專利名稱：取代的4-羥基嘧啶-5-甲酰胺的制作方法
取代的4-羥基嘧啶-5-甲酰胺背景技術(shù)
細胞和組織的供氧不足與貧血和缺血相關，貧血被定義為血液的攜氧能力不足， 在缺血中血管的收縮或阻塞導致血液供應的限制。貧血可以由紅細胞(出血)損失、過度 的紅細胞破壞(溶血)或紅細胞生成不足(由骨髓中的前體生成紅細胞)引起。貧血的癥 狀可以包括虛弱、眩暈、疲勞、蒼白、認知功能損傷和生活質(zhì)量的普遍下降。慢性和/或嚴重 的貧血可以導致心肌、大腦或外周缺血的惡化和心力衰竭。缺血被定義為絕對或相對的組 織或器官的氧氣不足，可以由例如動脈粥樣硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血壓等病癥引起。心 臟、腦和腎臟對由低血液供應引起的缺血性應激特別敏感。
貧血的主要藥理學治療是給予重組人促紅細胞生成素(EPO)的某些變體。對于與 腎臟疾病相關的貧血、化療誘導的貧血、HIV治療引起的貧血或由于失血導致的貧血，給予 重組EPO以增加激素的供應、糾正紅細胞的缺乏和增加血液的攜氧能力。EPO替代并不總是 足以刺激最佳的紅細胞生成(例如，在鐵處理不足的患者中)，并且具有相關的風險。
缺氧誘導因子(HIF)已被鑒定為對低氧的細胞反應的主要調(diào)節(jié)劑。HIF是由高度 調(diào)控的α -亞單位(HIF- α )和組成性表達的β -亞單位(HIF- β，也稱為ARNT，或芳香烴 受體核轉(zhuǎn)運體)組成的雜二聚體基因轉(zhuǎn)錄因子。據(jù)報道HIF靶基因與紅細胞生成(例如，促 紅細胞生成素(EPO)和EPO受體)、糖酵解和血管生成(例如，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)) 的各個方面相關。參與鐵吸收、轉(zhuǎn)運和利用以及血紅素合成的蛋白的基因也是HIF的靶點。
在正常的氧合作用下，HIF-α是與分子氧反應中的底物，該反應由稱為 PHD-I (EGLN2，或產(chǎn)卵異常(egg laying abnormal) 9 同系物 2，PHD2 (EGLNl)和 PHD3(EGLN3) 的鐵(II)-、2-酮戊二酸鹽-和抗壞血酸鹽-依賴性雙加氧酶的家族催化。HIF-α的脯 氨酸殘基被羥基化(例如，HIF-α的ftx)-402和ftx)-564)，得到的產(chǎn)物是腫瘤抑制蛋白 von-Hippel Lindau的靶點，該von-Hippel Lindau是參與蛋白遍在蛋白化的E3遍在蛋白 質(zhì)連接酶多蛋白復合體的組分。在低氧合作用下，HIF-α羥基化反應效率較低，HIF-α用 于與HIF-β 二聚化。HIF 二聚體易位到細胞核中，在細胞核中它們與HIF靶基因的缺氧反 應性增強子元件結(jié)合。
已知HIF的細胞水平在缺氧條件下和在接觸缺氧模擬劑后會增加。后者包括但不 限于特定的金屬離子(例如，鈷、鎳、錳)、鐵螯合劑(例如，去鐵敏)和2-ketoglurate (例 如，N-乙二酰甘氨酸)的類似物。本發(fā)明的化合物抑制HIF脯氨酰羥化酶(PHD-l、PHD-2、 PHD-3)，也可以用于調(diào)節(jié)HIF水平。因此這些化合物可以用于治療和/或預防需要HIF調(diào) 節(jié)的病癥或疾病，例如貧血和缺血。作為重組促紅細胞生成素治療的替代選擇，本發(fā)明的化 合物提供更簡單和更廣泛的治療貧血的方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及抑制HIF脯氨酰羥化酶的式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學可接受的鹽和溶劑化物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-C1,烷基、-Cchici烷基-C3,環(huán)烷基、Cchici烷基芳基、-Cchici烷基雜環(huán)基；-NRV和-Cchici烷基C3_1(1雜環(huán)烷基，其中R1任選被一個或多個R8取 代基取代，并且兩個R8可以連接一起形成3-8元環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、-C1,烷基、芳基和雜環(huán)基，其中C1,烷基、芳 基和雜環(huán)基是未取代的或被一個或多個選自鹵素、羥基、C1,烷基和-OC1,烷基的取代基取 代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中任選被一個或多個R9取代基取代的A的雜環(huán)基選自氮 雜苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基 (benzothienyl)、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噴唑基、咔唑基、咔啉 基、色滿基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異苯并呋喃基、 異色滿基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嘌唑基、萘吡啶基、喝二唑基、喁唑基、嘌虺 啉、異嘴唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶 基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡 啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、氮丙啶基、1，4_ 二噴:烷基、六氫氮 雜$基、哌嗪基、哌啶基、卩比咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃 基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并喝唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噴唑 基、二氫異噻唑基、二氫喝.二唑基、二氫噴唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、四 氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑 基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧基苯甲?；?、四 氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、2，3- 二氫苯并呋喃基、2，3- 二氫苯并-1，4- 二喝烯 基、咪唑并Q，l-b) (1,3)噻唑和苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基。
5.選自下列的化合物2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺； 2-(4-羥基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)異煙酸； 6- (5- {[ (4-氟芐基)氨基]羰基} -4-羥基嘧啶-2-基)煙酸； 4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3_ 二羥 基-2-(羥基甲基)丙-2-銨鹽；N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺鉀鹽；N-[雙(4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；N- (4-氟芐基)-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- (4-溴芐基)-4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)-N- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶_5_甲酰胺；N-(4-氟芐基)-4-羥基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； N-[l-(4-氟苯基)乙基]-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；N-(聯(lián)苯-4-基甲基)-4-羥基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-氯-4-氟苯基)-4-羥基-2- (6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- (2,4- 二氯芐基)-4-羥基-2- (6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- (4-氟芐基)-4-羥基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-2-吡嗪-2-基-N-W-(三氟甲基)芐基]嘧啶-5-甲酰胺；N- (4-氟芐基)-4-羥基-2，2 ‘-聯(lián)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2，2'-聯(lián)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-W-(三氟甲基)芐基]_2，2'-聯(lián)嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-氯芐基)-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；N-[(IS)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；N-(二苯基甲基)-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N- (1-苯基環(huán)己基)-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；N-(聯(lián)苯-4-基甲基)-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-W-(三氟甲基)芐基]嘧啶-5-甲酰胺；N-(聯(lián)苯-4-基甲基)-4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N44-(三氟甲氧基)芐基]嘧啶-5-甲酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-W-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[(IS)-I-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[(IR)-I-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺； N- (2,4- 