專利名稱：作為hiv整合酶抑制劑的橋接雜環(huán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開總地涉及具有式I的新化合物，包括它們的鹽，所述化合物抑制HIV整合酶 (HIV integrase)，并防止病毒整合至人DNA中。這種作用使所述化合物可用于治療HIV感 染和AIDS。本發(fā)明還包括用于治療HIV感染者的藥物組合物及方法。
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷病毒(HIV)已被鑒定是引起獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原， 而AIDS是以破壞免疫系統(tǒng)及使其不能抵抗危險的機會性感染為特征的致命疾病。最近的 統(tǒng)計(UNAIDS :R印ort on the Global HIV/AIDSEpidemic, December 1998)顯示，全世界 多達(dá)3千3百萬人被此病毒感染。除已被感染的大量個體外，該病毒持續(xù)擴散。僅在1998 年，估計就有近6百萬新感染者。同年，約250萬人的死亡與HIV及AIDS有關(guān)。現(xiàn)在有多種抗病毒藥物可用于對抗該感染。基于這些藥物所靶向的病毒蛋白及 這些藥物的作用模式，將這些藥物分成四類。具體地，沙奎那韋(saquinavir)、印地那韋 (indinavir)、利托那韋(ritonavir)、那非那韋(nelfinavir)、阿扎那韋(atazanavir) > 地瑞那韋(darunavir)，安潑那韋(amprenavir)，福沙那韋(fosamprenavir)、洛匹那 韋(Iopinavir)及替拉那韋(tipranavir)是HIV所表達(dá)的天冬氨酰蛋白酶的競爭性 抑制劑。疊氮胸苷(zidovudine)、地達(dá)諾新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉 米夫定(Iamivudine)、扎西他賓(zalcitabine)、恩曲他濱(emtricitibine)、替諾福韋 (tenofovir)及阿巴卡韋(abacavir)是核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其作為底物模擬物以終止病 毒cDNA合成。非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑即奈韋拉平(nevaripine)、地拉夫定(delavirdine)、 依法韋侖(efavirenz)及依曲韋林(etravirine)經(jīng)由非競爭性機制來抑制病毒cDNA合 成。恩夫韋地(enfuvirtide)和馬拉維諾(maraviroc)抑制病毒進(jìn)到宿主細(xì)胞中。這些藥 物當(dāng)單獨使用時可有效減少病毒復(fù)制。該效果僅是暫時性的，這是因為病毒很容易發(fā)展出 對所有已知藥物的抗藥性。然而，已在一些患者中證實，組合療法在減少病毒及抑制抗藥性 出現(xiàn)中是非常有效的。在廣泛使用組合療法的美國，HIV相關(guān)死亡的人數(shù)已下降(Palella， F. J. ；Delany, K. Μ. ；Moorman, Α. C. ；Loveless, Μ. 0. ；Furher, J. ；Satten, G. Α. ；Aschman, D. J. ；Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998，338，853—860)。不幸的是，不是所有患者都對該療法有響應(yīng)，且該療法對很多患者是無效的。事 實上，組合療法對約30-50%患者是最終無效的。治療失敗在大多數(shù)情況下是因為病毒出 現(xiàn)抗藥性，而病毒抗藥性是因為感染期間HIV-I的快速反轉(zhuǎn)(turnover)及病毒的高突變 率。在這些情況下，藥物效力不充分所引起的病毒抑制不完全、給藥方案復(fù)雜性所引起的 不良依從性及接觸藥物所受到的內(nèi)在藥理障礙為抗藥性的出現(xiàn)提供了有利的環(huán)境。近來發(fā)現(xiàn)更多的干擾因素，其表明即使當(dāng)病毒血漿水平已降至可檢測的水平以下(< 50份拷貝 /ml)時，低水平復(fù)制仍繼續(xù)進(jìn)行(Carpenter, C. C. ；Cooper, D. Α. ；Fischl, Μ. Α. ；Gatell, J. Μ. ；Gazzard, B. G. ；Hammer, S. Μ. ；Hirsch, Μ. S. ；Jacobsen, D. Μ. ；Katzenstein, D. Α.； Montaner, J. S. ；Richman, D. D. ；Saag, Μ. S. ；Schechter, Μ. ；Schooley, R. Τ. ；Thompson, Μ. Α. ；Vella,S. ；Yeni，P.G. ；Volberding, P. A. JAMA 2000，283，381-390)。明顯需要新的抗 病毒藥物，其優(yōu)選靶向于其它病毒酶以降低抗藥率且進(jìn)一步抑制病毒復(fù)制。HIV表達(dá)三種酶即反轉(zhuǎn)錄酶、天冬氨酰蛋白酶及整合酶。這三種酶都為治療AIDS 及HIV感染的靶標(biāo)。HIV整合酶是感染后在細(xì)胞中立刻組裝的病毒預(yù)整合復(fù)合物中的 組分(Chiu，Τ. K. ；Davies, D. R. Curr. Top. Med. Chem. 2004，4，965-977)。該酶催化前病 毒DNA整合到宿主基因組中，這是病毒感染性所絕對需要的。早期實驗表明，前病毒克 隆中整合酶活性位點的突變產(chǎn)生不能復(fù)制的病毒，這是因為它不能插入到宿主染色體中 (Englund，G. ；Theodore，Τ. S. ；Freed，Ε. 0. ；Engleman，Α. ；Martin，Μ. A. J. Virol. 1995， 69,3216-3219)。已在細(xì)胞培養(yǎng)中顯示選擇性HIV整合酶抑制劑具有有效的抗HIV活 t生(Hazuda, D. J. ；Felock, P. ；Witmer, M. ；Wolfe, A ；Stillmock, K. ；Grobler, J. A.