專利名稱：陽離子類固醇抗微生物劑組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及減少或抑制體外，間接體內(nèi)(Ex vivo)或體內(nèi)細(xì)胞的人免疫缺陷病毒 (HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)，與體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或 發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)的癥狀或病變，或是體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV) 感染或發(fā)病(例如，疾病)的不良副作用的方法。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括通 過發(fā)明化合物(例如，陽離子類固醇抗微生物劑或CSA)治療對象。
背景技術(shù)：
HIV感染可導(dǎo)致⑶4(+) T淋巴細(xì)胞的嚴(yán)重下降，多種白細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)障礙以及 全面免疫激活，且具有伺機(jī)性感染和惡性腫瘤等后續(xù)進(jìn)展。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的施用曾成功減少了 HIV血漿病毒血癥；然而， HAART恢復(fù)免疫功能的能力并不完全，特別是對于患有慢性和晚期疾病的患者。對HIV感染 替代或補(bǔ)充療法的開發(fā)，特別是那些能夠彌補(bǔ)HAART的局限性的療法將引起極大興趣。綜述陽離子類固醇抗微生物劑(CSAs)作為LL-37等內(nèi)源肽抗生素功能性模擬物進(jìn)行 開發(fā)?，F(xiàn)已開發(fā)得到一系列CSAs，且CSAs對包括人免疫缺陷病毒(HIV)在內(nèi)的特定的脂包 膜病毒具有很高的活性。多個CSAs的抗病毒活性已得到檢測，且對活性和失活形式進(jìn)行了 鑒定。


圖1顯示了本發(fā)明的化合物。圖2顯示了化合物CSA-洸和CSA-46。圖3顯示了化合物134。圖4顯示了化合物CSA-10。圖5顯示了化合物140。圖6顯示了化合物CSA-31。圖7顯示了化合物:352-3 。圖 8 顯示了化合物 341-343 和 324-327。圖9顯示了化合物358。圖10顯示了本發(fā)明的各種化合物(CSAs)。圖11為HIV病毒核蛋白pM的ELISA研究，其代表了細(xì)胞HIV-VSV-G感染的四個 獨(dú)立研究。圖12為CSA與Hut細(xì)胞(實(shí)心方塊)，激活原代CD4+T細(xì)胞(實(shí)心圓)，HEK493T細(xì)胞(空心方塊)，HeLa細(xì)胞(空心圓)以及HIV孵育后的流式細(xì)胞儀細(xì)胞活性研究。圖13為CSAs與傳染性HIV-VSV-G和Hut細(xì)胞孵育的研究。以感染對數(shù)據(jù)進(jìn)行歸 一化并表示為一個代表性研究中三個重復(fù)樣品的平均值。GFP表達(dá)(實(shí)心方塊)和流式細(xì) 胞儀測得的T細(xì)胞活性(空心方塊)。誤差棒顯示了標(biāo)準(zhǔn)偏差。發(fā)明詳述本發(fā)明的一個方面涉及陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)在用于向?qū)ο筇峁θ?免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病的保護(hù)的藥物制備中的用途。本發(fā)明的另一個方面涉及陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)在用于對需要人免疫 缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病治療的對象進(jìn)行治療的藥物制備中的用途。本發(fā)明的另一個方面涉及陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)在用于降低對象對人 免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病易感性的藥物制備中的用途。在一個實(shí)施方式中，其中在該患有，暴露至或接觸HIV的對象感染前，感染時或感 染后施用該CSA。在一個實(shí)施方式中，其中在急性或慢性HIV感染的癥狀發(fā)展前，發(fā)展時或發(fā)展后 施用該CSA。在一個實(shí)施方式中，其中該HIV包括了藥物耐受的HIV型，組，亞型或分離物。在一個實(shí)施方式中，其中該HIV包括了 HIV-I或HIV-2。在一個實(shí)施方式中，其中該HIV-I包括了組M，N或0組。在一個實(shí)施方式中，其中該HIV-I 包括了 A，B, Α/Β, A/E, A/G，C，D，F(xiàn)，G，H，J 或 K
亞型或者其混合物。在一個實(shí)施方式中，其中該CSA選自圖10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 和 CSA-59。在一個實(shí)施方式中，其中該CSA在位置CM不帶有帶電基團(tuán)。在一個實(shí)施方式中，其中該CSA在位置CM帶有疏水部分。在一個實(shí)施方式中，其中在位置C24的該疏水部分包括脂質(zhì)。在一個實(shí)施方式中，其中該CSA在位置C7帶有帶電基團(tuán)。在一個實(shí)施方式中，其中該CSA包含多聚物。在一個實(shí)施方式中，其中該CSA多聚物包含二聚物，三聚物或四聚物。在一個實(shí)施方式中，其中與圖10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 的接枝長度相 比，該CSA在類固醇支架和胺基團(tuán)之間的接枝長度更短。在一個實(shí)施方式中，其中該CSA包含藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在一個實(shí)施方式中，其中該CSA包括無菌制劑。在一個實(shí)施方式中，其中該CSA包含具有一種或多種附加生物活性成分的組合 物。在一個實(shí)施方式中，其中該對象的CD4+T細(xì)胞數(shù)量少于500細(xì)胞/微升血液，少于 200細(xì)胞/微升血液，或該對象的⑶4+T細(xì)胞的百分比少于所有淋巴細(xì)胞的15%。在一個實(shí)施方式中，其中針對HIV感染或發(fā)病，或由HIV感染或發(fā)病引起的癥狀向 該對象提供了部分或完全保護(hù)。
在一個實(shí)施方式中，其中該藥物減少，降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或 發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴(yán)重性，持續(xù)時間，進(jìn)展，頻率或可能性。在一個實(shí)施方式中，其中該癥狀選自發(fā)燒，疲勞，頭痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重 減輕，腹灣，皮疹，疫，撫，鵝口疫，帶狀皰疹，慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀 傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機(jī)性紊亂，神經(jīng)損傷，腦病，癡呆和死亡。在一個實(shí)施方式中，其中該伺機(jī)性紊亂選自細(xì)菌，病毒，真菌和寄生蟲感染。在一個實(shí)施方式中，其中該伺機(jī)性紊亂選自支氣管，氣管，肺部或食道的念珠菌 病，子宮頸癌，球孢子菌病，隱球菌病，隱孢子蟲病，桿菌血管瘤病，巨細(xì)胞病毒(CMV)，巨細(xì) 胞病毒性視網(wǎng)膜炎，皰疹病毒，肝炎病毒，乳頭狀瘤病毒，組織胞漿菌，等孢子球蟲病，卡波 西氏肉瘤，伯基特淋巴瘤，免疫淋巴母細(xì)胞性瘤，鳥分枝桿菌病，結(jié)核分枝桿菌病，卡氏肺孢 子蟲病，肺炎，進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)，沙門氏菌病，弓形蟲病，消耗綜合征以及淋巴 間質(zhì)性肺炎/肺淋巴型。在一個實(shí)施方式中，其中該藥物預(yù)防或抑制HIV感染或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的 一種或多種癥狀的惡化或進(jìn)展。在一個實(shí)施方式中，其中該藥物穩(wěn)定HIV感染或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或 多種癥狀。在一個實(shí)施方式中，其中該藥物減少或降低HIV滴度，病毒載量，病毒復(fù)制，病毒 增殖，或病毒蛋白，或者抑制或防止HIV滴度，病毒載量，病毒復(fù)制，病毒增殖，或病毒蛋白 的增加。在一個實(shí)施方式中，其中該藥物減少或降低對象對HIV感染或與HIV感染或發(fā)病 相關(guān)的一種或多種癥狀的易感性。在一個實(shí)施方式中，其中該藥物增加或穩(wěn)定對象體內(nèi)CD4+T細(xì)胞的數(shù)量。在一個實(shí)施方式中，其中該對象未曾感染或暴露至HIV。在一個實(shí)施方式中，其中該對象已接種HIV疫苗。在一個實(shí)施方式中，其中該對象已感染或暴露至HIV。在一個實(shí)施方式中，其中該對象已診斷為HIV+。在一個實(shí)施方式中，其中該對象患有免疫低下。在一個實(shí)施方式中，其中該對象是免疫抑制劑治療的候選人或已接受免疫抑制劑 治療。在一個實(shí)施方式中，其中該對象是組織或器官移植的候選人或已接受組織或器官 移植。在一個實(shí)施方式中，其中該對象為新生兒，嬰兒，幼兒或兒童。在一個實(shí)施方式中，其中該對象年齡為50歲或以上。在一個實(shí)施方式中，進(jìn)一步包括向患者施用附加的CSA或其它治療。在一個實(shí)施方式中，其中該治療針對HIV，由HIV治療引發(fā)的副作用或由HIV感染 或HIV治療引發(fā)的伺機(jī)性紊亂。在一個實(shí)施方式中，其中該治療包含蛋白酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑 制劑或病毒侵入抑制劑。在一個實(shí)施方式中，其中該治療包括施用AK602，AMDO70, APV, ATV, ATZ, AVX754，AZT,阿巴卡韋，無環(huán)鳥苷，阿德福韋酯，阿霉素，安普那韋，阿地白介素，阿洛夫定，兩性霉 素B脂質(zhì)體注射劑，氨多索韋，注射用兩性霉素B，兩性霉素B粉針劑，兩性霉素B，聚肌胞， 安普那韋，睪酮透皮吸收貼片，睪酮凝膠，替拉那韋，阿扎那韋，阿奇霉素，BMS-488043,復(fù) 方新諾明片，博路定，克拉霉素，緩沖凝膠，C31G，⑶4-IgG2，CPV, CS，卡拉腦立德A，卡普 韋林，卡波普974P，角叉菜膠，角叉菜凝膠，硫酸纖維素，克拉霉素，卡貝滋，利巴韋林，磺 胺甲基異惡唑，佳息患，藍(lán)藻蛋白-N，賽美維，DAPD, DLV, DPC 817，DS，地拉韋啶，D印ο-睪 丸激素，硫酸葡聚糖，去羥肌苷，大扶康，都可喜，多柔比星，屈大麻酚，EFV,依非韋倫，艾夫 他濱，茚曲他濱，恩曲他濱，恩夫韋地，恩地卡韋，拉米夫定，依泊汀阿爾法，怡潑津，拉米夫 定+阿巴卡韋復(fù)方制劑，凡畢復(fù)(磷酸鹽)，依托泊苷，艾特拉維呤，氟康唑，沙奎那韋軟凝 膠劑，膦沙那韋，兩性霉素B，福澤昂，GSK-873，140(阿普拉維洛克)，GW433908, γ-球蛋 白-P(Gammar-P),更昔洛韋，生長激素，人生長激素，HEC，阿迪福韋，扎西他濱，羥乙基纖維 素，IDV，IGIV，白介素-2 (IL-2)，INH,免疫球蛋白，茚地那韋，干擾素alfa-2,內(nèi)含子A (2b)， 沙奎那韋，異煙胼，伊曲康唑，KP-1461，洛匹那韋+利托那韋復(fù)方制劑，L-000870810, LPV/ RTV，拉米夫定，福沙那偉鈣，屈大麻酚，美可治，甲地孕酮，利福布丁，NFV, NVP，萘二磺酸鈉 聚合物，噴他脒氣霧劑，奈非那韋，葡萄糖醛酸三甲曲沙粉針劑，奈韋拉平，聚-L-乳酸，利 托那韋，異煙胼，紫杉醇，PA-457，PMPA，PRO 2000，PRO 542，紫杉醇，紫杉醇，派羅欣(2a), 潘他米丁，肽T，聚(I)-M (C 12U)，聚-L-乳酸，Polygam S/D，阿法依泊汀，普留凈注射劑， RCV, RTV, RVT，拉西韋，利巴韋林，地拉韋啶，立妥威，立沃塞，阿扎那韋硫酸鹽，利巴韋林， 利福布汀，利福定，利福平，利福平，利托那韋，羅蕘愫-AQa)，SCH-C，SCH-D(Vicriviroc)， SQV,沙奎那韋，C31G凝膠，聚-L-乳酸，復(fù)方新諾明，雪蘭思定，生長激素，斯皮仁諾，司他 夫定，磺胺甲基異惡唑，睪丸素，依發(fā)韋侖，T-20, TDF, THC, TMCl 14，TMCl25, TNX-355，紫杉 醇，替諾福韋，延胡索酸替諾福韋酯，睪丸激素，替拉那韋，拓?fù)錃ⅲ籽跗S啶，曲美沙特，三 協(xié)維，特魯瓦達(dá)，UC-781, UK-427, 857(馬拉維若)，硫酸纖維素凝膠，纈更昔洛韋，纈更昔洛 韋，丙戊酸，維樂命，病毒唑，替諾福韋酯，更昔洛韋，ZDV,扎西他賓，賽瑞特，阿巴卡韋，齊多 夫定，希舒美，阿昔洛韋，D4T，ddC，β -LFddC, P-LFd4C，DDI, f_APV，3TC或人促紅細(xì)胞生成 素(EPO)。