二氯芐基)-4-羥基-2- (2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-(二苯基甲基)-4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-(叔丁基)-4-羥基-2- O-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(IS)-I-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺； N-(聯(lián)苯-3-基甲基)-4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2-(1,3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺； 2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)-4-羥基-N-W-(三氟甲氧基)芐基]嘧啶-5-甲酰胺；N-(二苯基甲基)-4-羥基-2-(1Η-吡咯-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-(二苯基甲基)-4-羥基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(IS)-I-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-(聯(lián)苯-4-基甲基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)-N-W-(三氟甲氧基)芐基]嘧啶-5-甲酰胺；N- (2,4- 二氯芐基)-4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-(二苯基甲基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-(聯(lián)苯-3-基甲基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)-N-W-(三氟甲基)芐基]嘧啶-5-甲酰胺； N-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-(l-萘基甲基)-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-(2, 3- 二氫-IH-茚-1-基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[苯基(吡啶-4-基)甲基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[(IS)-I-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[(IR)-I-苯基乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[(2'-氯聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[(4'-氟聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[(5-氯吡嗪-2-基)甲基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[ (5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-(1,2- 二苯基乙基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[(IS)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶_5_甲酰胺； N-[(IR)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羥基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-U-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧 啶-甲酰胺；N- (4-氯芐基)-4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N'-乙基-4-羥基-N'-苯基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰胼三氟乙酸鹽；4-羥基-N- (4-甲基芐基)-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(IR)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(IS)-1- -甲基苯基)乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-哌啶-1-基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸鹽；5-(哌啶-1-基羰基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-醇；N- (4-叔丁基環(huán)己基)-4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N- [ (4R) -3-氧代異噴唑烷-4-基]-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[(1R)_1-環(huán)己基乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[(1S)-1-環(huán)己基乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)-N-(l-吡啶-4-基乙基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸鹽；4-羥基-N- (1-苯基環(huán)丙基)-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N'，N' - 二苯基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰胼三氟乙酸鹽；N-[l-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{(IR)-I-[(3S，5S，7S)-1-金剛烷基]乙基}-4-羥基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺；N-[(IS)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶_5_甲酰胺； ^{[4-羥基-2-(1!1-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}甘氨酸； 4-羥基-N-[ (6-苯基吡啶-3-基)甲基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N- {[6- (2-氟苯基)吡啶-3-基]甲基} -4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- {[6- (3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基} -4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸鹽；N- {[6- (4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基} -4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- {[5- (4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基} -4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 1-(4-羥基-5-{[(1_甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)-IH-吡唑-4-羧酸；N-[1-(4-溴苯基)-1-甲基乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N- (4-苯氧基芐基)-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-(l-苯基環(huán)己基)-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- (4-苯甲?