專利名稱：包含整合酶抑制劑的固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服的固體藥物組合物，特別是片劑，其包括藥用可接受的鹽的形式的雷特格韋。
背景技術(shù)：
化合物N-(4-氟芐基)-5_羥基-I-甲基-2-(1-甲基-I-{[(5-甲基-1，3，4_噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-4-甲酰胺(以下簡(jiǎn)稱〃雷特格韋")是有效的HIV整合酶抑制劑。雷特格韋的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.用于口服的壓縮片劑，其包括 (A)顆粒內(nèi)組分，其包括 (i)有效量的雷特格韋的堿金屬鹽， (ii)任選地第一超崩解劑，及 (iii)粘結(jié)劑；及 (B)顆粒外組分，其包括 (i)第二超崩解劑， (ii)填料，及 (iii)潤(rùn)滑劑； 前提是該片劑無阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的壓縮片劑，其中 (A)(i)基于游離酚使用至少約30被％數(shù)量的雷特格韋的堿金屬鹽； (A)(ii)使用O至約12被％數(shù)量的第一超崩解劑； (A)(iii)使用約0. 5wt%至約7wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (B)(i)使用約3wt%至約20被％數(shù)量的第二超崩解劑； (B) (ii)使用約10wt%至約40wt%數(shù)量的填料；及 (B) (iii)使用約0. 5wt%至約2. 5wt%數(shù)量的潤(rùn)滑劑； 其中超崩解劑的總量是約6wt%至約20wt% ;及 其中壓縮片劑中每一成分的重量百分?jǐn)?shù)是基于壓縮片劑的總重量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的用于口服的壓縮片劑，其中第一超崩解劑存在于顆粒內(nèi)組分A。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的壓縮片劑，其中 (A)(i)基于游離酚使用至少約30被％數(shù)量的雷特格韋的堿金屬鹽； (A)(ii)使用約3wt%至約12wt%數(shù)量的第一超崩解劑； (A)(iii)使用約0. 5wt%至約7wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (B)(i)使用約3wt%至約15wt%數(shù)量的第二超崩解劑； (B) (ii)使用約10wt%至約40wt%數(shù)量的填料；及 (B) (iii)使用約0. 5wt%至約2. 5wt%數(shù)量的潤(rùn)滑劑； 其中超崩解劑的總量是約6wt%至約20wt% ;及 其中壓縮片劑中每一成分的重量百分?jǐn)?shù)是基于壓縮片劑的總重量。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的壓縮片劑，其中 (A)(ii)第一超崩解劑選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥基乙酸鈉，交聚維酮，和其組合組成的組； (A)(iii)粘結(jié)劑具有在20°C約2至約100厘泊(cp)的粘度且選自由HPMC，HPC，PVP和其組合組成的組； (B)(i)第二超崩解劑選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥基乙酸鈉，交聚維酮和其組合組成的組； (B) (ii)填料選自由微晶纖維素，甘露醇，乳糖，磷酸鈣和其組合組成的組；及 (B) (iii)潤(rùn)滑劑選自由硬脂酸鎂，硬脂酸，十八烷基富馬酸鈉，和其組合組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的壓縮片劑，其中(A)(i)雷特格韋的堿金屬鹽是基于游離酚以約50wt%至約65wt%的數(shù)量使用的鈉或鉀鹽； (A)(ii)使用約5wt%至約10wt%數(shù)量的第一超崩解劑； (A)(iii)使用約2wt%至約6wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (B)(i)使用約6wt%至約12wt%數(shù)量的第二超崩解劑； (B) (ii)使用約6wt%至約25wt%數(shù)量的填料；及 (B) (iii)使用約1被％至約2. 5wt%數(shù)量的潤(rùn)滑劑； 其中超崩解劑的總量是約10wt%至約18wt%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的壓縮片劑，其中 (A)(ii)第一超崩解劑是顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； (A)(iii)粘結(jié)劑是 HPMC ; (B)(i)第二超崩解劑是顆粒外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； (B) (ii)填料是微晶纖維素或微晶纖維素和磷酸氫鈣的組合；及 (B) (iii)潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的壓縮片劑，其中(A)(i)基于游離酚使用約55wt%至約60wt%的數(shù)量的雷特格韋的鈉或鉀鹽； (A)(ii)使用約5wt%至約7被％數(shù)量的顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； (A)(iii)使用約3wt%至約5wt%數(shù)量的HPMC ; (B)(i)使用約8wt%至約10被％數(shù)量的顆粒外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； (B) (ii)填料是以約16wt%至約18wt%數(shù)量使用的微晶纖維素；及 (B) (iii)使用約lwt%至約2wt%數(shù)量的硬脂酸鎂； 其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的總量是約13wt%至約17wt%0