在一個實(shí)施方式中，其中該治療包含細(xì)胞因子，趨化因子，干擾素或白介素。在一個實(shí)施方式中，其中該治療針對腫瘤或癌癥。在一個實(shí)施方式中，其中該腫瘤或癌癥治療包括內(nèi)部或外部放射治療，手術(shù)切除 治療，高熱療法，或化療劑。在一個實(shí)施方式中，其中該治療包含與HIV蛋白結(jié)合的抗體。在一個實(shí)施方式中，其中該HIV蛋白選自包膜蛋白gpl60，gpl20或gp41，gag蛋 白，pol蛋白，p7，pl7，p24，tat, rev, nef，vif，vpr，vpu，逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶和蛋白酶。在一個實(shí)施方式中，其中該抗體為人，人源化或嵌合抗體。在一個實(shí)施方式中，其中該抗體為單克隆或多克隆抗體。本發(fā)明的另一方面涉及一種在HIV+對象體內(nèi)提高或穩(wěn)定CD4+T細(xì)胞數(shù)量的方法， 其包括施用足量的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)以提高或穩(wěn)定HIV+對象體內(nèi)CD4+T細(xì)
胞數(shù)量。本發(fā)明的另一方面涉及一種在體外或體內(nèi)減少或抑制細(xì)胞的HIV感染的方法，其包括施用包含了足量陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)的組合物以抑制細(xì)胞的HIV感染。在一個實(shí)施方式中，其中該細(xì)胞為哺乳動物細(xì)胞。在一個實(shí)施方式中，其中該細(xì)胞為人細(xì)胞。本發(fā)明的另一方面涉及圖10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 在用于向?qū)ο?提供針對HIV感染或發(fā)病的保護(hù)的藥物制備中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及圖10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 在用于給需要 HIV感染或發(fā)病治療的對象進(jìn)行治療的藥物制備中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及圖10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 在用于降低對 象對HIV感染或發(fā)病的易感性的藥物制備中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及圖10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 在用于減少， 降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴(yán)重性，持 續(xù)時間，進(jìn)展，頻率或可能性的藥物制備中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及一種試劑盒，所述試劑盒包括包裝材料，陽離子類固醇抗 微生物劑(CSA)和說明書，所述說明書包括施用所述CSA從而a)向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的保護(hù)；b)治療對象的HIV感染或發(fā)??；c)降低對象對HIV感染或發(fā)病的易感性；或者d)降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作， 嚴(yán)重性，持續(xù)時間，進(jìn)展，頻率或可能性。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療對象的HIV感染或發(fā)病的候選藥劑的鑒定方法， 其包括a)提供受試藥劑，所述受試藥劑包含陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)；b)將所述受試藥劑與HIV接觸并確定該受試藥劑是否抑制HIV感染或發(fā)病，其中 經(jīng)鑒定可以抑制HIV感染或發(fā)病的受試藥劑為治療對象的HIV感染或發(fā)病的候選藥劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種降低對象對HIV感染或發(fā)病易感性的候選藥劑的鑒 定方法，其包括a)提供受試藥劑，所述受試藥劑包含陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)；b)將所述受試藥劑與HIV接觸并確定該受試藥劑是否抑制HIV感染或發(fā)病，其中 經(jīng)鑒定可以抑制HIV感染或發(fā)病的受試藥劑為降低對象對HIV感染或發(fā)病易感性的候選藥 劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān) 的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴(yán)重性，持續(xù)時間，進(jìn)展，頻率或可能性的候選藥劑的鑒定方法， 其包括a)提供受試藥劑，所述受試藥劑包含陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)；b)將所述受試藥劑施用至感染或暴露至HIV的對象并確定該受試藥劑是否降低，抑制，改善或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴(yán)重性，持續(xù)時間，進(jìn) 展，頻率或可能性，其中可以降低，抑制，改善或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種 癥狀的發(fā)作，嚴(yán)重性，持續(xù)時間，進(jìn)展，頻率或可能性的受試藥劑可鑒定為候選藥劑。在一個實(shí)施方式中，其中該對象包含哺乳動物。在一個實(shí)施方式中，其中該對象包含靈長動物。在一個實(shí)施方式中，其中該哺乳動物或靈長動物包括HIV感染或發(fā)病的動物模型。本發(fā)明提供了減少或抑制體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)細(xì)胞的人免疫缺陷病毒(HIV)感 染或發(fā)病(例如，疾病)，與體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例 如，疾病)相關(guān)的癥狀或病變，或是體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或 發(fā)病(例如，疾病)的不良副作用的方法。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括通過發(fā)明 的化合物(例如，陽離子類固醇抗微生物劑或CSA)治療對象，其中該對象由于CSA的抗HIV 活性或功能而需要接受該種治療，從而向該對象提供有益的效果或改善。在另一實(shí)施方式 中，本發(fā)明的方法包括通過施用數(shù)量足以向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的保護(hù)的陽離子 類固醇抗微生物劑(CSA)以向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的保護(hù)。在更進(jìn)一步的實(shí)施方 式中，本發(fā)明的方法包括通過施用數(shù)量足以治療對象的HIV感染或發(fā)病的陽離子類固醇抗 微生物劑(CSA)以治療對象的HIV感染或發(fā)病。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括通 過施用數(shù)量足以降低對象對HIV感染或發(fā)病易感性的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)以降 低對象對HIV感染或發(fā)病的易感性。本發(fā)明的方法包括在對象與HIV接觸或暴露至HIV之 前，與之同時或之后施用CSA;以及在與HIV感染有關(guān)或由其引起的癥狀或病變形成之前， 形成時或形成后施用CSA。在不同的方面，本發(fā)明的化合物(例如，CSA)在對象感染或暴露 至HIV之前(預(yù)防)，同時或之后(治療)進(jìn)行施用。因此本發(fā)明的治療方法包括了治療和預(yù)防方法。可在HIV暴露或接觸，HIV感染， 或HIV感染有關(guān)或由其引起的癥狀或病變形成之前，同時或之后向該對象接觸，間接體內(nèi) 施用或體內(nèi)傳遞本發(fā)明的化合物(例如，CSA)。術(shù)語“治療”及其語法變化指該對象受HIV感染，例如，該對象顯示了此處列舉或 本領(lǐng)域已知的與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由其引發(fā)的一種或多種癥狀或病變。 術(shù)語“治療”還包括了暴露至HIV或與之接觸，但未顯示此處列舉或本領(lǐng)域已知的與HIV感 染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由其引發(fā)的一種或多種癥狀或病變的對象?！邦A(yù)防，，及其語法變化指在已知對HIV的接觸或暴露之前向?qū)ο蠼佑|，施用或體內(nèi) 傳遞。當(dāng)未知對象是否接觸或暴露至HIV時，在與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由其引發(fā)的癥狀 顯現(xiàn)或發(fā)作前向?qū)ο蠼佑|，施用或體內(nèi)傳遞化合物。在該方法中，接觸，施用或體內(nèi)傳遞本 發(fā)明化合物(例如，CSA)可以消除，預(yù)防，抑制，下降或減少形成HIV感染或發(fā)病(例如，疾 病)或與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由其引發(fā)的癥狀或病變的概率或易感性。此處所用的術(shù)語“相關(guān)”在涉及HIV的癥狀，病變或不良副作用的關(guān)系時指由HIV 感染或發(fā)病引發(fā)的癥狀，病變或不良副作用，或是HIV感染或發(fā)病的次生效應(yīng)。因此對象的 癥狀，病變或不良副作用可由HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)直接導(dǎo)致或引發(fā)，或至少部分 由對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的響應(yīng)或應(yīng)答(例如，免疫應(yīng)答)引起。例如，HIV 感染或發(fā)病時產(chǎn)生的癥狀或發(fā)病可能部分由該對象的免疫應(yīng)答引起。