； Espeseth, A. ；Gabryelski, L ；Schleif，W. ；Blau, C. ；Miller，Μ· D. Science，2000，287， 646-650)，且明顯的是，這種類型的抑制劑作為含有不同類型HIV抑制劑的組合給藥方 案中的一部分是非常有效的。已基于48周試驗結(jié)果而證實HIV整合酶抑制劑即雷特格 韋(raltegravir, ISENTRESS )可用于經(jīng)歷治療的患者(Cooper, D. Α. ；Gatell, J.； Rockstroh, J. ；Katlama, C. ；Yeni, P. ；Lazzarin, Α. ； , Xu, Χ. ； , Isaacs, R. ；Teppler, H. ；Nguyen, B. Y. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA. ，F(xiàn)eb 3-6,2008Abst. 105LB=Evering, T. H. ；Markowitz, Μ. Drugs Today,2007, 43,865-877)。此外，另一種整合酶抑制劑即埃替拉韋(elvitegravir) (GS-9137)，其與利托 那韋(ritonavir)組合以實現(xiàn)強化，在未經(jīng)歷治療和經(jīng)歷治療的患者中成功完成了 II期試 驗(Zolopa, A. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, CA. Feb 25-28，2007Abst. 143LB)。因此，HIV-I 整合酶就新的抗 HIV-I 療法而言 是有希望的靶標(biāo)。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)點，例如所述化合物是新的且抑制HIV整合酶。此外，例如就所 述化合物的作用機制、結(jié)合、抑制效力、靶標(biāo)選擇性、溶解性、安全性或生物利用度而言，所 述化合物提供針對藥物用途的優(yōu)點。HIV整合酶抑制劑已披露在美國專利7，176，196和7，173，022及PCT公開文本W(wǎng)O 2004/58756 和 WO 2004/58757 中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式I化合物，包括可藥用鹽，包含它們的藥物組合物，和它們在抑制 HIV整合酶和治療HIV或AIDS感染者中的用途。本發(fā)明一個方面為式I化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是(Ar1)烷基；R2是氫，烷基，羥基或烷氧基；R3是氫，鹵素，羥基，氰基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，N(R8) (R9), N(R6)COR7, N(R6) SO2R7, N(R6) CO2R7, N(R6)SO2N(Rs) (R9)，CO2R6, CON(Rs) (R9)，SOR7，SO2R7, SO2N(Rs) (R9)， PO(OR6)2, R12 或 Ar2;R4是氧，商素，羥基，氰基，烷基，烷氧基，商代烷基，商代烷氧基或N(R6) (R6)； R5是氧，商素，羥基，氰基，烷基，烷氧基，商代烷基，商代烷氧基或N(R6) (R6)； R6是氫，烷基，商代烷基或環(huán)烷基； R7是烷基，商代烷基或環(huán)烷基；R8是氫，烷基，商代烷基，羥基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基； R9是氫，烷基，商代烷基，羥基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；或 N(R8) (R9) 一起是氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，(Rltl)-哌啶基，N-(R")-哌嗪基，嗎啉基，硫 嗎啉基或二氧代噻嗪基；R10是氫，烷基，羥基或羥基烷基； R11是氫，烷基，環(huán)烷基，COR6或CO2R6 ；R12是氮雜環(huán)丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊內(nèi)酰氨基，己內(nèi)酰氨基，馬來酰亞氨基，噁唑烷酮 基，咪唑烷酮基，三唑酮基，N- (R6) - 二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，且取代有0-2個選自 以下的取代基烷基，羥基烷基，商代烷基，烷氧基烷基和氨基烷基； R13是氫，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，芐基氧基羰基或烷基磺?；?； R14 是 N(R15) (R15)，N(Ris)(芐基氧基羰基)，N(Ris)(烷基氧基羰基)，N(R15)CO(Rie)， N (R15) CO (烷基(N (R15) 2))，N (R15) COCO2 (R15)，N (R15) COCON (R15) (R15)，N (R15) CO (N (R15) 2)， N (R15) SO2R16, N (R15) SO2 (N (R15) 2)或 N (R15) COAr3 ；或R14是羥基，烷氧基，(羥基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基 CO2)烷氧基； 或R14是
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是1^"!^^R5οR3
