺[環(huán)戊烷_1，2’-吡唑并[2，3-b]吡嗪]-3’(4’H)-酮； .7’-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1’H-螺[環(huán)丁烷_1，2’-吡唑并[2，3-b]吡嗪]-3’(4’H)-酮； .7’-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1’H-螺[環(huán)丙烷_1，2’-吡唑并[2，3-b]吡嗪]-3’(4’H)-酮； (R)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(1H-吲哚-5-基)-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .4-(6-氧代-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺； .4-(2-甲氧基こ基)-3，3- ニ甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .4-こ基-3，3- ニ甲基-6- (2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(2-甲基-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .3，3-ニ甲基-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (R)-6-(6-(I-羥基こ基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .3，3- ニ 甲基-6- (2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(6- (2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 6-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 3，3-ニ甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 3，3- ニ 甲基-6-(2-甲基-6-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 6-(6- (2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S)-6-￠-(1-羥基こ基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 3，3-ニ 甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-批喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，3- ニ甲基-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 6-(4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .4-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-6-(2-甲基-6-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；. . 4_(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 4-(2-甲氧基こ基)-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .9-(6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6，11，4a_三氫嗎啉基[4，3_e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮； .6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4_((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .5-(8-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-6-氧代-5，6，7，8-四氫吡唑并[2，3-b]吡 嗪-2-基)-6-甲基吡啶甲腈；6-(6-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)批啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 9-(4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基 acetyl)-6, 11,4a-三氫哌嗪并[I, 2-e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 9-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6，11，4a-三氫哌嗪并[I, 2-e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮；· 9-(4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基こ基)-6，11,4a-三氫哌嗪并[1，2-e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 4-(環(huán)戊基甲基)-6- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 9-(6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6，ll，4a_ 三氫嗎啉基[4，3_e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 4-(反式-4-羥基環(huán)己基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(順式-4-羥基環(huán)己基)-6- (6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(環(huán)戊基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-異丁基-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 3-甲基-6- (2-甲基-4- (4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-(四氫-2H-吡喃~4~基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2(1H)-酮； 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- (2-(四氫-2H-吡喃-3-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 8-(4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)~2~ 甲基苯基)(3aS, 2R) ~2~ 甲氧基 _5，10，3a-三氫吡唑并[2，3-b]吡咯烷并[I, 2-e]吡嗪-4-酮； 8-(4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)~2~ 甲基苯基)(2R, 3aR) -2-甲氧基 _5，10，3a-三氫吡唑并[2，3-b]吡咯烷并[I, 2-e]吡嗪-4-酮； 8-(4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)~2~ 甲基苯基)(2S, 3aR) -2-甲氧基 _5，10，3a-三氫吡唑并[2，3-b]吡咯烷并[I, 2-e]吡嗪-4-酮； 8-(4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)~2~ 甲基苯基)(2S, 3aS) -2-甲氧基 _5，10，3a-三氫吡唑并[2，3-b]吡咯烷并[I, 2-e]吡嗪-4-酮；6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- (3-甲氧基丙基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S)-6-￠-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (R)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)~4~ (2-(四氫-2H-吡喃 ~4~ 基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 9- (4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)~2~甲基苯基)~3~甲基-6，11，4a-三氫哌嗪并[I, 2-e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 9-(4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-6，ll，4a_ 三氫嗎啉基[4，3_e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 9-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6，11，4a-三氫哌啶并[I, 2-e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-嗎啉基こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯こ基-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(環(huán)己基甲基)-6- (6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(R) -6- (6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S) -6- (6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S) -6- (6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 9-[6-(I-羥基-異丙基)-3-吡啶基]-6，11，4a-三氫嗎啉基[4，3_e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- (2-甲氧基こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(2-氨基-7-甲基-IH-苯并[d]咪唑并1-5-基)-4-(3-(三氟甲基)芐基)_3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)芐基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 9-(4-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6，11，4a-三氫嗎啉基[4，3_e]吡唑并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-IH-苯并[d]咪唑并1-6-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 8-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5，10，3a_三氫吡唑并[2，3-b]吡咯烷并[l，2-e]吡嗪-4-酮； 6-(4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-4-こ基-3，4_ ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ ((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)芐基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-甲基-IH-苯并[d]咪唑并1-6-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；或 6-(4- (1H-1, 2，4-三唑-5-基)苯基)~4~ (2-(四氫-2H-吡喃 ~4~ 基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮。