9.根據(jù)權(quán)利要求7的壓縮片劑，其中(A)(i)基于游離酚使用約55wt%至約65wt%的數(shù)量的雷特格韋的鈉或鉀鹽； (A)(ii)使用約5wt%至約8被％數(shù)量的顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； (A)(iii)使用約3wt%至約5wt%數(shù)量的HPMC ; (B)(i)使用約8wt%至約10被％數(shù)量的顆粒外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；(B)(ii)填料是微晶纖維素和磷酸氫鈣的組合，以約7wt%至約10wt%的數(shù)量使用；及 (B)(iii)使用約lwt%至約2wt%數(shù)量的硬脂酸鎂； 其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的總量是約13wt%至約17wt%0
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)的壓縮片劑，其中片劑無泊洛沙姆或還原糖。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)的壓縮片劑，其中片劑無泊洛沙姆和還原糖。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的壓縮片劑，其中每單位劑量基于游離酚使用約200mg至約600mg數(shù)量的雷特格韋的堿金屬鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的壓縮片劑，其中雷特格韋的堿金屬鹽是雷特格韋的鉀鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的壓縮片劑，其具有下述組成成分_相對(duì)量(wt%)_￥釋格韋鉀鹽_ 62. I (57. I基于游離酚)至1 甲基纖維素鈉(顆粒內(nèi))6. 2HPMC2910(6cp)_4J._
15.根據(jù)權(quán)利要求14的壓縮片劑，其具有下述組成
16.根據(jù)權(quán)利要求7的壓縮片劑，其具有下述組成
17.根據(jù)權(quán)利要求16的壓縮片劑，其具有下述組成
18.根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)的壓縮片劑，其中雷特格韋的鉀鹽是雷特格韋的形態(tài)I晶體鉀鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至18中任一項(xiàng)的壓縮片劑，其中壓縮片劑的崩解時(shí)間小于約15分鐘。
20.用于口服的固體固定劑量組合，其包括含有有效量的雷特格韋堿金屬鹽的第一部分，其中第一部分包括用于權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)闡述的壓縮片劑的顆粒內(nèi)組分和顆粒外組分；和包括含有有效量的另外的抗HIV藥劑的制劑的第二部分，條件是固定劑量組合無阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的固定劑量組合，其中第二部分中的抗HIV藥劑是HIV吸附抑制齊[J，CCR5抑制劑，CXCR4抑制劑，HIV細(xì)胞融合抑制劑，HIV整合酶抑制劑，HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，或HIV蛋白酶抑制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或權(quán)利要求21的固定劑量組合，其中該組合是雙層壓縮片劑，其中第一部分在一層中且第二部分在第二層中。
23.根據(jù)權(quán)利要求20或權(quán)利要求21的固定劑量組合，其中該組合是整體壓縮片劑，其中第一部分和第二部分在相同層中。
24.用于在需要這樣的抑制的受試者中抑制HIV整合酶的方法，其包括給予受試者根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)的壓縮片劑或根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)的固定劑量組口 o
25.用于在需要其的受試者中的HIV感染的治療或預(yù)防或者AIDS的治療、預(yù)防或延遲發(fā)作的方法，其包括給予受試者根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)的壓縮片劑或根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)的固定劑量組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)的壓縮片劑或根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)的固定劑量組合，用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治療或預(yù)防，或AIDS的治療、預(yù)防或延遲發(fā)作。
27.根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)的壓縮片劑或根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)的固定劑量組合，用于制備用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治療或預(yù)防，或AIDS的治療、預(yù)防或延遲發(fā)作的藥物。
全文摘要
描述了包含藥學(xué)可接受的鹽的形式的雷特格韋的用于口服的壓縮片。該片劑包括(A)顆粒內(nèi)組分，其包括(i)有效量的雷特格韋的堿金屬鹽，(ii)任選地第一超崩解劑，及(iii)粘結(jié)劑；及(B)顆粒外組分，其包括(i)第二超崩解劑，(ii)填料，及(iii)潤(rùn)滑劑。也描述了用于制備片劑的方法和片劑，任選地以與其它抗HIV劑的組合，用于抑制HIV整合酶，用于治療或預(yù)防HIV感染，或用于AIDS的治療，延遲發(fā)作，或預(yù)防的用途。
文檔編號(hào)A61K31/425GK102655752SQ201080059374
公開日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月26日
發(fā)明者馬霍爾 M., 索特希維拉 S., 李峰, 馬德成 申請(qǐng)人:默沙東公司