在本發(fā)明的化合物和方法的特定實(shí)施方式中，CSA選自圖10所示的CSA-7，CSA_8， CSA-10, CSA-11，CSA-13，CSA-15, CSA-17, CSA-21,CSA-25,CSA-26,CSA-31，CSA-46，CSA-54 和CSA-59。在另一實(shí)施方式中，CSA在位置CM沒有帶電基團(tuán)或CSA在位置CM帶有疏水部 分(例如，脂質(zhì))。在附加的實(shí)施方式中，CSA在位置C7帶有帶點(diǎn)基團(tuán)。在更進(jìn)一步的實(shí)施 方式中，CSA包含了多聚體形式(例如，二聚物，三聚物，四聚物，五聚物，或更高的多聚物形 式)。在另一實(shí)施方式中，與圖 10 所示的 CSA-7，CSA-8, CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21, CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 的位置 C3，C7 或 C12 的任意胺基團(tuán)和類固醇支架之間的接枝長度相比，該CSA在類固醇支架和位置C3，C7或C12 的任意胺基團(tuán)之間的接枝長度更短。本發(fā)明的方法，包括，例如，通常適用于HIV的預(yù)防和治療方法，以及減少或防止 HIV不良副作用的方法。HIV包括HIV的任意菌株或分離物或亞型或種類，或HIV的菌株或 分離物或亞型或種類的組合。HIV-I和HIV-2為特定的范例。HIV-I組的特定非限制范例 包括M，N和0組。其它的范例為藥物耐受型HIV型，組，亞型或分離物。HIV-I的特定非限 制性范例包括Α, B, Α/Β, A/E, A/G，C，D，F(xiàn)，G，H，J和K亞型及其組合。本發(fā)明的方法包括可形成有益效果的治療方法。有益效果的具體的非限制性范例 包括向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病(例如，疾病)，或由HIV感染或發(fā)病引起的癥狀的部 分或完全的保護(hù)(例如，抑制或減少針對疾病的概率或易感性)。有益效果的特定非限制 性范例還包括減少，降低，抑制，延緩或阻止HIV感染或發(fā)病，以及減少，降低，抑制，改善或 預(yù)防與HIV感染或發(fā)病有關(guān)的一種或多種癥狀或病變的發(fā)作，嚴(yán)重性，持續(xù)時間，進(jìn)展，頻 率或可能性。有益效果的其它非限制性范例還包括對HIV滴度或載量上升，增殖或復(fù)制的 數(shù)量減少，下降或抑制，延緩或預(yù)防。有益效果的進(jìn)一步非限制性特定范例包括減少，降低， 抑制，延緩，改善或預(yù)防對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的發(fā)作，進(jìn)展，嚴(yán)重性，持續(xù)時 間，頻率，概率或易感性，或者加速，促進(jìn)或加快對象由HIV感染或發(fā)病或一種或多種相關(guān) 癥狀，病變或不良副作用的恢復(fù)。因此本發(fā)明的方法包括向?qū)ο筇峁┯幸娴幕蛑委熜Ч?，例如，減少，降低，抑制，延 緩，改善或預(yù)防HIV感染或發(fā)病或一種或多種與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的癥狀，病變或不良副 作用的發(fā)作，進(jìn)展，嚴(yán)重性，持續(xù)時間，頻率或概率；減少，降低，抑制，延緩或預(yù)防一種或多 種HIV菌株或分離物或亞型的HIV滴度，病毒載量，復(fù)制，增殖或病毒蛋白數(shù)量上升。本發(fā)明 方法的各種實(shí)施方式還包括了穩(wěn)定感染或其癥狀或病變，或預(yù)防，抑制或延緩感染或與HIV 感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的惡化或進(jìn)展，或潛在的HIV感染的進(jìn)展。其發(fā)作，進(jìn)展，嚴(yán)重性，頻率，持續(xù)時間或概率可被減少，下降，抑制，延緩，改善或 預(yù)防的與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的癥狀和病變的特定范例包括，例 如，發(fā)燒，疲勞，頭痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重減輕，腹瀉，皮疹，瘡，疣，鵝口瘡，帶狀皰疹， 慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機(jī)性紊亂， 神經(jīng)損傷，腦病，癡呆和死亡。其發(fā)作，進(jìn)展，嚴(yán)重性，頻率，持續(xù)時間或概率可被減少，下降，抑制，延緩，改善或 預(yù)防的與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的癥狀和病變的特定范例還包括， 例如，伺機(jī)性紊亂(例如，細(xì)菌，病毒，真菌和寄生蟲感染)。伺機(jī)性紊亂的非限制性范例包 括支氣管，氣管，肺部或食道的念珠菌病，子宮頸癌，球孢子菌病，隱球菌病，隱孢子蟲病，桿菌血管瘤病，巨細(xì)胞病毒(CMV)，巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎，皰疹病毒，肝炎病毒，乳頭狀瘤病 毒，組織胞漿菌，等孢子球蟲病，卡波西氏肉瘤，伯基特淋巴瘤，免疫淋巴母細(xì)胞性瘤，鳥分 枝桿菌，結(jié)核分枝桿菌，卡氏肺孢子蟲，肺炎，進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)，沙門氏菌病，弓 形蟲病，消耗綜合征以及淋巴間質(zhì)性肺炎/肺淋巴型。HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的其 它癥狀和病變已為本領(lǐng)域所知，并提供了依據(jù)本發(fā)明對其進(jìn)行的治療?？蛇M(jìn)行改善的其它的癥狀包括提高CD4+T細(xì)胞的數(shù)量，或穩(wěn)定CD4+T細(xì)胞的數(shù)量 (例如，大于500或200細(xì)胞/微升血液)?？蛇M(jìn)行改善的其它癥狀包括提高CD4+T細(xì)胞 相對其它淋巴細(xì)胞的百分比，或穩(wěn)定CD4+T細(xì)胞相對其它淋巴細(xì)胞的百分比(例如，大于 15% )。因此本發(fā)明方法還包括提高或穩(wěn)定HIV+對象中CD4+T細(xì)胞的數(shù)量。在一個實(shí)施方 式中，該方法包括在HIV+對象中施用充分量的CSA以提高或穩(wěn)定CD4+T細(xì)胞的數(shù)量。在不 同的方面，可以在對象中提高或穩(wěn)定少于500細(xì)胞/微升血液的CD4+T細(xì)胞數(shù)，提高或穩(wěn)定 少于200細(xì)胞/微升血液的CD4+T細(xì)胞數(shù)，或者提高或穩(wěn)定少于15%總淋巴細(xì)胞的CD4+T 百分比。除了其它方法外，本發(fā)明的方法包括向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的預(yù)防，針 對HIV感染或發(fā)病或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的治療，或降低對象 對HIV感染或發(fā)病易感性，從而可以改善該對象的狀況。因此改善是對與HIV感染或發(fā)病 相關(guān)或由之引起的一種或多種癥狀或病變的發(fā)作，進(jìn)展，嚴(yán)重性，持續(xù)時間，頻率或概率，或 病毒滴度，病毒載量，復(fù)制，增殖或病毒蛋白數(shù)量的任意主觀或客觀的減少，下降，抑制，延 緩，改善或預(yù)防。改善還可包括減少，抑制或預(yù)防一種或多種HIV菌株或分離物或亞型或 種類的病毒滴度，病毒載量，復(fù)制，增殖或病毒蛋白數(shù)量的增加。改善可進(jìn)一步包括穩(wěn)定與 HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變，或者抑制，下降，延緩或預(yù)防與HIV感染或 發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的惡化或進(jìn)展，或者潛在HIV感染的進(jìn)展。因此，改善 可以在任意程度或任意時間范圍內(nèi)(小時，天，周，月，年或治愈)，例如，針對發(fā)燒，疲勞，頭 痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重減輕，腹瀉，皮疹，瘡，疣，鵝口瘡，帶狀皰疹，慢性或急性盆腔 炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機(jī)性紊亂，神經(jīng)損傷，腦病， 癡呆，死亡，⑶4+T細(xì)胞數(shù)量或⑶4+T細(xì)胞相對總淋巴細(xì)胞的百分比，改善還可包括減少或取消其它治療(例如用于治療具有HIV感染或發(fā)病或與HIV 感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的抗病毒藥物或其它藥劑)的需求，劑量或頻 率。因此，針對HIV感染或發(fā)病，與HIV相關(guān)或由其引起的癥狀或病變，或由HIV引起的不 良副作用的其它治療數(shù)量的減少可認(rèn)為提供了有益效果，因此，可認(rèn)為在本發(fā)明方法的范 圍之內(nèi)。可被取消或通過降低劑量或施用頻率進(jìn)行的非限制性示范HIV治療包括蛋白酶抑 制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑制劑和病毒侵入抑制劑。其它的非限制性示范HIV治療 包括AK602，AMD070, APV, ATV, ATZ, AVX754，AZT,阿巴卡韋，無環(huán)鳥苷，阿德福韋酯，阿霉素， 安普那韋(Agenerase)，阿地白介素，阿洛夫定，兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑(AmBisome)，氨 多索韋，注射用兩性霉素B (Amphocin)，兩性霉素B粉針劑，兩性霉素B，聚肌胞，安普那韋， 睪酮透皮吸收貼片(Androderm)，睪酮凝膠，替拉那韋，阿扎那韋，阿奇霉素，BMS-488043，復(fù) 方新諾明片，博路定，克拉霉素，緩沖凝膠(BufferGel)，C31G，CD4_IgG2，CPV, CS,卡拉腦立 德A(CalanoIideA)，卡普韋林，卡波普974P，角叉菜膠，角叉菜凝膠(Carraguard)，硫酸纖維素，克拉霉素，卡貝滋，利巴韋林，磺胺甲基異惡唑，佳息患，藍(lán)藻蛋白-N，賽美維，DAPD， DLV, DPC 817，DS，地拉韋啶，Dep0-睪丸激素，硫酸葡聚糖，去羥肌苷，大扶康，都可喜，多柔 比星，屈大麻酚，EFV，依非韋倫，艾夫他濱，茚曲他濱，恩曲他濱(商品名=Emtriva)，恩夫 韋地，恩地卡韋，拉米夫定，依泊汀阿爾法，怡潑津，拉米夫定+阿巴卡韋復(fù)方制劑，凡畢復(fù) (磷酸鹽)，依托泊苷，艾特拉維呤(Etravirine)，氟康唑，沙奎那韋軟凝膠劑，膦沙那韋， 兩性霉素 B (Fungizone)，福澤昂，GSK-873，140 (阿普拉維洛克(Aplaviroc)), GW433908, Γ-球蛋白-P(Gammar-P),更昔洛韋，生長激素，人生長激素，HEC，阿迪福韋，扎西他濱，羥 乙基纖維素，IDV，IGIV，白介素-2(IL-2)，INH，免疫球蛋白，茚地那韋，干擾素alfa_2，內(nèi) 含子A(2b)，沙奎那韋anvirase)，異煙胼，伊曲康唑，KP--1461，洛匹那韋+利托那韋復(fù)方 制劑，L-000870S 10，LPV/RTV，拉米夫定，福沙那偉鈣，屈大麻酚，美可治，甲地孕酮，利福布 丁，NFV, NVP，萘二磺酸鈉聚合物，噴他脒氣霧劑，奈非那韋，葡萄糖醛酸三甲曲沙粉針劑， 奈韋拉平，聚-L-乳酸(商品名New-Fill)，利托那韋，異煙胼，紫杉醇(商品名=Onxol), PA-457, PMPA, PRO 2000, PRO 542，紫杉醇，紫杉醇(商品名faxene)，派羅欣(加)，潘他米 丁，肽T，聚(I)-聚(C 12U)，聚-L-乳酸，PolygamS/D，阿法依泊汀，普留凈注射劑，RCV, RTV，RVT，拉西韋(Racivir)，利巴韋林，地拉韋啶(商品名Rescriptor)，立妥威，立沃塞 (Reverset)，阿扎那韋硫酸鹽(Reyataz)，利巴韋林，利福布汀，利福定，利福平，利福平(商 品名Rimactane)，利托那韋，羅蕘愫-AQa)，SCH-C, SCH-D (CCR5 拮抗劑(Vicriviroc))， SQV，沙奎那韋，C31G凝膠(Savvy)，聚-L-乳酸(kulptra)，復(fù)方新諾明，雪蘭思定，生長激 素，斯皮仁諾，Stavudirie，磺胺甲基異惡唑，睪丸素，依發(fā)韋侖，T-20，TDF，THC, TMCl 14， TMCl 125，TNX355，紫杉醇(商品名=Taxol)，替諾福韋，延胡索酸替諾福韋酯，睪丸激素，替 拉那韋，拓?fù)錃ⅲ籽跗S啶，曲美沙特，三協(xié)維，特魯瓦達(dá)，UC-781，UK-427, 857(馬拉維若)， 硫酸纖維素凝膠(Ushercell)，纈更昔洛韋(商品名=Valcyte)，纈更昔洛韋，丙戊酸，維樂 命，病毒唑，替諾福韋酯(Viread)，更昔洛韋(Vitr必ert)，ZDV，扎西他賓，賽瑞特，阿巴卡 韋(Ziagen)，齊多夫定，希舒美，阿昔洛韋，D4T, ddC，β -LFddC, P_LFd4C，DDI，f-APV, 3TC 或 人促紅細(xì)胞生成素(EPO)。