24.一種制備式(II)的化合物的方法
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中當(dāng)X或Y是鹵素時(shí)，所述鹵素是Br。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述溶劑是ニ甲基甲酰胺、異丙醇、ニ噁烷、甲苯、ニ甲基こ酰胺、四氫呋喃或其組合，有或沒有水。
27.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述鈀催化劑是ニ氯[1，I’-雙(ニ苯基膦基)ニ茂鉄]鈀(II) ニ氯-甲烷)、鈀(dba)2/三-O-甲苯基膦、ニ氯[1，1’_雙(ニ叔丁基膦基)ニ茂鉄]鈀、四(三苯基膦)鈀(O)、ニ氯雙(P-ニ甲基氨基苯基ニ叔丁基膦)鈀(II)或こ酸鈀(II)/4，5-雙(ニ苯基膦基)-9，9-ニ甲基咕噸。
28.如權(quán)利要求24所述的方法，其中當(dāng)X或Y是B(OR+) 2時(shí)，所述接觸在堿存在下發(fā)生。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述堿是碳酸鈉。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中B(OR+) 2是B (OH) 2或B (-0C (CH3) 2C (CH3) 20_)。
31.如權(quán)利要求24所述的方法，其中當(dāng)X或Y是Sn(R++) 3時(shí)，所述接觸任選地在堿存在下發(fā)生。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述堿是三こ胺。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其中R++是甲基或正丁基。
34.如權(quán)利要求24所述的方法，還包括制備式(VI)的化合物，
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述堿是叔丁醇鉀。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述酸是こ酸、TFA、HCl或磷酸。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其中Hal是鹵素，所述鹵素是Br。
38.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述環(huán)化在溶劑中進(jìn)行。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述溶劑是甲醇或水。
40.如權(quán)利要求34所述的方法，還包括制備式(VII)的化合物，
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述溶劑是ニ甲亞砜或N-甲基吡咯烷酮。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述堿是三こ胺或ニ異丙基こ基胺。
43.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述鹵素是Br。
44.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物是 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順式_4_甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((順式_4_甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-こ基-7-(1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-苯并[d]咪唑并1-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_1_((反式-4-羥基環(huán)己基)甲·基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順式_4_羥基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(順式-4-羥基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-ト(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)批啶_3_基)-1-こ基-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]批嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((順式_4_羥基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1H-吲哚-4-基)-I-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((順式-4-羥基環(huán)己基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式_4_羥基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式_4_甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-ト異丙基-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1_(反式-4-甲氧基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羥基環(huán)己基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4- (1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-ト(2-甲氧基こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-ト異丙基_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-こ基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-羥基吡啶-4-基)-1 - (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-異丙基-7-(4-甲基-6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 5-(8-異丙基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吡唑并[2，3-b]吡嗪_2_基)-4-甲基吡啶甲酰胺； 7-(1H-吲哚-4-基)-I-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1 - (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-氨基吡啶-4-基)-I- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-羥基吡啶-3-基)-1 - (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-(1Η-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-甲氧基こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪_2 (IH)-酮；7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-甲氧基こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪_2 (IH)-酮； 7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(2-甲氧基こ基)-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-こ基-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-こ基-7- (1H-吲哚-4-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7_ (吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；. 7-(6-氨基吡啶-3-基)-I- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .1-甲基-7-(2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .2-(2-羥基丙-2-基)-5- (8-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2-基)吡啶I-氧化物； . 