神經(jīng)活性類固醇、組合物、及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供根據(jù)式(I)的化合物和其藥學上可接受的鹽、及其藥物組合物，其中Z為式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的基團，且其中L1、L2、L3、X1、X2、Y、RZ4、RZ5、RZ6、n、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R14、R17、R19、R20、R23a、R23b和R24如在本文中所定義的。預期本發(fā)明的化合物對于哺乳動物中的多種CNS相關病癥的預防和治療是有用的。
【專利說明】神經(jīng)活性類固醇、組合物、及其用途
[0001]相關申請
[0002]本申請根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2011年9月8日提交的美國臨時專利申請U.S.S.N.61/532，427的優(yōu)先權，其通過參考引入本文中。
【背景技術】
[0003]腦興奮性(excitability)被定義為動物的喚醒水平(范圍從昏迷到驚厥的連續(xù)體)，并通過各種神經(jīng)遞質調節(jié)。通常，神經(jīng)遞質對調節(jié)離子跨越神經(jīng)元膜的傳導性負責。在靜止時，神經(jīng)元膜具有約_70mV的電勢(或膜電壓)，細胞內部相對于細胞外部是負的。電勢(電壓)是跨越神經(jīng)元半透膜的離子(K+、Na+、Cl_、有機陰離子)平衡的結果。神經(jīng)遞質存儲在突觸前泡囊中并且由于神經(jīng)元作用電勢而釋放。當釋放到突觸間隙中時，興奮性化學遞質例如乙酰膽堿將導致膜去極化(電勢從_70mV到-50mV的變化)。該效果通過突觸后煙堿受體介導(mediate)，所述突觸后煙堿受體由乙酰膽堿刺激以增加Na+離子的膜滲透性。降低的膜電勢以突觸后作用電勢的形式刺激神經(jīng)元興奮性。
[0004]NMDA受體在CNS中高度表達并且與興奮性突觸傳遞和突觸可塑性以及興奮性中毒有關。這些受體為在神經(jīng)遞質谷氨酸的結合之后接納Ca2+的配體門控離子通道并且對于興奮性神經(jīng)傳遞和正常的CNS功能是基本的。NMDA受體為由NRl、NR2和/或NR3子單元組成的異質復合體(heteromeric complex)且具有對于外源性和內源性配體的不同的識別位點。這些識別位點包括對于甘氨酸及谷氨酸激動劑和調節(jié)劑的結合位點。這些調節(jié)劑作為具有作為認知增強劑的潛在臨床應用的治療劑和在其中谷氨酸能傳遞減少或有缺陷的精神病性障礙的治療中可為有用的(參見，例如，Horak et al.,].0f Neuroscience, 2004,24(46)，10318-10325)。[0005]神經(jīng)活性類固醇(留族化合物，steriods)例如孕烯醇酮硫酸酯(PS)已顯示對若干類型的神經(jīng)遞質受體例如GABAa、甘氨酸、AMPA-海人藻酸(紅藻氨酸，kainite)以及NMDA受體發(fā)揮直接的調節(jié)作用。NMDA受體被PS正調節(jié)(positively modulate);然而,調節(jié)程度相當大地改變。
[0006]除PS之外，若干其它3 β -羥基類固醇已顯示使NMDA受體更有效力(參見，例如，Paul et al., J.Pharm.and Exp.Ther.1994，271，677-682)。最近，3 β-羥基-麥角甾-5-烯類固醇衍生物(I)被報道作為NMDA(NRla/NR2A)的正調節(jié)劑。發(fā)現(xiàn)化合物(I)(也稱作Org-1)相對于 GABAa 選擇性地調節(jié) NMDA (參見,例如,Madau et al.，Program N0.613.2/B87.2009Neuroscience Meeting Planner.Chicago,IL:Society for Neuroscience,2009 ；Connick et al.，Program N0.613.1/B86.2009Neuroscience Meeting Planner.Chicago，IL:Society for Neuroscience，2009)。
[0007]
【權利要求】
1.下式的化合物:
2.權利要求1的化合物，其中Z為下式的基團:
3.權利要求2的化合物，其中L3為下式的基團:
4.權利要求2的化合物，其中L3為下式的基團:
5.權利要求2的化合物，其中L3為下式的基團:
6.權利要求2的化合物，其中L3為下式的基團:
7.權利要求2的化合物，其中L3為下式的基團:
8.權利要求1的化合物，其中Z為式
9.權利要求8的化合物，其中基團
10.權利要求1的化合物，Z為式
11.權利要求10的化合物，其中Y為-O-且L3為亞烷基或雜亞烷基。
12.權利要求11的化合物，其中基團
13.權利要求1的化合物，其中Z為式
14.權利要求13的化合物，其中Y為-O-且L3為亞烷基或雜亞烷基。
15.權利要求14的化合物，其中基團
16.權利要求1的化合物，其中基團-X1R3b在β位，且R3a在α位。
17.權利要求1的化合物，其中-X1R3bS-0Η。
18.權利要求1的化合物，其中R3a為氫。
19.權利要求1的化合物，其中R3a為取代或未取代的烷基。
20.權利要求1的化合物，其中=代表雙鍵且R6a為鹵素或者取代或未取代的烷基。
21.權利要求1的化合物，其中R6b為鹵素或者取代或未取代的烷基。
22.權利要求1的化合物，其中R2為氫。
23.權利要求1的化合物，其中R2為-ORb。
24.權利要求1的化合物，其中Rllb為氫或-0RB，且Rlla為氫。
25.權利要求1的化合物，其中Rlla和Rllb—起形成氧代基團。
26.權利要求1的化合物，其中二二二代表單鍵，且在C5處的氫在α位。
27.權利要求1的化合物，其中二二二代表雙鍵。
28.權利要求1的化合物，其中R19為—CH30
29.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
30.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
31.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
32.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
33.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
34.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
35.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
36.藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和有效量的前述權利要求中任一項的化合物。
37.用于預防、治療、改善或控制疾病或病癥的方法，其包括向需要這樣的預防、治療、改善或控制的受試者施用預防或治療有效量的前述權利要求中任一項的化合物或藥物組合物。
38.根據(jù)權利要求37的方法，其中所述疾病或病癥為精神分裂癥，抑郁癥，雙相型障礙(I和II)，情感分裂性精神障礙，心境障礙，焦慮障礙，人格障礙，精神病，強迫性障礙，創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)，自閉癥譜系障礙(ASD)，精神抑郁癥(輕度抑郁癥)，社交焦慮障礙，強迫癥(O⑶)，所有疼痛綜合癥和障礙，睡眠障礙，包括阿爾茨海默病、癲癇和任何發(fā)作性疾病的記憶障礙和癡呆，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，中風，包括鴉片劑和可卡因以及酒精的成癮性障礙，自閉癥，亨廷頓舞蹈癥，失眠癥，帕金森病，戒斷綜合征，或耳鳴。
39.根據(jù)權利要求38的方法，其中所述疾病或病癥為精神分裂癥。
40.根據(jù)權利要求38的方法，其中所述疾病或病癥為創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。
41.根據(jù)權利要求38的方法，其中所述疾病或病癥為中風。
【文檔編號】C07J41/00GK103958540SQ201280054927
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年9月7日 優(yōu)先權日:2011年9月8日
【發(fā)明者】R.B.厄帕薩尼, B.L.哈里森, 小本尼.C.阿斯丘, J-C.多達特, F.G.薩里特羅, A.J.羅比肖 申請人:薩奇治療股份有限公司