其它的非限制性示范HIV治療包括細(xì)胞因子，趨化因子，干擾素 和白介素。其它的非限制性示范HIV治療HIV或HIV蛋白，結(jié)合HIV蛋白的抗體(例如，包 膜蛋白 gpl60，gpl20 或 gp41，gag 蛋白，pol 蛋白，p7，pl7，p24，tat, rev, nef，vif，vpr, vpu，逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶和蛋白酶)免疫。 治療或改善無需完全消除任意特定的感染，發(fā)病(例如，疾病)，癥狀，病變或不良 副作用，或者所有與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的感染，癥狀，病變或不 良副作用，或者對HIV免疫。相反地，治療可以是任意客觀或主觀的可測量或可檢測的抗病 毒作用或?qū)χ委煂ο蟮母纳啤Ｒ虼?，減少，抑制，降低，消除，延緩，停止或預(yù)防感染或發(fā)病 (例如，疾病)，感染或發(fā)病(例如，疾病)的癥狀或病變，或是由疫苗接種引起的不良副作 用便是令人滿意的結(jié)果。例如，本發(fā)明的化合物(例如，CSA)可減少，延緩或穩(wěn)定發(fā)燒，但 對疲勞，頭痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重減輕，腹瀉，皮疹，瘡，疣，鵝口瘡，帶狀皰疹，慢性或 急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機(jī)性紊亂，神經(jīng)損 傷，腦病，癡呆和死亡不具有任何作用。在另一實(shí)施例中本發(fā)明的化合物減少疲勞和頭痛， 但對一種或多種其它癥狀或病變沒有可檢測的改善。因此，當(dāng)在較短或較長的時間內(nèi)(小 時，天，周，月，年，或治愈)對象的狀況有漸進(jìn)的改善，或者部分減少或穩(wěn)定HIV感染，發(fā)病(例如，疾病)或其癥狀，病變或不良副作用，或者抑制或預(yù)防HIV感染，發(fā)病或其癥狀，病變 或不良副作用的惡化或進(jìn)展(穩(wěn)定一種或多種癥狀或病變)時，便達(dá)到了令人滿意的臨床 終點(diǎn)。在本發(fā)明的具有預(yù)期結(jié)果的方法中，例如，在對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)，與 HIV相關(guān)或由之引起的癥狀或病變，或是由HIV引起的不良副作用提供客觀或主觀改善的 治療或預(yù)防方法中，本發(fā)明的化合物(例如，CSA)可以充分量或有效量進(jìn)行施用。此處所用 的“充分量”或“有效量”指在以單劑量或多劑量施用，單用或與一種或多種其它化合物，治 療，藥劑(例如，藥物)或治療方案聯(lián)用時，能夠向給定對象提供任意程度或任意期限(例 如，分鐘，小時，天，月，年或治愈)的長期或短期可檢測或可測量改善或有益效果的數(shù)量。因此“充分量”或“有效量”包括對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)，與HIV感染或 發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的一種或多種癥狀，或是HIV的不良副作用，可以降低， 減少，抑制，預(yù)防或延緩其發(fā)作；降低，減少，抑制，延緩或預(yù)防其進(jìn)展或惡化；或者降低，接 觸，改善或緩和其嚴(yán)重性，頻率，持續(xù)時間，易感性或概率。此外，能加快對象從HIV感染或 發(fā)病，與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的一種或多種癥狀，或HIV的不良副作用的恢復(fù)可 認(rèn)為是充分或有效量。各種有益效果以及治療和預(yù)防受益的指標(biāo)在此列舉并已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。充分量或有效量可以(但并非必須)在單次施用中提供且可以(但并非必須)單 獨(dú)施用(即，沒有第二藥物，藥劑，治療劑或治療方案)或與其它化合物，藥劑，治療劑或治 療方案聯(lián)用。此外，如果在以沒有第二化合物，治療，藥劑或治療方案時單劑量或多劑量給 用時充分量或有效量不需要充分或有效，因為還可在該劑量之外采用其它的施用劑量，數(shù) 量，頻率或時間期限，或采用附加化合物，藥劑，治療劑或治療方案以達(dá)到對給定對象的充 分和有效。充分量或有效量無需對每一個對象有效，或?qū)o定組或群內(nèi)大部分對象有效。因 此，充分量或有效量指對特定對象充分或有效，而非對組或一般群充分或有效。如該類方法 中通常所見，部分對象將比其它對象對本發(fā)明的方法顯示出更大或更小的應(yīng)答。當(dāng)數(shù)量，頻率或時間期限可引起其它化合物，藥劑，治療劑或治療方案的數(shù)量，頻 率或時間期限的取消或減少時，可認(rèn)為該數(shù)量，頻率或時間期限是充分和有效的，因而是有 益的。例如，如果接觸，施用或體內(nèi)傳遞本發(fā)明化合物可引起治療感染，發(fā)病，癥狀或病變， 或不良副作用所使用的其它化合物，藥劑，治療劑或治療方案更少的用量，頻率或時間期 限，則可認(rèn)為本發(fā)明的化合物具有有益或治療效果。任意具有有益，附加，增效或補(bǔ)充活性或效果的化合物，藥劑，治療或其它治療方 案可與本發(fā)明的化合物(例如，CSAs)聯(lián)合制劑或使用。在不同的實(shí)施方式中，該化合物，藥 劑，治療劑或治療方案用于向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病(例如，疾病)的保護(hù)；治療對 象的HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)；降低對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的易感性； 治療與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的伺機(jī)性紊亂；或降低或預(yù)防由HIV感染或發(fā)病或 HIV治療引起的不良副作用。因此，本發(fā)明的組合物包括CSA與其它CSAs的組合物，CSA與 其它藥劑或治療劑(例如，抗HIV藥物，例如蛋白酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑制 劑，以及病毒侵入抑制劑，活或減毒HIV，HIV蛋白，HIV抗體等)的組合物，本發(fā)明的方法包 括接觸，體外或體內(nèi)施用另一適用于待治療癥狀的化合物(例如，另一 CSA)，藥劑，治療劑或治療方案。該適用的化合物(例如，另一 CSA)，藥劑，治療劑或治療方案可參照此處列舉 的預(yù)防和治療方法，以及用于治療與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的伺機(jī)性紊亂，或降 低或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病或HIV治療相關(guān)或由之引起的不良副作用的方法，在本發(fā)明的 化合物(例如，CSA)體外或體內(nèi)接觸或施用之前，同時或之后進(jìn)行使用。
該種聯(lián)用組合物和方法的范例包括蛋白酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑 制劑和病毒侵入抑制劑，活或減毒HIV，HIV蛋白和結(jié)合HIV蛋白的抗體。蛋白酶抑制劑， 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑制劑和病毒侵入抑制劑，活或減毒HIV，HIV蛋白和結(jié)合HIV 蛋白的抗體(例如，單克隆或多克隆)的集合可與本發(fā)明的化合物聯(lián)用或在本發(fā)明化合 物施用之前，同時或之后單獨(dú)施用。其它聯(lián)用組合物和方法的范例包括HIV以及其它治 療劑，例如AK602，AMD070, APV，ATV，ATZ, AVX754，AZT，阿巴卡韋，無環(huán)鳥苷，阿德福韋酉旨， 阿霉素，安普那韋(Agenerase)，阿地白介素，阿洛夫定，兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑，氨多索 韋，注射用兩性霉素B (Amphocin)，兩性霉素B粉針劑，兩性霉素B，聚肌胞，安普那韋，睪酮 透皮吸收貼片(Androderm)，睪酮凝膠，替拉那韋，阿扎那韋，阿奇霉素，BMS-488043,復(fù)方 新諾明片，博路定，克拉霉素，緩沖凝膠(BufferGel), C31G，CD4_IgG2，CPV，CS，卡拉腦立 德A(CalaiK)Iide A)，卡普韋林，卡波普974P，角叉菜膠，角叉菜凝膠(Carraguard)，硫酸纖 維素，克拉霉素，卡貝滋，利巴韋林，磺胺甲基異惡唑，佳息患，藍(lán)藻蛋白-N，賽美維，DAPD， DLV, DPC 817，DS，地拉韋啶，Dep0-睪丸激素，硫酸葡聚糖，去羥肌苷，大扶康，都可喜，多柔 比星，屈大麻酚，EFV，依非韋倫，艾夫他濱，茚曲他濱，恩曲他濱(商品名=Emtriva)，恩夫 韋地，恩地卡韋，拉米夫定，依泊汀阿爾法，怡潑津，拉米夫定+阿巴卡韋復(fù)方制劑，凡畢復(fù) (磷酸鹽)，依托泊苷，艾特拉維呤(Etravirine)，氟康唑，沙奎那韋軟凝膠劑，膦沙那韋， 兩性霉素 B (Fungizone)，福澤昂，GSK-873，140 (阿普拉維洛克(Aplaviroc)), GW433908, Y-球蛋白-P(Gammar-P),更昔洛韋，生長激素，人生長激素，HEC，阿迪福韋，扎西他濱，羥 乙基纖維素，IDV，IGIV，白介素-2(IL-2)，INH，免疫球蛋白，茚地那韋，干擾素alfa_2，內(nèi) 含子A(2b)，沙奎那韋anvirase)，異煙胼，伊曲康唑，KP--1461，洛匹那韋+利托那韋復(fù)方 制劑，L-000870S 10，LPV/RTV，拉米夫定，福沙那偉鈣，屈大麻酚，美可治，甲地孕酮，利福布 丁，NFV, NVP，萘二磺酸鈉聚合物，噴他脒氣霧劑，奈非那韋，葡萄糖醛酸三甲曲沙粉針劑， 奈韋拉平，聚-L-乳酸(商品名New-Fill)，利托那韋，異煙胼，紫杉醇(商品名=Onxol)， PA-457，PMPA，PRO 2000, PRO 542，紫杉醇，紫杉醇(商品名faxene)，派羅欣(加)，潘他米 丁，肽T，聚(I)-聚12U)，聚-L-乳酸，Polygam S/D，阿法依泊汀，普留凈注射劑，RCV, RTV，RVT，拉西韋(Racivir)，利巴韋林，地拉韋啶(商品名Rescriptor)，立妥威，立沃塞 (Reverset)，阿扎那韋硫酸鹽(Reyataz)，利巴韋林，利福布汀，利福定，利福平，利福平(商 品名=Rimactane)，利托那韋，羅蕘愫-A(2a)，SCH-C, SCH-D (CCR5 拮抗劑(Vicriviroc))， SQV,沙奎那韋，C31G凝膠(Mvvy)，聚-L-乳酸(Sculptra)，復(fù)方新諾明，雪蘭思定，生長 激素，斯皮仁諾，Stavudirie，磺胺甲基異惡唑，睪丸素，依發(fā)韋侖，T_20，TDF, THC, TMCl 14， TMC1125，TNX355，紫杉醇(商品名=Taxol)，替諾福韋，延胡索酸替諾福韋酯，睪丸激素，替 拉那韋，拓?fù)錃?，甲氧芐啶，曲美沙特，三協(xié)維，特魯瓦達(dá)，UC-781，UK-427, 857(馬拉維若)， 硫酸纖維素凝膠(Ushercell)，纈更昔洛韋(商品名=Valcyte)，纈更昔洛韋，丙戊酸，維樂 命，病毒唑，替諾福韋酯(Viread)，更昔洛韋(Vitr必ert)，ZDV，扎西他賓，賽瑞特，阿巴卡 韋(Ziagen)，齊多夫定，希舒美，阿昔洛韋，D4T, ddC，β -LFddC, P_LFd4C，DDI，f-APV, 3TC 或人促紅細(xì)胞生成素(EPO)。其它的非限制性示范HIV和其它治療劑包括細(xì)胞因子，趨化因子，干擾素和白介
