專利名稱：Gpr119受體激動劑的制作方法
GPR119受體激動劑
本發(fā)明涉及作為GPR119受體的激活劑并且可以用于治療代謝疾病和紊亂的化合 物，所述代謝疾病和紊亂具體的是糖尿病，更具體的是II型糖尿病。
本發(fā)明具體涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物R5其中R1是-OR2，-NHR2或被SRCH3單取代的二氫吲哚基；R2是-芳基，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、二-或三-取代的鹵素，低級 烷基，烷氧基，OCF3，烷氧羰基，氰基，NHC(O) CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O) CH3, NO2, NHS (O)2CH3, SO2N(CH3)2, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, C(O)NH2,乙?；?哌嗪，未取代的單環(huán)雜芳基 或被低級烷基取代的單環(huán)雜芳基；-1，1- 二氧代-2,3- 二氫-IH-1 λ 6-苯并[b]噻吩基；-單環(huán)雜芳基，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、二-或三-取代的鹵素， SO2CH3, SO2CH2CH3，低級烷基，三唑，氧代，烷氧基，氰基或羥基；-吲哚，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、二-或三-取代的低級烷基，氧代， SO2CH3 或 SO2CH2CH3 ；-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、二-或三-取代 的低級烷基，氧代，SO2CH3或SACH2CH3 ；-喹啉，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、二-或三-取代的低級烷基，氧代， SO2CH3 或 SO2CH2CH3 ；-吡咯并[2，3-b]吡啶，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、二-或三-取代的低 級烷基，氧代，SO2CH3或SACH2CH3 ；-苯并噻吩，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、二-或三-取代的低級烷基，氧 代，ShCH3 或 SACH2CH3 ；或-二氧代苯并噻吩，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、二-或三-取代的低級烷 基，氧代，SO2CH3 或 SRCH2CH3 ；R3是-被由低級烷基取代的丨！惡二唑取代的環(huán)己烷，或 -在氮上被R4取代的哌啶；R4是-芐基，其是未取代的或被以下基團取代的氰基，烷氧基，鹵素，羥基，OCF3或CF3;-C(O)-O-低級烷基； -C (0)-0-(CH2)n-環(huán)烷基；-C(O)-O-(CH2)n-苯基，所述苯基是未取代的或被NO2取代的； -雜芳基，其是未取代的或被鹵素或低級烷基取代的； -C(O)-低級烷基；-C(O) (CH2)n-環(huán)烷基；-C(O) (CH2)n-苯基，所述苯基是未取代的或被鹵素或烷氧基取代的； -C(O)-雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被低級烷基取代的； -CH2-二氟苯并間二氧雜環(huán)戊烯；或 -SO2-低級烷基；R5是氫，NH2，烷氧基，鹵素或低級烷基； R6是氫或低級烷基；并且 η是0，1或2 ； 或其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是苯基，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、 二-或三-取代的鹵素，低級烷基，烷氧基，OCF3，烷氧羰基，氰基，NHC(O)CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O) CH3, NO2, NHS(O)2CH3, SO2N(CH3)2, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, C(O)NH2,乙酰 基-哌嗪，未取代的單環(huán)雜芳基或被低級烷基取代的單環(huán)雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是吡啶，其是未取代的或獨立地被以下基團單_、 二-或三-取代的鹵素，SACH3, SO2CH2CH3,低級烷基，三唑，甲基-三唑，氧代，烷氧基或氰 基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是被以下基團單取代的苯基氟，氯，溴，氰 基，甲基，甲氧基，乙氧基，乙?；?，CF3, OCF3,四唑，甲基-四唑，甲氧羰基，三唑，甲基-三 唑，甲基-ff惡二唑，噻吩，NHC(O)CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O)CH3, NO2, NHS (O)2CH3, SO2N(CH3)2, S (0) CH3, S (0) CH2CH3, C(0)NH2 或乙酰基-哌嗪。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3中任何一項的化合物，其中R2是被以下基團單取代的吡啶鹵 素，SO2CH3, SO2CH2CH3，低級烷基，三唑，甲基-三唑，氧代，烷氧基或氰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物，其中R1是-NHR2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項的化合物，其中R3是在氮上被R4取代的哌啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物，其中R4是被至少一個氟取代的 C(O)-O-低級烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物，其中R4是異丙氧羰基，叔丁氧羰基，芐 基，甲氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，異丁氧羰基，2，2- 二甲基-丙氧基羰基， 2-氟-1-氟甲基乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1，1- 二甲 基-乙氧基羰基，2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基-羰基，2，2，2_三氟-乙氧基羰基， 羧酸2，2，2-三氯-1，1- 二甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，環(huán)丁氧羰基，環(huán) 戊氧羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧基羰基，芐氧羰基，環(huán)己氧羰基，異丙基-[1，2，4]卩惡二 唑-5-基，氯-噠嗪基，異丁酰基，2，2_ 二甲基-丙?