；S基)-4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-W-(4-甲基苯氧基)芐基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- (1-乙基-1-苯基丙基)-4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[4-(4-氟苯氧基)芐基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-W-(2-甲基苯氧基)芐基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- (2，3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-9H-芴-9-基-4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-[({[4-羥基-2-(1!1-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯； N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(IS)-1-(4-氰基苯基)乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶_5_甲酰胺； 4-羥基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(IS)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲 酰胺鹽酸鹽；4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)-N-[l-(吡啶-2-基)乙基]嘧啶-5-甲酰胺； N-[(IS)-2，3-二氫-IH-茚-1-基]-4-羥基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[(1R, 2S) -2-羥基-1,2- 二苯基乙基]-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(IS)-1-(萘-2-基)乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶_5_甲酰胺； 4-羥基-N-[(IS)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[(IR)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； (2R)-({[4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸； 4-羥基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙 酸鹽；4-羥基-N-[(IS)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[ (1R，2R) -2-羥基-1，2- 二苯基乙基]-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(IR)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲 酰胺；4-羥基-N-[(IS)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶_5_甲酰胺； 4-羥基-2- (1H-吡唑-1-基)-N- {[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}嘧啶_5_甲酰胺；4-羥基-N- (2-甲基-1-苯基丙基)-2- (1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； ^[(1幻-1-(2，3-二氫-1，4-苯并二嘌烯-6-基)乙基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基) 嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-2-(4-甲基-IH-吡唑-1-基)-N-[(IS)-I-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[(IS)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-甲基-IH-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲 酰胺；N-環(huán)己基-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸鹽； 4-羥基-N-[(IS)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[(1R，2R)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[(IS)-1-(2，3- 二氫-1，4-苯并二嘌烯-6-基)乙基]~4~羥基-2-(噠嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)-N-{(lS)-l-W-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)-N-{(lR)-l-W-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-U-W-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲 酰胺；4-羥基-N-{苯基W-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲 酰胺；4-羥基-N- {⑶-苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基} -2- (1H-吡唑-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N- {(R)-苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基} -2- (1H-吡唑-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[⑶-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N- [ (R) - (4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；4-羥基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；N-[(3-氰基苯基)甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[(S)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(R)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；N-[⑶-(2，4- 二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺；N-[ (R) -(2,4- 二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺；N-[(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[(S)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(R)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；4-羥基-N-K4-甲氧基苯基K4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N- {⑶-甲氧基苯基Κ4-(三氟甲氧基)苯基]甲基} -2-(噠嗪-3-基)110嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N- {(R) - (4-甲氧基苯基K4-(三氟甲氧基)苯基]甲基} -2-(噠嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺；N-[(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(S)-(4-氰基苯基)(2，4_ 二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；N-[(R)_(4-氰基苯基)(2，4_ 二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[ (4-羥基苯基)甲氧基苯基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(S)-(4-羥基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；4-羥基-N-[(R)-(4-羥基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；N-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N- [ (S)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N- [ (R)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[l_(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(S)-l-(4-氰基苯基)-2- -甲氧基苯基)乙基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；N-[(R)-1_(4-氰基苯基)-2- -甲氧基苯基)乙基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；N-[(4-氰基苯基)(環(huán)己基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[⑶-(4-氰基苯基)(環(huán)己基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N- [ (R) - (4-氰基苯基)(環(huán)己基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N- [2，3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺；N-[(S)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠 嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[(R)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠 嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[l_(聯(lián)苯-4-基)丁基]-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[ (4-甲氧基苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲 酰胺；4-羥基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺三氟乙酸鹽；4-羥基-N-{ (4-甲氧基苯基)甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[(6-氯吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；4-羥基-N-[ (4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[ (4-甲氧基苯基)(喹啉-2-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基喹啉-2-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；N-[l，3-苯并噻唑-2-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；N-[雙(2，4- 二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[雙甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[(2，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-{(4-甲氧基苯基K4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-甲酰胺；N- {(4-氯苯基)[4-(1-羥基乙基)苯基]甲基} -4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 酰胺；4-羥基-N-((IR)-2-氧代-1-苯基-2-{[ (IR)-I-苯基乙基]氨基}乙基)-2_(1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[[4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N- [[ (S) -4-(甲氧基甲基)苯基]甲氧基苯基)甲基]-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[[(R)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-甲酰胺；N-{雙甲氧基甲基)苯基]甲基}-4_羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-羥基-N-[(IS)-1-(4-異喹啉-5-基苯基)乙基]-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； N-KlS)-1- -(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 酰胺三氟乙酸鹽；4-羥基-2-噠嗪-3-基-N-[(IS)-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]嘧啶-5-甲酰胺三 氟乙酸鹽；^{[4-羥基-2-(1!1-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}-2_甲基丙氨酸； N- [1- (2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-4-羥基-2- (1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[⑶-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；4-羥基-N-[⑶-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(噠嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺；N-[雙(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； 及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，選自2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺； 2-(4-羥基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)異煙酸； 6- (5- {[ (4-氟芐基)氨基]羰基} -4-羥基嘧啶-2-基)煙酸； 4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3_ 二羥 基-2-(羥基甲基)丙-2-銨鹽；N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺鉀鹽； N-[雙(4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； N- (4-氟芐基)-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺； 及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，選自N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3_ 二羥 基-2-(羥基甲基)丙-2-銨鹽；N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺鉀鹽； N-[雙(4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； 及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
10.選自下列的化合物N-[雙(4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-甲酰胺及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，選自N-[雙(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；N-[雙(4-甲 氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羥基-2-(羥基甲基) 丙-2-銨鹽；和N-[雙甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺鉀 鹽及其溶劑化物。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，選自2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺； 2- (4-羥基-5- {[ (1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)異煙酸； 6- (5- {[ (4-氟芐基)氨基]羰基} -4-羥基嘧啶-2-基)煙酸； 4-羥基-N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺； N- (4-氟芐基)-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺； 及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
13.選自下列的化合物· 2-(4-羥基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)異煙酸；和 6- (5- {[ (4-氟芐基)氨基]羰基} -4-羥基嘧啶-2-基)煙酸； 及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，選自2-(4-羥基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)異煙酸； 及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
15.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和藥學可接受的載體。
16.權(quán)利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物用于制備藥物的用途，該藥 物用于在哺乳動物中增強促紅細胞生成素內(nèi)源性生成。
17.權(quán)利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物用于制備藥物的用途，該藥 物用于在哺乳動物中預防或治療貧血。
18.權(quán)利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療HIF脯氨酰 羥化酶介導的疾病的藥物中的用途。
19.藥物組合物，包含權(quán)利要求7的化合物和藥學可接受的載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中A選自噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、三唑基、 噴二唑基、苯并噻唑基、噴、唑基、喹啉基、苯并噻吩基、批唑基、吡嗪基和吡啶基，并且A任選 被一個或多個R9取代基取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的4-羥基嘧啶-5-甲酰胺，其用作HIF脯氨酰羥化酶抑制劑用于治療貧血等疾病。
文檔編號A61P7/00GK102036981SQ200980118093
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月18日
發(fā)明者C·B·馬森-杜根, J·J·黑爾, J·S·德本哈姆, M·J·克萊門茨, T·F·沃爾什 申請人:默沙東公司