專利名稱：哺乳動物的類固醇代謝物的制作方法
技術領域：
本文描述了化合物、制備這類化合物的方法、包含這類化合物的藥物組合物和藥物以及使用這類化合物治療雄激素受體介導的疾病或病癥的方法。
背景技術：
前列腺癌是男性中最常見的癌癥，在2009年導致超過27，360人死亡(國立癌癥研究所，2009)。大部分的前列腺癌死亡是由于轉移性疾病的發(fā)展，其對于常規(guī)的雄激素剝奪療法沒有響應。自二十世紀四十年代以來，雄激素剝奪療法已經(jīng)成為前列腺癌患者的治療標準。大部分患者盡管進行了雄激素剝奪，最終仍經(jīng)歷疾病惡化。多年來，該病的較晚期被稱為“激素不敏感的前列腺癌”或“非雄激素依賴型前列腺癌”。后來了解，在雄激素剝奪療法后數(shù)年出現(xiàn)的前列腺癌仍然依賴于雄激素。幸存的前列腺癌細胞獲得了引入低水平的循環(huán)雄激素(由腎上腺表達)的能力，變得對這些低水平的睪酮更加敏感，實際上在前列腺 癌細胞自身內合成睪酮。這個階段的前列腺癌現(xiàn)在被稱作“去勢抗性前列腺癌(castrationresistant prostate cancer)或 CRPC0發(fā)明概沭在特定實施方式中，此處描述了化合物、制備這類化合物的方法、包含這類化合物的藥物組合物和藥物以及使用這類化合物治療雄激素受體介導的疾病或病癥的方法。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了具有式(I)結構的化合物或化合物的藥學可接受的鹽或N-氧化物
C^f
I Λ I B I其中，(a)AB⑶環(huán)結構和/或一個或兩個甲基獨立地任選地被一個或多個選自C1-C6-燒基、齒代的C1-C6-燒基、C1-C6-烯基、齒代的C1-C6-烯基、齒素、氨基、氨基亞燒基、廂基、η, η+1-環(huán)氧基、羰基(氧代)、葡糖苷酸基(glucuronido)、葡萄糖醒酸酯基(glucuronato)、O-連接的硫酸酯和輕基的取代基所取代；(b) X是葡糖苷酸基、葡萄糖醛酸酯基、O-連接的硫酸酯、OH或O ;以及(C)每個存在的虛線獨立地是雙鍵或單鍵，其中所述化合物不是
權利要求
1.具有式(I)結構的化合物或所述化合物的藥學可接受的鹽或N-氧化物
2.權利要求I的化合物，其中X是0H。
3.權利要求I的化合物，其中所述具有式(I)結構的化合物選自
4.權利要求I的化合物，其中所述具有式(I)結構的化合物選自
5.包含有效量的化合物的藥物組合物，其中當所述組合物被施用于個體后，所述化合物產(chǎn)生式(I)的其代謝物或藥學可接受的鹽或N-氧化物
6.權利要求5的藥物組合物，其中所述具有式(I)結構的化合物選自
7.權利要求5的藥物組合物，其中所述具有式(I)結構的化合物選自
8.權利要求5的藥物組合物，其中所述治療包括抑制雄激素的生物合成、抑制雄激素受體的信號傳導或降低雄激素受體的敏感性。
9.權利要求8的藥物組合物，其中所述抑制雄激素的生物合成包括抑制細胞色素C17a-羥化酶/C17，2(l-裂解酶(CYP17)的活性。
10.權利要求8的藥物組合物，其中所述抑制雄激素受體的信號傳導包括對睪酮結合的競爭性抑制。
11.權利要求8的藥物組合物，其中所述降低雄激素受體的敏感性包括降低細胞中雄激素受體蛋白的含量及減弱細胞被低水平雄激素生長信號維持的能力。
12.權利要求5的藥物組合物，其中所述治療包括抑制雄激素的生物合成、抑制雄激素受體的信號傳導和降低雄激素受體的敏感性。
13.權利要求5的藥物組合物，其中所述組合物通過腸胃外、靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、腹膜內、口服、頰部、舌下、粘膜、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)真皮、眼睛或通過吸入給藥。
14.權利要求5的藥物組合物，其中所述組合物作為片劑、膠囊、乳膏、洗液、油、軟膏、凝膠劑、糊劑、粉末、懸液、乳劑或溶液給藥。
15.權利要求5的藥物組合物，其中所述組合物作為膠囊給藥。
16.權利要求15的藥物組合物，其中所述膠囊包含作為粉末的化合物。
17.權利要求16的藥物組合物，其中所述粉末是微粉化的。
18.權利要求16的藥物組合物,其中所述膠囊包含約50mg至約500mg的化合物。
19.權利要求15-18中任一項的藥物組合物，其中所述膠囊以每天I次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次施用于施用于患者。
20.權利要求15-18中任一項的藥物組合物，其中所述膠囊被施用于患者以治療前列腺癌。
21.權利要求15-18中任一項的藥物組合物，其中所述膠囊被施用于患者以治療去勢抗性前列腺癌。
22.權利要求5的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含一種或多種藥學可接受的賦形劑。
23.權利要求22的藥物組合物，其中所述賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、助流劑、粘合劑、糖、淀粉、漆或臘。
24.權利要求5的藥物組合物，其中所述有效劑量的化合物包括藥學可接受的鹽、N-氧化物、前藥、晶體多晶型物或溶劑化物。
25.權利要求5的藥物組合物，其中所述雄激素受體介導的疾病或病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生癥、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食、乳腺癌和男性性腺機能亢進。
26.權利要求5的藥物組合物，其中所述雄激素受體介導的疾病或病癥是前列腺癌。
27.權利要求26的藥物組合物，其中所述前列腺癌是去勢抗性前列腺癌。
28.一種治療雄激素受體介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的化合物或其藥學可接受的鹽或N-氧化物施用于需要其的患者以抑制雄激素的生物合成、抑制雄激素受體的信號傳導及降低雄激素受體的敏感性，其中在所述化合物被施用于個體后所述化合物產(chǎn)生代謝物或其藥學可接受的鹽或N-氧化物，其中所述代謝物具有式(I)的結構，
29.權利要求28的方法，其中所述雄激素受體介導的疾病或病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生癥、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食、乳腺癌和男性性腺機能亢進。
30.權利要求28的方法，其中所述雄激素受體介導的疾病或病癥是前列腺癌。
31.權利要求30的方法，其中所述前列腺癌是去勢抗性前列腺癌。
32.權利要求28的方法，進一步包括施用治療有效量的第二物質。
33.具有式(I)結構的化合物或所述化合物的藥學可接受的鹽或N-氧化物
34.具有式(I)結構的化合物或所述化合物的藥學可接受的鹽或N-氧化物
全文摘要
在特定實施方式中，此處描述了類固醇衍生物、制備這類化合物的方法、包含這類化合物的藥物組合物和藥物以及使用這類化合物治療雄激素受體介導的疾病或病癥的方法。
文檔編號A61K31/58GK102822190SQ201080059467
公開日2012年12月12日 申請日期2010年11月9日 優(yōu)先權日2009年11月13日
發(fā)明者斯科特·C·查普爾, 大衛(wèi)·S·卡西畢爾 申請人:拓凱制藥公司