ο其它的附加示范性HIV和其它治療劑包括HIV蛋白(例如，存在于HIV-I或HIV-2 上的一種或多種蛋白，如包膜蛋白gpl60, gpl20或gp41，gag蛋白，pol蛋白，p7，pl7，p24， tat, rev, nef, vif, vpr, vpu,逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶或蛋白酶)，或結(jié)合HIV蛋白的抗體(例如， 存在于HIV-I或HIV-2上的一種或多種蛋白，如包膜蛋白gpl60，gpl20或gp41，gag蛋白， pol 蛋白，p7，pl7，p24，tat, rev, nef, vif, vpr, vpu，逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶或蛋白酶)。HIV 蛋 白和結(jié)合抗體包括存在于HIV-I (例如，M，N和0組，或是包括A，B，A/B，A/E, A/G，C，D，F(xiàn)， G，H，J和K亞型及其組合)或HIV2，藥物耐受型HIV型，組，亞型或分離物或與之結(jié)合的HIV 蛋白和結(jié)合抗體。聯(lián)用組合物和方法的其它范例包括增強(qiáng)免疫系統(tǒng)和抗細(xì)胞增殖的治療(腫瘤或 癌癥)。特定的非限制性范例包括細(xì)胞因子，趨化因子，干擾素和白介素，內(nèi)部或外部放射治 療，手術(shù)切除治療，高熱療法，以及化療劑?？贵w包括分別通過重和輕鏈可變區(qū)(VH和VL)與其它分子(抗原)結(jié)合的蛋白。 抗體為任意多克隆或單克隆免疫球蛋白分子或其混合物，例如，IgM, IgG, IgA, IgE, IgD及 其任意亞類，例如IgG1, IgG2, IgG3, IgQ等。單克隆抗體指由單個克隆(包括任意真核，原 核或噬菌體克隆)產(chǎn)生或獲得的抗體。除非另行指明，抗體還包括功能性(或結(jié)合)片段 或子序列，例如，!^ab，F(xiàn)ab' , F (ab ‘ )2，F(xiàn)v，F(xiàn)d，scFv 和 sdFv?？贵w包括與HIV蛋白或同源物特異性或選擇性結(jié)合的抗體。即，與非HIV蛋白或 同源物的結(jié)合不明顯干擾對HIV蛋白或同源物的檢測，除非該種他類蛋白具有與該HIV抗 體識別的HIV蛋白或同源物的表位相類似或相同的表位。選擇性結(jié)合可通過本領(lǐng)域已知的 競爭性和非競爭性的特異性，親和性和其它結(jié)合測定與非選擇性結(jié)合相區(qū)分?？贵w包括“人源”形式，即完全人源或者在人源抗體中可以或確實(shí)存在的抗體的 氨基酸序列。非人源抗體可通過以可以或確實(shí)存在于人源抗體的氨基酸殘基取代非人源 氨基酸殘基來完全人源化。在人源抗體中存在的氨基酸殘基，CDR區(qū)域圖和人源抗體共 有殘基已為本領(lǐng)域所知(例如，參見Kabat，Sequences of Proteins ofImmunoloRical Interest.4th Ed.US Department of Health and HumanServices. Public Health Service(1987) ；Chothia 和 Lesk J. Mol.Biol. 186 :651(1987) ；Padlan Mol.Immunol. 31 169(1994)；以及 I^adlanMol. Immunol 28:489(1991))?？贵w包括“非人源”形式，即在與受體人免疫球蛋白分子中的目標(biāo)抗原特異性結(jié)合 的一個或多個決定簇互補(bǔ)區(qū)(CDRs)中具有非人源氨基酸殘基(例如，小鼠，大鼠，山羊，兔 等)，在Fv框架區(qū)(FR)(即在CDRs側(cè)翼的氨基酸殘基)具有一個或多個人源氨基酸殘基的 抗體的氨基酸序列。除受體人免疫球蛋白分子和框架區(qū)氨基酸殘基除任意人源殘基外還可 以是靈長動物氨基酸殘基(例如，猿，長臂猿，大猩猩，黑猩猩，獼猴)之外，本領(lǐng)域中抗體的 “靈長源化”在“人源化”的含義之內(nèi)?？贵w包括“嵌合”形式，即抗體的氨基酸序列包含來自于兩種或多種物種或者由其 獲取或分離的一個或多個部分。即，例如，抗體的一部分為人源(例如，恒定區(qū))而抗體的 其它部分為非人源(例如，鼠重或輕鏈可變區(qū))。因此，嵌合抗體為抗體中不同部分來自于
14不同物種的分子。與人源化抗體不同，嵌合抗體可在抗體的任意區(qū)域具有不同種類的序列。術(shù)語“對象”指動物，通常為哺乳動物，例如但不限于非人類靈長動物(猿，長臂 猿，大猩猩，黑猩猩，猩猩，獼猴)，馴養(yǎng)動物(狗和貓)，畜牧動物(雞，鴨，馬，牛，山羊，綿 羊，豬)，實(shí)驗動物(小鼠，大鼠，兔子，豚鼠)和人。對象包括動物模型，例如，HIV感染模型 (例如，靈長動物SIV模型)。對象包括天然存在或非天然存在的突變的或是非人類遺傳改 造(例如，轉(zhuǎn)基因或敲除)動物。對象進(jìn)一步包括患有慢性或急性HIV感染或發(fā)病，HIV感 染或發(fā)病的癥狀，或是由HIV引起的不良副作用，或者具有患病風(fēng)險的動物。對象可處在任 意年齡。例如，對象(例如，人)可以是新生兒，嬰兒，幼兒，兒童，少年或成人，例如，50歲或 以上。對象包括對本發(fā)明的方法有需求的對象，例如，需要進(jìn)行治療性或預(yù)防性治療。當(dāng) 本發(fā)明的方法可能向?qū)ο筇峁┮嫣帟r，可認(rèn)為該對象對該方法有需求。針對HIV感染，發(fā)病 (例如，疾病)，與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的癥狀或病變，以及由HIV 引起的不良副作用向?qū)ο筇峁┑母鞣N益處已在此處列舉并已為本領(lǐng)域所知。適于進(jìn)行治療的對象包括患有HIV感染或發(fā)病或倦游與HIV有關(guān)或由之引起的癥 狀或病變的對象。因此目標(biāo)對象包括已感染HIV，已診斷為HIV+，或已形成與HIV感染或發(fā) 病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的對象，且與病毒類型，任意感染，發(fā)病(例 如，疾病)，癥狀，病變或不良副作用的發(fā)作的時間和程度，進(jìn)展，嚴(yán)重性，頻率，時間期限無 關(guān)。對象進(jìn)一步包括與年齡，性別，人種等相匹配對象相比CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少的對象。例 如，需要治療的對象可包括HIV+對象以及CD4+T細(xì)胞數(shù)量少于500細(xì)胞/微升血液，少于 200細(xì)胞/微升血液，或⑶4+T細(xì)胞的百分比少于所有淋巴細(xì)胞的15%的對象。適于進(jìn)行治療的對象還包括具有HIV感染或發(fā)病風(fēng)險或具有形成HIV感染風(fēng)險的 對象。因此候選對象包括暴露至或接觸HIV的對象，或具有暴露至或接觸HIV的風(fēng)險的對 象，且與暴露或接觸的類型，時機(jī)或程度無關(guān)。因此本發(fā)明適用于具有HIV感染或發(fā)病風(fēng) 險，但未暴露至或接觸HIV的對象。因此包括了預(yù)防方法。如此處列舉和本領(lǐng)域已知，進(jìn)行 預(yù)防的對象可具有增長的HIV感染或發(fā)病風(fēng)險(概率或易感性)。適于治療的有風(fēng)險對象包括暴露至其它患有HIV對象的對象，或HIV感染風(fēng)險會 由于病毒傳染性或細(xì)胞嗜性，免疫易感性(例如，免疫功能低下的對象)，或環(huán)境風(fēng)險的變 化而上升。因此適于治療的有風(fēng)險對象包括了暴露至其它患有HIV感染的人員(例如，診 斷為HIV+)或具有對其暴露的風(fēng)險的人類對象。同樣適于治療的對象還包括對HIV接種疫苗或?qū)⒁臃N疫苗的對象(例如，以活 或減毒HIV，HIV蛋白或與HIV蛋白結(jié)合的抗體進(jìn)行疫苗接種)。因此對象包括了未曾或已 經(jīng)暴露至或接觸HIV的接種疫苗的對象，以及未曾或已經(jīng)暴露至或接觸HIV的接種疫苗的 候選對象，且與暴露或接觸的類型，時機(jī)或程度無關(guān)。在各種實(shí)施方式中，對象已針對HIV接種疫苗或?qū)⒁臃N疫苗(例如，以活或減毒 HIV，HIV蛋白或與HIV蛋白結(jié)合的抗體進(jìn)行疫苗接種)。在不同的方面，可在針對HIV的疫 苗接種之前，同時或之后(例如，疫苗接種后0-2，2-4，4-12或12-24小時之內(nèi))施用本發(fā) 明的化合物(例如，CSA)。對象進(jìn)一步包括由于免疫紊亂(例如，自身免疫)或疾病，或免疫抑制治療劑(例 如，環(huán)磷酰胺)而免疫功能低下的對象。對象還包括暴露至HIV或診斷為HIV+的對象。對象進(jìn)一步包括接受或?qū)⒁邮芙M織或器官移植的對象。本發(fā)明的化合物(包括CSAs)可結(jié)合在藥物組合物或制劑之中。該種藥物組合物 /制劑可用于在體外或間接體內(nèi)施用于對象。藥物組合物和制劑包括用于向?qū)ο笫┯玫妮d體或賦形劑。此處所用的術(shù)語“藥學(xué) 可接受”和“生理可接受”指適用于一種或多種給藥，體內(nèi)傳遞或接觸途徑的生物相容的制 劑，氣體，液體或固體，或其混合物。制劑的相容性指它不破壞其活性成分(例如，CSA)的 活性，或者不會引發(fā)超過預(yù)防或治療效果或受益的不良副作用。該種劑型包括與藥物施用或體內(nèi)接觸或傳遞相容的溶劑(水或非水)，溶液(水或 非水)，乳劑(例如，水包油或油包水)，懸浮液，糖漿，酏劑，分散劑和懸浮介質(zhì)，涂層，等張 和吸收促進(jìn)或減緩劑。水和非水溶劑，溶液和懸浮液可包括懸浮劑和增厚劑。藥學(xué)可接受 的載體包括片(涂層或未涂層)，膠囊(硬或軟)，微珠，粉末，顆粒和晶體。補(bǔ)充活性化合 物(例如，防腐，抗菌，抗病毒和抗真菌劑)也可包含在組合物中。為便利起見，可將劑型作為單位劑型進(jìn)行制備或提供。制備技術(shù)包括將活性成分 (例如，CSA)和藥學(xué)載體或賦形劑相結(jié)合。一般而言，可通過將活性成分與液體載體或細(xì)顆 粒的固體載體或同時與兩者混合，并在必要時為產(chǎn)品賦予形狀來制備制劑。例如，可通過壓 縮或模制制備片劑。壓縮片劑可通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器內(nèi)對粉末或顆粒狀的自由流動形式的， 與粘合，潤滑，惰性稀釋，防腐，表面活性或分散劑選擇性混合的活性成分(例如，CSA)進(jìn)行 壓縮制備。