；?，環(huán)丁烷羰基，環(huán)戊烷羰基，3-甲 基-丁?；?，4-甲基-戊?；?，3，3- 二甲基-丁?；?，2-環(huán)己基-乙?；?-苯基丙?；?，2， 2，2-三氟-乙?；郊柞；?，二氯-苯甲?；籽趸?苯甲?；?，二甲基-IH-吡唑-3-羰 基，5-甲基-異嗯唑-3-羰基，5-異丁基-異_唑3-羰基，噻吩-2-羰基，苯并噻唑-2-羰 基，氯-芐基，氟-芐基，三氟甲基-芐基，三氟甲氧基-芐基，二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán) 戊烯-5-基甲基，羥基-芐基，甲氧基-芐基，氰基-芐基或甲基-丙烷-1-磺?；?。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ia
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中一個Xa是氟，氯，溴，氰基，甲基，甲氧基，乙氧基， 羥基，乙?；珻F3, OCF3,四唑，甲基四唑，甲氧羰基，三唑，甲基-三唑，甲基嗯二唑，噻吩， NHC (0) CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O) CH3, NO2, NHS (O)2CH3, SO2N(CH3)2, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, C(O)NH2或乙?；?哌嗪，并且余下的Xa是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的化合物，其中Xa，是異丙氧羰基，叔丁氧羰基，芐基，甲 氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，異丁氧羰基，2，2_ 二甲基-丙氧基羰基， 2-氟-1-氟甲基乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1，1- 二甲 基-乙氧基羰基，2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基-羰基，2，2，2_三氟-乙氧基羰基， 羧酸2，2，2-三氯-1，1- 二甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，環(huán)丁氧羰基，環(huán) 戊氧羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧基羰基，芐氧羰基，環(huán)己氧羰基，異丙基-[1，2，4]卩惡二 唑-5-基，氯-噠嗪基，異丁酰基，2，2_ 二甲基-丙酰基，環(huán)丁烷羰基，環(huán)戊烷羰基，3-甲 基-丁酰基，4-甲基-戊?；?，3，3- 二甲基-丁酰基，2-環(huán)己基-乙?；?，3-苯基丙?；?，2， 2，2-三氟-乙?；?，苯甲?；?，二氯-苯甲?；?，甲氧基-苯甲?；谆?IH-吡唑-3-羰 基，5-甲基-異嗯唑-3-羰基，5-異丁基-異嗯唑3-羰基，噻吩-2-羰基，苯并噻唑-2-羰基，氯-芐基，氟-芐基，三氟甲基-芐基，三氟甲氧基-芐基，二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán) 戊烯-5-基甲基，羥基-芐基，甲氧基-芐基，氰基-芐基或甲基-丙烷-1-磺?；?br> 13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式(Ib)
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中一個\是甲基，乙基，CF3，甲氧基或氯，并且余下 的\是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物，其中Xb，是異丙氧羰基，叔丁氧羰基，芐基，甲 氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，異丁氧羰基，2，2_ 二甲基-丙氧基羰基， 2-氟-1-氟甲基乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1，1- 二甲 基-乙氧基羰基，2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基-羰基，2，2，2_三氟-乙氧基羰基， 羧酸2，2，2-三氯-1，1- 二甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，環(huán)丁氧羰基，環(huán) 戊氧羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧基羰基，芐氧羰基，環(huán)己氧羰基，異丙基-[1，2，4]卩惡二 唑-5-基，氯-噠嗪基，異丁?；?，2_ 二甲基-丙酰基，環(huán)丁烷羰基，環(huán)戊烷羰基，3-甲 基-丁?；?-甲基-戊?；?，3- 二甲基-丁酰基，2-環(huán)己基-乙酰基，3-苯基丙?；?， 2，2-三氟-乙?；?，苯甲?；?苯甲?；?，甲氧基-苯甲?；?，二甲基-IH-吡唑-3-羰 基，5-甲基-異嗯唑_3_羰基，5-異丁基-異嗯唑3_羰基，噻吩-2-羰基，苯并噻唑-2-羰基，氯-芐基，氟-芐基，三氟甲基-芐基，三氟甲氧基-芐基，二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán) 戊烯-5-基甲基，羥基-芐基，甲氧基-芐基，氰基-芐基或甲基-丙烷-1-磺?；?。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式(Ic)