4-甲基-5-(7-氧代-8-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8_四氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺； .5-(8-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吡唑并[2，3_b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺； .7-(1H-吡唑-4-基)-I-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 1-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .3-((7- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)~2~氧代-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-I (2H)-基)甲基)芐腈； .1-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 3_ (7-氧代-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺； .5-(8-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吡唑并[2，3_b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺； .3-((7- (6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)芐腈； .7-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1- ((IR, 3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .7-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1- ((IS, 3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .7-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1- ((IS, 3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 7-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1- ((IR, 3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 7-(1H-吲哚-6-基)-I-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； . 7-(2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-ト(2-嗎啉基こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .1-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； .1-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-嗎啉基こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-異丙基-7-(2-甲基-6-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1_((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7- (6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(7-氧代-8-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 7-(1H-吲哚-5-基)-I-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-((IS, 3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)-7- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-((IR, 3R) -3-甲氧基環(huán)戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-((IR, 3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)-7- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-((IS, 3S) -3-甲氧基環(huán)戊基)-7- (2-甲基-6- (4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1H-吲哚-5-基)-I-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-こ基-7- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1H-吲哚-6-基)-I-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-ト(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(2-甲氧基こ基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-IH-苯并[d]咪唑并1-6-基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(7-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫-IH-苯并[d]咪唑并1-5-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-3, 4_ ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(2-甲氧基こ基)-7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；· I-芐基-7-(2-甲基-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(3-氟-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-ト(2-甲氧基こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(3-氟-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(3-氟-2-甲基-4- (1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-ト(2-甲氧基こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1_(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-ト(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(3-氟-2-甲基-4- (1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-ト(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(2-甲氧基こ基)-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； I-(環(huán)戊基甲基)-7_ (6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S)-7-(6-(I-羥基こ基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (R)-7-(6-(I-羥基こ基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1_((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-I-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)芐基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮； 7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)芐基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-I-(2-甲氧基こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-IH-苯并[d]咪唑并1-6-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-氨基-4-甲基-IH-苯并[d]咪唑并1-6-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-ト(2-(四氫-2H-吡喃~4~基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (R)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S) -7- (6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-I- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3，3- ニ甲基-I- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-氨基-4-甲基-IH-苯并[d]咪唑并1-6-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-I-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)こ基)-3，4-ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(1-羥基丙-2-基)-7- (2-甲基-6- (1H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；或I-(2-羥基こ基)-7- (2-甲基-6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- ニ氫吡唑并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮。
45.ー種式(III)的化合物
46.一種式(IV)的化合物
47.ー種式(V)的化合物
48.ー種式(VI)的化合物
49.ー種式(VII)的化合物
50.ー種式(VIII)的化合物
全文摘要
本發(fā)明提供制備具有以下結(jié)構(gòu)的雜芳基化合物的方法其中R1-R4是按本文定義的。所述雜芳基化合物用于治療或預(yù)防癌癥、炎性疾病、免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)紊亂、老年性疾病或心血管疾病。
文檔編號A61K31/497GK102686225SQ201080059472
公開日2012年9月19日 申請日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月26日
發(fā)明者加里克·帕卡德, 威廉·威-華·萊昂, 布蘭登·金格西·李, 帕特里克·安東尼·約基爾, 帕特里克·帕佩, 格拉茨埃拉·謝烏林, 洛伊·L·哈瑞斯, 瑪麗·喬治·彼徹姆斯, 簡·埃爾斯納, 索菲·佩蘭-寧科維奇, 約翰·塞派澤, 胡安·安東尼奧·甘博亞, 莫希特·阿塔爾·柯塔爾, 菲利普·派伊, 詹尼弗·里格斯, 趙晶晶, 阿納蘇亞·喬杜里, 馬修·邁克爾·克雷萊茵, 黛博拉·莫特森 申請人:西格諾藥品有限公司