模制片可通過在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備內(nèi)對采用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物(例 如，CSA)的混合物模制得到。片劑可選擇性地帶涂層或刻痕，并可通過制劑使其活性成分 緩釋或控釋。制劑中還可添加助溶劑和佐劑。助溶劑的非限制性范例包含羥基基團(tuán)或其它劑型 基團(tuán)，例如，醇，如異丙醇；二醇，如丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油；聚氧化乙 烯醇和聚氧化乙烯脂肪酸酯。佐劑包括，例如，如大豆卵磷脂和油酸等表面活性劑；如失水 山梨醇三油酸酯等山梨糖醇酯；以及聚乙烯吡咯烷酮。補(bǔ)充活性化合物(例如，防腐，抗氧化，抗微生物劑包括如抗細(xì)菌，抗病毒和抗真 菌劑等殺生劑和生物抑制劑)也可包含在組合物中。防腐劑和其它添加劑包括，例如，抗微 生物劑，抗氧化劑，螯合劑和惰性氣體(例如，氮)。因此藥物組合物可包括防腐劑，抗微生 物劑，抗氧化劑，螯合劑和惰性氣體。防腐劑可用于抑制微生物生長或提高活性成分的穩(wěn)定性，從而延長藥物制劑的保 存期限。適用的防腐劑已為本領(lǐng)域所知，并包括，例如，EDTA，EGTA，苯扎氯銨或苯甲酸或苯 甲酸鹽，如苯甲酸鈉?？寡趸瘎┌?，例如，抗壞血酸，維生素A，維生素E，生育酚，類似的維 生素或維生素原?？咕巹┗蚧衔锟芍苯踊蜷g接抑制，減少，延緩，停止，消除，阻止，阻抑由病原 或非病原微生物的生長，傳播，復(fù)制，增殖，繁殖所引起的污染?？刮⑸飫┑念悇e包括，抗 細(xì)菌劑，抗病毒劑，抗真菌劑和抗寄生蟲劑?？刮⑸飫┌軞⑺阑蚱茐幕蛞种朴晌⑸?生長，傳播，復(fù)制，增殖，繁殖引起的污染的藥劑和化合物。示范性抗細(xì)菌劑(抗生素)包括青霉素類(例如，青霉素G，氨芐西林，甲氧西林， 苯唑西林，阿莫西林)，頭孢菌素類(例如，頭孢羥氨芐，頭孢雷特，頭孢噻肟，頭孢三嗪)，四 環(huán)素類(例如，強(qiáng)力霉素，金霉素，米諾環(huán)，和四環(huán)素)，氨基糖苷類(例如，丁胺卡那霉素，慶大霉素，卡那霉素，新霉素，鏈霉素，奈替米星，巴龍霉素和妥布霉素)，大環(huán)內(nèi)酯類(例如， 阿奇霉素，克拉霉素，紅霉素)，氟喹諾酮類(如環(huán)丙沙星，洛美沙星，諾氟沙星)以及包括氯 霉素，克林霉素，環(huán)絲氨酸，異煙胼，利福平，萬古霉素，氨曲南，克拉維酸，亞胺培南，多粘菌 素，桿菌肽，兩性霉素和制霉菌素的其它抗生素?？共《緞┑奶囟ǚ窍拗菩灶悇e包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；胸苷激酶抑 制劑；糖或糖蛋白合成抑制劑；結(jié)構(gòu)蛋白合成抑制劑；核苷類似物；以及病毒成熟抑制劑。 抗病毒劑的特定非限制性范例包括上述列舉內(nèi)容，以及奈韋拉平，地拉韋啶，依法韋侖，沙 奎那韋，利托那韋，茚地那韋，奈非那韋，安普那韋，齊多夫定(AZT)，司他夫定(d4T)，拉米 夫定(3TC)，去羥肌苷(DDI)，扎西他濱(ddC)，阿巴卡韋，阿昔洛韋，噴昔洛韋，伐昔洛韋，更 昔洛韋，I-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-酰胺，9->二羥基-乙氧基甲基鳥嘌呤，金剛胺， 5-碘-2'-脫氧鳥苷，三氟胸苷，干擾素和阿糖腺苷。示范性的抗真菌劑包括如苯甲酸，十一碳烯烷醇酰胺，環(huán)吡酮胺，多烯類，咪唑類， 丙烯胺，thicarbamates，兩性霉素B，羥苯丁酯，克林霉素，econaxole, amrolfine，布替萘 芬，萘替芬，特比萘芬，酮康唑，二氯苯基咪唑二氧戊環(huán)，益康唑，econaxole，伊曲康唑，異康 唑，咪康唑，硫康唑，克霉唑，抑霉唑，奧昔康唑，噻康唑，特康唑，布康唑，噻菌靈，伏立康唑， 沙康唑，舍他康唑，芬替康唑，泊沙康唑，聯(lián)苯芐唑，氟康唑，氟曲馬唑，制霉菌素，匹馬霉素， 兩性霉素B，氟胞嘧啶，納他霉素，托萘酯，磺胺米隆，氨苯砜，卡泊芬凈，actofunicone,灰 黃霉素，碘化鉀，龍膽紫，環(huán)喲酮胺，環(huán)吡酮胺，鹵普羅近，酮康唑，十一烯酸鹽，磺胺嘧啶銀， 十一烯酸，十一烯酸烷醇酰胺和堿性品紅等藥劑。藥物組合物可選擇性地制成與特定施用途徑相容的劑型。因此，藥物組合物包括 可通過各種途徑施用并且局部、區(qū)域或全身傳遞的載體(賦形劑，稀釋劑，溶媒或填充劑)。本發(fā)明化合物(例如，CSA)可進(jìn)行選擇性制劑的用于接觸或體內(nèi)傳遞示范性施用 途徑包括吸入，呼吸，插管，肺內(nèi)灌輸，口服(口腔，舌下，粘膜)，肺內(nèi)，直腸，陰道，子宮，皮 內(nèi)，局部，皮膚，胃腸(例如，皮下，肌肉內(nèi)，靜脈，皮內(nèi)，眼內(nèi)，氣管和硬膜外)，鼻腔，鞘內(nèi)，動 脈內(nèi)，腔內(nèi)，透皮吸收，離子導(dǎo)入，眼部，視覺(例如，角膜)，腺體內(nèi)，器官內(nèi)，淋巴內(nèi)途徑。適于腸胃外施用的劑型包括該化合物的水和非水溶液，懸浮液或乳劑(可包括懸 浮劑和增厚劑)，其制劑通常無菌并與目標(biāo)受體的血液等張。水載體的非限制性范例包括 水，鹽水(氯化鈉溶液)，右旋糖(例如，Ringer右旋糖)，Ringer乳酸鹽，果糖，乙醇，動物， 植物或合成油脂。非水溶液的范例為丙二醇，聚乙烯乙二醇，植物油(例如橄欖油)，以及可 注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)。靜脈內(nèi)載體包括液體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑，電解質(zhì)補(bǔ)充劑(例如 基于Ringer右旋糖的電解質(zhì)補(bǔ)充劑)。該制劑可制成單劑量或多劑量的試劑盒(例如，安 瓿和小瓶)，并可于使用前需要添加無菌液相載體(例如，注射用水)的冷凍干燥(凍干) 條件下進(jìn)行貯存。對于透粘膜或透皮施用(例如，局部接觸)，該藥物組合物中可包含滲透劑。滲透 劑已在本領(lǐng)域公知，并包括，例如用于透粘膜施用的清潔劑，膽汁鹽和夫西地酸衍生物。針 對透皮施用，該活性劑可制成本領(lǐng)域公知的氣霧劑，噴霧，軟膏，油膏，凝膠，糊劑，洗劑，油 劑，乳膏等。對于皮膚等局部施用，藥物組合物通常包括軟膏，洗劑，糊劑，凝膠，噴霧，氣霧劑 或油?？刹捎玫妮d體包括凡士林，羊毛脂，聚丙二醇，醇類，透皮吸收促進(jìn)劑，及其組合。示范性的局部傳遞系統(tǒng)為包含活性成分(例如，CSA)的透皮鐵劑。對于口服施用，藥物組合物包括作為粉末或顆粒的膠囊劑，扁囊劑，糖錠，片劑或 錠劑?？诜┯脛┬瓦€包括溶液或懸浮液(例如，水溶液或非水溶液；或者為水包油乳劑或 油包水乳劑)。對于呼吸道或鼻腔施用，藥物組合物可制成用于傳遞的干粉，例如，例如通過呼吸 道或鼻腔途徑以吸入方式施用的顆粒大小在20至500微米范圍內(nèi)的精細(xì)或粗糙粉末。根 據(jù)傳遞裝置的效率，有效的干粉劑水平通常在約10至約IOOmg的范圍內(nèi)。載體為液體的用 于施用(例如，鼻腔噴霧或鼻腔液滴)的適用劑型包括該活性成分的水或油溶液。對于呼吸道或鼻腔施用，可采用定量吸入器(MDI)，噴霧器(超聲，電子及其它噴 霧器)，鼻腔噴霧器和干粉吸入器等氣霧或噴霧傳遞系統(tǒng)和裝置(也稱為“氣霧生成器”和 “噴霧生成器”)。MDIs通常包括致動器，計量閥，以及包含懸浮液或溶液，推進(jìn)劑，表面活性 劑(如油酸，失水山梨醇三油酸酯，卵磷脂)的容器。致動器的激活可使預(yù)定量的藥劑以氣 霧的形式從容器中分發(fā)，并由對象吸入。MDIs通常采用液體推進(jìn)劑，并通?？僧a(chǎn)生直徑為 15至30微米的液滴，從而可優(yōu)化傳遞劑量為1微克至10毫克的治療劑。噴霧器是可通過 覆蓋嘴部和鼻子的面罩將藥物轉(zhuǎn)化為患者可吸入的細(xì)霧的設(shè)備。噴霧器可提供向上呼吸道 和下呼吸道傳遞的微小液滴和大量輸出。噴霧器通?？缮芍睆郊s為1微米的液滴。干粉吸入器(DPT)可用于傳遞單獨(dú)的本發(fā)明化合物或其與藥學(xué)可接受載體的組 合。DPIs可在患者通過該設(shè)備吸入時將活性成分傳遞進(jìn)入呼吸道和肺部。DPIs通常不包 含推進(jìn)劑或其它成分，僅包含藥物，但可選擇性包含其它成分。DPIs通常為呼吸激活，但可 采用空氣或氣壓來協(xié)助傳遞。對于直腸施用，藥物組合物可包含在包括可可脂和水楊酸等成分的適用基質(zhì)的栓 劑中。對于陰道施用，藥物組合物可包括除活性成分(例如，CSA)外包含了載體(適用載 體的范例已為本領(lǐng)域所知)的陰道栓劑，衛(wèi)生塞棉，乳膏，凝膠，糊劑，泡沫或噴霧。適用于本發(fā)明的組合物和方法的藥物制劑和傳遞系統(tǒng)已為本領(lǐng)域所知(例如，參 JAL Remington :The Science and Practice ofPharmacy (2003) 20th ed.，Mack Publishing Co.，Easton, PA ；Remington ' s Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed.，Mack PublishingCo. , Easton, PA ；The Merck Index(1996) 12th ed., Merck PublishingGroup, ffhitehouse, NJ ；Pharmaceutical Principles of Sol id Dosage Forms(1993)，Technonic Publishing Co. , Inc. , Lancaster, Pa. ；Anse1 禾口 Stoklosa, Pharmaceutical Calculations(2001) 11th ed. , Lippincott Wi11iams&ffilkins, Baltimore, MD ；and Poznansky 等 人’ Drug Delivery Systems (1980), R. L. Juliano, ed. , Oxford, N. Y., pp.253-315)。本發(fā)明的化合物(例如，CSAs)(包括藥物制劑)可包裝為單位劑型以便于施用和 劑量一致。此處所用的“單位劑型”指配合待治療對象的單位劑量的物理分散單位；每一 個單位包含了選擇性結(jié)合了藥物載體(賦形劑，稀釋劑，溶媒或填充劑)的預(yù)定數(shù)量的化合 物，其在以單或多劑量施用時，可通過計算產(chǎn)生預(yù)期效果(例如，預(yù)防或治療效果或受益)。 單位劑型可包含所施用化合物(例如，CSA)的日劑量或單位，日亞劑量或其適當(dāng)組分。單 位劑型還包括，例如，膠囊劑，膠囊，錠劑，扁囊劑，糖錠，片劑，安瓿和小瓶，其包括了冷凍干燥或凍干狀態(tài)的組合物；在體內(nèi)施用或傳遞之前可添加無菌液相載體。單位劑型進(jìn)一步包 括，例如，具有此處披露的液相組合物的安瓿和小瓶。單位劑型進(jìn)一步包括透皮施用的化合 物，例如與對象的表皮接觸較長或較短時間的“藥膏”。單獨(dú)劑型可包括在多劑量試劑盒或 容器中。藥物組合物可包裝為單獨(dú)或多重單位劑型以便于施用和劑量一致。本發(fā)明的化合物(例如，CSAs)可以單丸劑或多重(例如，每小時，每天，每周，每 月或每年或者介于1至10天，1至10周，1至10月，或者在適當(dāng)長時間內(nèi)一，二，三，四，五 或更多次)劑量。示范性的頻率為每日，每周或每月1-7次，1-5次，1-3次，2次或一次。接 觸，間接體內(nèi)施用或體內(nèi)傳遞的時機(jī)可由待治療的感染，發(fā)病(例如，疾病)，癥狀，病變或 不良副作用所決定。例如，可在HIV感染，發(fā)病(例如，疾病)或疫苗接種的癥狀或不良副 作用的發(fā)作基本同時，或在發(fā)作的1-60分鐘或1-60小時之內(nèi)向患者施用一定數(shù)量。劑量可隨多重因素變化，包括該治療屬于治療性還是預(yù)防性，癥狀的發(fā)作，進(jìn)展， 嚴(yán)重性，頻率，時間期限，概率或易感性，待治療的病毒感染或發(fā)病(例如，疾病)的類型，預(yù) 期的臨床終點(diǎn)，之前，同時或后續(xù)的治療，對象的總體健康，年齡，性別或人種，生物相容性， 潛在的不良全身，區(qū)域或局部副作用，該對象中其它紊亂或疾病的存在，以及技術(shù)人員可以 理解的其它因素(例如，醫(yī)療或家族史)。