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是”^^^/且R3不是氫或鹵素。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是CON(R8)(R9)，SO2N(Rs) (R9)，氮雜環(huán)丁烷酮基，吡咯 烷酮基，戊內(nèi)酰氨基，己內(nèi)酰氨基，噁唑烷酮基，咪唑烷酮基，二氧代噻嗪基，N- (R6) - 二氧代 噻唑烷基或三唑基，其中所述三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2個。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是鹵素，CON(Rs)(R9)，噁唑烷酮基或三唑基，其中所述 三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2個。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar3是噁二唑基，吡唑基或異噁唑基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R14是N(R15)(R15) ,N(R15)(芐基氧基羰基),N(Ris)(烷基 氧基羰基)，N(Ris)((羥基烷基)氧基羰基)，N(Ris)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(Ris) CO(Rie)，N(R15) ((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15) ((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷 基)，N (R15)CO ((CON(Ris) (R15)烷基)，N(R15)COCO2(Ris), N (R15)CO ((CO2 (R15)烷基)，N(Ris)COCON(Ris) (R15)，N(R15)C0C0((N(R15) (R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2), N(R15)SO2R16, N(R15) SO2 (N(R15)2)或 N (R15)COAr3 ；或R14是羥基，烷氧基，(羥基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基 CO2)烷氧基；或 R14 是 N(R15)COCON(Ris)(烷氧基烷基)，N(R15)COCON(Ris)(羥基烷基)，N(Ris) COCON(Ris)((四氫呋喃基)甲基)，N(R15) COCON(Ris) ((N，N-二甲基吡唑基)甲基)或N(Ris) CO((Ar4)烷基)；或R14是
9.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是(Ar1)烷基，烷基，(環(huán)烷基)烷基，聯(lián) 苯基烷基，苯氧基烷基，(苯基NH)烷基，(甲基吡咯烷基)烷基，(咪唑基)烷基，(戊內(nèi)酰 氨基)烷基，(四氫呋喃基)烷基，((氟)(甲基)吡啶基)甲基，苯基環(huán)丙基或芐基吡咯烷 基；R2是氫;R3是氫，商素，羥基，烷氧基，氰基，烷基，環(huán)烷基，商代烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，烷 氧基，鹵代烷氧基，N(R8) (R9)，N(R6)COR7, N(R6) SO2R7, N(R6) CO2R7, N(R6) SO2N(Rs) (R9)，CO2R6, CON(Rs) (R9)，SO2R7, SO2N(Rs) (R9)或 Ar2 ； R4是氫，鹵素或烷基； R5是氫，鹵素或烷基； R6是氫，烷基，商代烷基或環(huán)烷基； R7是烷基，商代烷基或環(huán)烷基； R8是氫或烷基； R9是氫或烷基；或N(R8) (R9) 一起是氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，(Rltl)-哌啶基，N-(R")-哌嗪基，嗎啉基，硫 嗎啉基或二氧代噻嗪基；R10是氫，烷基，羥基或羥基烷基；R11是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，羥基烷氧基烷基，苯基，吡啶基，(甲基 咪唑基)甲基，COR6, CO2R6,(羥基烷基)C0，(烷氧基烷基)C0，(四氫呋喃基)C0，(甲基異 噁唑基)C0，(噻吩基)C0，(呋喃基)C0，(吡啶基)CO，CON(Rs) (R9)，SO2R7, SO2N(Rs) (R9)， (二甲基異噁唑基)SO2,((乙氧羰基)噻吩基)SO2,(甲基咪唑基)SO2,
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R1是(Ar1)烷基，且R2是氫。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R14是N(R15) (R15)，N(Ris)(芐基氧基羰基)，N(Ris)(烷基氧基羰基)，N(Ris)((羥基烷 基)氧基羰基)，N (R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N (R15) CO (R16)，N (R15) ((CO (N (R15) 2)烷 基)，N (R15) ((CO2CO (N (R15) 2)烷基)，N (R15) CO ((N (R15) 2)烷基)，N (R15) CO ((CON (R15) (R15)烷 基)，N (R15) COCO2 (R15)，N (R15) CO ((CO2 (R15)烷基)，N (R15) COCON (R15) (R15)，N (R15) COCO ((N (R15) (R15))烷基)，N (R15) CO (N (R15) 2)，N (R15) SO2R16, N (R15) SO2 (N (R15) 2)或 N (R15) COAr3。
12.權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中