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中一個X。是氟并且另一個X。是SACH3或S&CH2CH3。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的化合物，其中X。，是甲基卩惡二唑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項的化合物，其選自444-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌 啶-ι-甲酸叔丁酯； 4- 4-(4-乙氧基-2-氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸異丙4-(2-氰基-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸異丙酯； 4-(4-甲磺?；?苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸異丙酯； 4-(2-氟-4-甲磺?；?苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸異4-(4-乙?；被?苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸異丙4- [4- (5-甲基-四唑-1-基)-苯氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-哌啶-1-甲 旨；4-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌4-啶-ι-甲酸異丙酯；4-[4-(2-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-3-基氧基)-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[4-(4-乙氧基-2-氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[4-(2-氰基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯； 4-W-(2-氟-4-甲磺?；?苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔4-[4-(4-乙?；被?苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁 4-{4-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}_哌啶-1-甲酸叔丁酯；444-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；4-[4-(2-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-3-基氧基)-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-ι-基]-哌啶-ι-甲酸叔丁酯；4-[4- (4-甲磺?；?苯氧基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙酯；1-[1- (3-異丙基-[1，2，4] P惡二唑-5-基)-哌啶-4-基]-4- G-甲磺?；?苯氧 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；4-(2-氟-4-甲磺?；?苯氧基)-1-[1-(3_異丙基_[1，2，4]嗯二唑-5-基)-哌 啶-4-基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；和4- (2-氟-4-甲磺?；?苯氧基)-1- W- (3-異丙基-[1，2，4]碟二唑-5-基)-反 式-環(huán)己基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
20. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項的化合物的方法，所述方法包括 使根據(jù)式(II)的化合物在下列情況下反應，
21.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項的化合物。
22.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項的化合物和治療上惰性 的載體。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項的化合物在制備用于治療或預防II型糖尿病的 藥物中的應用。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項的化合物。
25.一種用于治療或預防II型糖尿病的方法，該方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1 至19中任何一項定義的化合物。
26.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本文提供式(I)的化合物及其藥用鹽，其中取代基是如說明書中公開的那些。這些化合物及含有它們的藥物組合物可以用于治療代謝疾病和紊亂如II型糖尿病。
文檔編號A61P3/10GK102036991SQ200980118277
公開日2011年4月27日 申請日期2009年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月19日
發(fā)明者保羅·吉萊斯皮, 凱文·理查德·格廷, 張強, 普拉巴·沙巴·卡納奇, 杰斐遜·賴特·蒂利, 瓦倫·威廉·麥克科馬斯, 肖恩·戴維·埃里克森, 謝里·林恩·彼得拉尼科-科爾, 金慶鎮(zhèn), 馬純, 齊莉達 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司