劑量，頻率或時間期限可根據(jù)預(yù)期的臨床效果，感 染，癥狀或病變的狀態(tài)，治療或療法的任何不良副作用進(jìn)行增加或減少。本領(lǐng)域的技術(shù)人員 將能理解提供足以產(chǎn)生預(yù)防或治療效果或受益的量所需的劑量，頻率和時間期限的影響因素。對于治療性的治療，將盡早施用本發(fā)明的化合物(例如，CSA)，通?？稍趯ο蟊┞?至，接觸或感染HIV (例如，診斷為HIV+)后的0-72小時內(nèi)或0-72天內(nèi)，或在與HIV感染或 發(fā)病(例如，發(fā)燒，疲勞，淋巴結(jié)腫大，CD4+細(xì)胞數(shù)量減少，伺機(jī)性感染等疾病)相關(guān)的一種 或多種癥狀或病變形成后0-72小時內(nèi)或0-72天內(nèi)進(jìn)行施用。對于預(yù)防性治療，本發(fā)明的化合物可在疑似接觸HIV后立即或0-72小時內(nèi)，或在 預(yù)計或可能接觸HIV之前0-4周(例如，1-3天或1-3周)進(jìn)行施用。對于與對象的免疫/ 疫苗接種相關(guān)的預(yù)防性治療，可在對象的免疫/疫苗接種之前，同時或之后施用化合物。劑量可以根據(jù)目前現(xiàn)有的治療方案，經(jīng)驗確定，利用動物疾病模型確定或選擇性 地根據(jù)人臨床研究進(jìn)行確定。例如，初始的研究劑量可根據(jù)動物(例如，靈長動物)研究確 定，化合物施用的量可獲得預(yù)防或治療效果或受益。該劑量可根據(jù)對象的質(zhì)量進(jìn)行調(diào)整， 且通常相對對象的體重在約 0. 1-lug/kg，l-10ug/kg, 10-25ug/kg，25-50ug/kg，50-100ug/ kg,100-500ug/kg,500-1，OOOug/kg,l_5mg/kg，5-lOmg/kg，10_20mg/kg，20_50mg/kg， 50-100mg/kg, 100-250mg/kg, 250-500mg/kg或更大的范偉內(nèi)，每小時，每天，每周，每月或 每年施用二，三，四或更多次。當(dāng)然，劑量在適當(dāng)?shù)那闆r下可以更大或更小，例如，在給定時 間段內(nèi)(例如，1，2，3，4，5或更多小時，天，周，月，年)相對對象體重為0. 00001mg/kg至約 10，000. 0mg/kg,約 0. OOlmg/kg 至約 100mg/kg，約 0. 01mg/kg 至約 10mg/kg，或 0. lmg/kg 約 至約lmg/kg?？梢詥瓮鑴┗蚍执?定量劑量向患者施用，該劑量可根據(jù)此處列舉以及本領(lǐng) 域已知的各種考慮進(jìn)行增加或減少。給藥量，頻率或期限可根據(jù)HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)，相關(guān)的癥狀或病變，或 HIV任意不良副作用的狀態(tài)，或者HIV治療或抗HIV療法進(jìn)行提高或降低。例如，一旦實(shí)現(xiàn) 控制或達(dá)到特定的終點(diǎn)(例如，減少，降低，抑制，改善或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)的一種或多種癥狀，或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的一種或多種癥狀或病 變的發(fā)作，嚴(yán)重性，持續(xù)時間，進(jìn)展，頻率或概率)時，可以減少給藥量，頻率或期限。本發(fā)明提供了包括本發(fā)明化合物(例如，CSA)，其聯(lián)合組合物以及藥物組合物/制 劑并用適當(dāng)包裝材料進(jìn)行包裝的試劑盒。在一個實(shí)施方式中，試劑盒包括包裝材料，陽離子 類固醇抗微生物劑(CSA)及說明書。在各種方面，該說明書可用于施用該CSA以向?qū)ο筇?供針對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的保護(hù)；治療對象的HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)； 降低對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的易感性；或是降低或預(yù)防與HIV或HIV治療相 關(guān)或由之引起的不良副作用。術(shù)語“包裝材料”指包容該試劑盒的成分的物理結(jié)構(gòu)。該包裝材料可維持該成分無 菌，并可用常用于該種目的的材料(例如，紙，波紋纖維，玻璃，塑料，箔，安瓿，小瓶，管等) 制作。試劑盒可包含多種成分，例如，兩種或多種本發(fā)明的化合物或其與抗HIV藥劑或治療 劑(例如，抗病毒劑，HIV蛋白或與該HIV蛋白結(jié)合的抗體)或藥物的組合，可選擇為無菌。試劑盒可選擇性包含帶有成分描述(類型，數(shù)量，劑量等)，體外，體內(nèi)或間接體內(nèi) 的使用以及其中任意其它成分的說明書的標(biāo)簽或插頁。標(biāo)簽或插頁包括“印刷品”，例如，單 獨(dú)或粘帖至成分，試劑盒或包裝材料(例如，箱子)，或貼在包含試劑盒成分的安瓿，管子或 小瓶的紙張或紙板。標(biāo)簽或插頁可進(jìn)一步包括計算機(jī)可讀介質(zhì)，例如磁碟(例如，軟盤，硬 盤，ZIP盤)，如CD-或DVD-ROM/RAM，DVD, MP3等光碟，磁帶，或RAM和ROM等電子存儲介質(zhì) 或其復(fù)合體，如磁/光存儲介質(zhì)，F(xiàn)LASH介質(zhì)或記憶類型卡。標(biāo)簽或插頁還可包括其中一種或多種成分的識別信息，劑量，活性成分的臨床藥 理學(xué)(包括作用機(jī)制，藥代動力學(xué)和藥效學(xué))。標(biāo)簽或插頁可包括生產(chǎn)商，批次，生產(chǎn)商地址 以及日期，過期日期的識別信息。標(biāo)簽和插頁可包含有關(guān)試劑盒成分可能針對的癥狀，紊亂或疾病(例如，病毒發(fā) 病或感染)的信息。標(biāo)簽和插頁可包含針對臨床醫(yī)師或?qū)ο笤诜椒?，治療方案或治療? 預(yù)防性方案(包括本發(fā)明的方法)中使用一種或多種試劑盒成分的說明書。說明書可包括 化合物的數(shù)量，施用的頻率或期限，以及開展此處所述的方法，治療方案或預(yù)防性或治療性 方案的說明書。示范性的說明書包括，對治療HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的說明。因此 本發(fā)明的試劑盒可進(jìn)一步包括針對實(shí)施本發(fā)明所述的任意方法(包括治療，篩選或其它方 法)的標(biāo)簽或說明書。因此，例如，試劑盒可包括如此處列舉的具有一種或多種抗HIV活性 的本發(fā)明的化合物(例如，CSA)，以及對向需要該種治療的對象在本發(fā)明的預(yù)防性或治療 性治療方法中施用該化合物的說明書。示范性的說明書包括施用該CSA以向?qū)ο筇峁┽?對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的保護(hù)；治療對象的HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)；降低 對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的易感性；降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或 發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴(yán)重性，持續(xù)時間，進(jìn)展，頻率或概率；或是降低或預(yù)防 與HIV或HIV治療相關(guān)或由之引起的不良副作用。標(biāo)簽或插頁可包括試劑盒成分可能提供的任意作用或受益(例如，預(yù)防性或治療 性效果或受益)的信息。例如，標(biāo)簽或插頁可提供對一種或多種可以改善的癥狀的描述， 即，降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴(yán)重性， 持續(xù)時間，進(jìn)展，頻率或概率；或是降低或預(yù)防與HIV或HIV治療相關(guān)或由之引起的不良副 作用。HIV癥狀和病變已在此處列舉或為本領(lǐng)域所知(例如，發(fā)燒，疲勞，頭痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重減輕，腹瀉，皮疹，瘡，疣，鵝口瘡，帶狀皰疹，慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳， 呼吸急促，瘀傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機(jī)性紊亂，神經(jīng)損傷，腦病，癡呆，死亡等)。 與HIV或抗HIV治療相關(guān)的不良副作用在此處列舉或為本領(lǐng)域所知。標(biāo)簽或插頁可包含有關(guān)治療的潛在不良副作用的信息。標(biāo)簽或插頁可進(jìn)一步包括 對臨床醫(yī)生或?qū)ο笥嘘P(guān)需要停止或減少特定試劑盒成分的使用的情形的警示。不良副作 用可能在該對象曾經(jīng)，將要或正在采用一種或多種可能與本發(fā)明的化合物不相容的其它藥 物時出現(xiàn)，或在該對象曾經(jīng)，將要或正在接受與該化合物不相容的其它治療方案時出現(xiàn)，因 此，標(biāo)簽或插頁可包括有關(guān)該種副作用或不相容性的信息。本發(fā)明試劑盒可進(jìn)一步在包含本發(fā)明化合物的藥物制劑中包括緩沖劑，或防腐或 穩(wěn)定劑。該試劑盒的各個成分可封入單獨(dú)的容器中，且所有不同的容器包含在單個包裝中。 本發(fā)明的試劑盒可冷凍保存。本發(fā)明的試劑盒可包括用于實(shí)施本發(fā)明的方法或向?qū)ο箝g接體內(nèi)或體內(nèi)施用本 發(fā)明的化合物(例如，CSA)的裝置等成分。該裝置可以是傳遞裝置，例如，注射器，可壓縮 (例如，可壓擠)管子或用于黏膜，皮膚/真皮或角膜傳遞的皮膚貼片，或者用于向肺部或呼 吸道傳遞的噴霧傳遞設(shè)備?？捎糜诒景l(fā)明的化合物已在此處以及美國專利6，350，738 ；6, 486，148和 6，767，904中(在此引用作為參考)作了一般和具體的描述?；衔锇惞檀佳由鞛?，例 如，顯示了一種或多種抗HIV活性或功能的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)。本領(lǐng)域的技術(shù) 人員將可認(rèn)識到該化合物包含在此處列舉的一般化學(xué)式中。具有一種或多種抗HIV活性或 功能的本發(fā)明其它化合物也得到了描述，并可通過此處列舉以及本領(lǐng)域的測定進(jìn)行鑒別。式I的化合物，也稱為陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)，包含其中稠環(huán)A，B，C和D各自為飽和或者完全或部分不飽和環(huán)；且R1至R4, R6, R7, R11, R12，R15，R16以及R17分別獨(dú)立選自以下組合氫，羥基，取代或未 取代的(Cl-Cio)烷基，(Cl-ClO)羥烷基，(Cl-ClO)烷氧基-(Cl-Cio)烷基，(Cl-ClO)烷羧 基-(Cl-Cio)烷基，(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷基，(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基， (Cl-Cio)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨烷基， 取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氨基-(Cl-ClO)烷基，(Cl-ClO)鹵烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氧代，與第二類固醇結(jié)合的連接基團(tuán)，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷氧 基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷氧基-(Cl-ClO)烷基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基 烷羧基，取代或未取代的(Cl-ClO)-氨烷基氨羰基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨烷基甲酰 胺，H2N-HC (Q5)-C(O)-O-, H2N-HC (Q5)-C(O)-N(H)-, (Cl-ClO)疊氮烷氧基，(Cl-ClO)氰基烷 氧基，P. G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, (Cl-ClO)胍烷氧基，(Cl-ClO)季銨烷羧基以及(Cl-ClO) 胍烷基羧基，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈(包括甘氨酸的側(cè)鏈，即，H)，P. G.