13.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自N- [2- [[[ (4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氫-3-羥基-4-氧 代-7，10-橋亞乙基嘧啶并[l，2-a]氮雜罩-10 (4H)-基]-N，N，，N，-三甲基乙二酰胺；^[2-[[[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_6，7，8，9-四氫-3-羥基-4-氧代-7， 10-橋亞乙基嘧啶并[l，2-a]氮雜罩-10 (4H)-基]-N，N，，N，-三甲基乙二酰胺；N-[2-[ [ [ (4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_6，7，8，9-四氫-3-羥基-4-氧代-7，10-橋 亞乙基嘧啶并[l，2-a]氮雜罩-10 (4H)-基]-N，N，，N，-三甲基乙二酰胺；N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]_6，7，8，9-四氫-3-羥基-4-氧 代-7，10-橋亞乙基嘧啶并[l，2-a]氮雜罩-10 (4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；^_[2-[[[(3-環(huán)丙基-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氫-3-羥基-4-氧 代-7，10-橋亞乙基嘧啶并[l，2-a]氮雜罩-10 (4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；N’ _[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氫-3-羥基-4-氧代-7，10-橋亞乙基嘧啶并[l，2-a]氮雜罩-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；(8R，1 IS) -N- [ (4-氟苯基)甲基]-11- [ [2- [ (3R) -3-氟-吡咯烷-I-基]-1，2- 二氧 代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氫-3-羥基-4-氧代-8，11-橋亞甲基-4H-嘧啶并[1， 2-a]氮雜環(huán)辛四烯-2-甲酰胺；N-(2-氟乙基)-N，_[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氫-3-羥 基-4-氧代_8，11-橋亞甲基-4H-嘧啶并[l，2-a]氮雜環(huán)辛四烯_11 (6H)-基]-N-甲基乙 二酰胺；N’-[ (8R，11S) -2-[ [ [ (4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氫-3-羥 基-4-氧代_8，11-橋亞甲基-4H-嘧啶并[l，2-a]氮雜環(huán)辛四烯-11 (6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；N’ _[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氫-3-羥基-4-氧代-8，11-橋亞甲基-4H-嘧啶并[l，2-a]氮雜環(huán)辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺； N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氫-3-羥基-4-氧代-8，11-橋亞甲基_4!1-嘧啶并[l，2-a]氮雜環(huán)辛四烯-11 (6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰 胺；N- [ (4-氟苯基)甲基]-11- [ [2- [ (3R) -3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2- 二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氫-3-羥基-4-氧代-8，11-橋亞甲基-4H-嘧啶并[1,2-a]氮雜 環(huán)辛四烯-2-甲酰胺；N- [ (3-氯-4-氟苯基)甲基]-11- [ [2- [ (3R) _3_氟-吡咯烷-1-基]-1，2- 二氧代乙 基]氨基]_6，7，8，9，10，11-六氫-3-羥基-4-氧代_8，11-橋亞甲基-4H-嘧啶并[1,2-a] 氮雜環(huán)辛四烯-2-甲酰胺；和N’ -[2-[ [ [ (3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氫-3-羥基-4-氧 代-8，11 _橋亞甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮雜環(huán)辛四烯-11 (6H)-基]-N，N- 二甲基乙二酰 胺。
14.一種可用于治療HIV感染的組合物，其包含治療量的權(quán)利要求1的化合物及可藥用 載體。
15.權(quán)利要求14的組合物，其還包含治療有效量的至少一種用于治療AIDS或HIV感染 的其它藥物和可藥用載體，所述其它藥物選自核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制 齊IJ、HIV芽殖或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
16.一種用于治療HIV感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量 的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其還包括給藥治療有效量的至少一種用于治療AIDS或HIV感 染的其它藥物，所述其它藥物選自核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、 HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV芽殖 或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開總地涉及具有式I的新化合物，包括它們的鹽，所述化合物抑制HIV整合酶，并防止病毒整合至人DNA中。這種作用使所述化合物可用于治療HIV感染和AIDS。本發(fā)明還包括用于治療HIV感染者的藥物組合物及方法。
文檔編號A61P31/18GK102036996SQ200980118326
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日
發(fā)明者B·N·奈杜, 喬納森·R·韋斯, 凱文·M·皮斯, 卡爾·歐利特, 尼古拉斯·A·米恩韋爾, 弗朗西斯·博利厄, 李琛, 植田泰次, 瑪格麗特·E·索倫森, 蒂莫西·P·康諾利, 邁克爾·A·沃克, 馬諾杰·帕特爾 申請人:百時美施貴寶公司