為氨基保護(hù)基 團(tuán)，且R5, R8, R9, R10, R13及R14各自為當(dāng)稠環(huán)A，B，C或D之一不飽和時被去除以完整該 位置的碳原子的化合價，或者選自組合氫，羥基，取代或未取代的(Cl-ClO)烷基，On-ClO)羥烷基，(Cl-C1o) 烷氧基-(Cl-C1o)烷基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨烷基，取代或未取代的芳基，Cl-ClO 鹵烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氧代，與第二類固醇結(jié)合的連接基團(tuán)，取代或未取代的 (Cl-C1o)氨基烷氧基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷羧基，取代或未取代的(Cl-ClO) 氨基烷氨基羰基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC (Q5)-C (0) -N(H)-, (Cl-ClO)疊氮烷氧基， (Cl-ClO)氰基烷氧基，P. G.-HN-HC (Q5)-C(O)-O-, (Cl-ClO)胍烷氧基，以及(Cl-ClO)胍烷 羧基，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈，P. G.為氨基保護(hù)基團(tuán)，且假設(shè)隊至R14之中至少兩個獨(dú)立選自組合取代或未取代的(Cl-ClO)氨 基烷氧基，(Cl-C1o)烷羧基-(Cl-ClO)烷基，(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基， (Cl-Cio)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基 烷羧基，取代或未取代的芳氨基-(Cl-ClO)烷基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷氧 基-(Cl-Cio)烷基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷氨基羰基，(Cl-ClO)季銨烷羧基， H2N-HC (Q5)-C (0)-0-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, (Cl-ClO)疊氮烷氧基，(Cl-ClO)氰基烷氧 基，P.G. -HN-HC(Q5)-C(0)-0-, (Cl-ClO)胍烷氧基以及(Cl-ClO)胍烷羧基；或其藥學(xué)可接 受的鹽。此處所用的“環(huán)”可以是雜環(huán)或碳環(huán)。此處所用的術(shù)語“飽和”指式I的稠環(huán)上的 各原子或者被氫化，或者被取代，從而使各原子的化合價飽和。此處所用的術(shù)語“不飽和”指 式I的稠環(huán)上的各原子未被氫，或取代基飽和。例如，稠環(huán)中鄰近的碳原子可以雙鍵相互連 接。不飽和還可包括刪除以下基團(tuán)對中的至少一對并以雙鍵填補(bǔ)刪除位置環(huán)碳原子的化合 價；例如R5和R9 ；R8和Ri0 ；以及R13和R14Q此處所用的術(shù)語“未取代”指各個原子通過氫化使其化合價飽和的部分。此處所用的術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴或碘等鹵素原子。氨基酸側(cè)鏈的范例包括但不限于H(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，-CH2-(C = 0) -NH2 (天冬酰胺)，-CH2-SH (半胱氨酸)，以及-CH (OH) CH3 (蘇氨酸)。烷基基團(tuán)可以是取代或未取代的支鏈或直鏈烴。支鏈烷基基團(tuán)的范例包括異丙 基，仲丁基，異丁基，叔丁基，仲戊基，異戊基，叔戊基，異己基。取代的烷基基團(tuán)可具有一 個，兩個，三個或多個取代基，該取代基可相同或不同，分別替換一個氫原子。取代基為鹵素 (例如，F(xiàn)，Cl，Br和I)，羥基，保護(hù)羥基，氨基，保護(hù)氨基，羧基，保護(hù)羧基，氰基，甲磺酰氨基， 烷氧基，酰氧基，硝基以及低級鹵烷基。此處所用的術(shù)語“取代”指具有一個，兩個，三個或多個取代基的部分，該取代基可
2相同或不同，分別替換一個氫原子。取代基的范例包括但不限于為鹵素(例如，F(xiàn)，Cl，Br和
I)，羥基，保護(hù)羥基，氨基，保護(hù)氨基，羧基，保護(hù)羧基，氰基，甲磺酰氨基，烷氧基，酰氧基，硝 基以及低級鹵烷基。芳基基團(tuán)為C6-20的芳香環(huán)，其中該環(huán)由碳原子組成(例如，C6-C14，C6_10芳基基 團(tuán))。鹵烷基的范例包括氟甲基，二氯甲基，三氯甲基，1，1-二氟乙基以及2，2-二溴乙基。芳烷基基團(tuán)為至少具有一個芳基環(huán)并至少具有一個與該環(huán)相連的烷基或亞烴基 鏈的包含6-20個碳原子的基團(tuán)。芳烷基基團(tuán)的范例為苯甲基基團(tuán)。連接基團(tuán)為任何用于將該式的化合物與另一類固醇(式I的第二化合物)連接的 二價部分。連接基團(tuán)的范例為(Cl-ClO)烷氧基-(Cl-Cio)烷基。氨基保護(hù)基團(tuán)已為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。一般而言，只要該保護(hù)基團(tuán)在針對化 合物其它位置的后續(xù)反應(yīng)的條件下保持穩(wěn)定，且能夠在適當(dāng)?shù)奈恢萌コ粚Ψ肿又械钠?余部分產(chǎn)生不利影響，則保護(hù)基團(tuán)的種類并不重要。此外，當(dāng)實(shí)質(zhì)性合成轉(zhuǎn)化完成后保護(hù)基 團(tuán)可被另一基團(tuán)取代。顯而易見的，當(dāng)一種化合物與此處披露的化合物的區(qū)別僅在于披露 化合物的一種或多種保護(hù)基團(tuán)被不同的保護(hù)基團(tuán)所取代時，該化合物在本發(fā)明范圍內(nèi)。進(jìn) 一步的范例禾口條件可參見 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, (1st ed.，1981，2nd ed.，1991)。本發(fā)明還包括了至少由4個稠環(huán)組成的環(huán)系統(tǒng)，其中各個環(huán)具有5-7個原子。該 環(huán)系統(tǒng)具有兩面，在相同面上連接了 3條鏈。各條鏈包含了至少通過一個原子與環(huán)系統(tǒng)隔 離的含氮基團(tuán)；該含氮基團(tuán)為氨基基團(tuán)，例如，伯胺基基團(tuán)，或胍基團(tuán)。該化合物還可包含疏 水基團(tuán)，例如與類固醇骨架連接的取代的(C3-10)氨烷基基團(tuán)，(C1-10)烷氧基(C3-10)烷 基基團(tuán)，或(C1-10)烷氨基(C3-10)烷基基團(tuán)。例如，該化合物可具有式V，其中具有含氮基團(tuán)的三條鏈分別獨(dú)立選自下文定義的 R1 至尺4，尺6，1^7' Rll，Rl2，Rl5，RlO' R17以及R 18°V
權(quán)利要求
1.陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)在用于向?qū)ο筇峁θ嗣庖呷毕莶《?HIV)感染或 發(fā)病的保護(hù)的藥物制備中的用途。
2.陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)在用于對需要人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病治 療的對象進(jìn)行治療的藥物制備中的用途。
3.陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)在用于降低對象對人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā) 病易感性的藥物制備中的用途。
4.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的用途，其中在該患有，暴露至或接觸HIV的對象感 染前，感染時或感染后施用該CSA。
5.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的用途，其中在急性或慢性HIV感染的癥狀發(fā)展前， 發(fā)展時或發(fā)展后施用該CSA。
6.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的用途，其中該HIV包括了藥物耐受的HIV型，組， 亞型或分離物。
7.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的用途，其中該HIV包括了HIV-I或HIV-2。
8.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的用途，其中該HIV-I包括了組M，N或0組。
9.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的用途，其中該HIV-I包括了A，B, Α/Β, A/E, A/G, C, D，F(xiàn)，G，H，J或K亞型或者其混合物。
10.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的用途，其中該CSA選自圖10所示的CSA-7， CSA-8, CSA-10, CSA-11，CSA-13，CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46， CSA-54 和 CSA-59。
全文摘要
本發(fā)明提供了減少或抑制體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)細(xì)胞的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病，與體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)的癥狀或病變，或是體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)的不良副作用的方法。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括通過發(fā)明化合物(例如，陽離子類固醇抗微生物劑或CSA)治療對象。
文檔編號A61K31/57GK102145005SQ20111004139
公開日2011年8月10日 申請日期2007年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月1日
發(fā)明者保羅·B·薩維奇, 德里亞·烏努特馬茲 申請人:楊百翰大學(xué), 范德比爾特大學(xué)