專利名稱：陽離子類固醇抗微生物劑組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及減少或抑制體外，間接體內(nèi)(Ex vivo)或體內(nèi)細胞的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)，與體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)的癥狀或病變，或是體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)的不良副作用的方法。在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括通過發(fā)明化合物(例如，陽離子類固醇抗微生物劑或CSA)治療對象。

背景技術(shù)：
HIV感染可導(dǎo)致CD4(+)T淋巴細胞的嚴重下降，多種白細胞亞群的調(diào)節(jié)障礙以及全面免疫激活，且具有伺機性感染和惡性腫瘤等后續(xù)進展。
高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的施用曾成功減少了HIV血漿病毒血癥；然而，HAART恢復(fù)免疫功能的能力并不完全，特別是對于患有慢性和晚期疾病的患者。對HIV感染替代或補充療法的開發(fā)，特別是那些能夠彌補HAART的局限性的療法將引起極大興趣。
綜述 陽離子類固醇抗微生物劑(CSAs)作為LL-37等內(nèi)源肽抗生素功能性模擬物進行開發(fā)?，F(xiàn)已開發(fā)得到一系列CSAs，且CSAs對包括人免疫缺陷病毒(HIV)在內(nèi)的特定的脂包膜病毒具有很高的活性。多個CSAs的抗病毒活性已得到檢測，且對活性和失活形式進行了鑒定。



圖1顯示了本發(fā)明的化合物。
圖2顯示了化合物CSA-26和CSA-46。
圖3顯示了化合物134。
圖4顯示了化合物CSA-10。
圖5顯示了化合物140。
圖6顯示了化合物CSA-31。
圖7顯示了化合物352-354。
圖8顯示了化合物341-343和324-327。
圖9顯示了化合物358。
圖10顯示了本發(fā)明的各種化合物(CSAs)。
圖11為HIV病毒核蛋白p24的ELISA研究，其代表了細胞HIV-VSV-G感染的四個獨立研究。
圖12為CSA與Hut細胞(實心方塊)，激活原代CD4+T細胞(實心圓)，HEK-293T細胞(空心方塊)，HeLa細胞(空心圓)以及HIV孵育后的流式細胞儀細胞活性研究。
圖13為CSAs與傳染性HIV-VSV-G和Hut細胞孵育的研究。以感染對數(shù)據(jù)進行歸一化并表示為一個代表性研究中三個重復(fù)樣品的平均值。GFP表達(實心方塊)和流式細胞儀測得的T細胞活性(空心方塊)。誤差棒顯示了標準偏差。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了減少或抑制體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)細胞的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)，與體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)的癥狀或病變，或是體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)的不良副作用的方法。在一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括通過發(fā)明的化合物(例如，陽離子類固醇抗微生物劑或CSA)治療對象，其中該對象由于CSA的抗HIV活性或功能而需要接受該種治療，從而向該對象提供有益的效果或改善。在另一實施方式中，本發(fā)明的方法包括通過施用數(shù)量足以向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的保護的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)以向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的保護。在更進一步的實施方式中，本發(fā)明的方法包括通過施用數(shù)量足以治療對象的HIV感染或發(fā)病的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)以治療對象的HIV感染或發(fā)病。在另一實施方式中，本發(fā)明的方法包括通過施用數(shù)量足以降低對象對HIV感染或發(fā)病易感性的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)以降低對象對HIV感染或發(fā)病的易感性。本發(fā)明的方法包括在對象與HIV接觸或暴露至HIV之前，與之同時或之后施用CSA；以及在與HIV感染有關(guān)或由其引起的癥狀或病變形成之前，形成時或形成后施用CSA。在不同的方面，本發(fā)明的化合物(例如，CSA)在對象感染或暴露至HIV之前(預(yù)防)，同時或之后(治療)進行施用。
因此本發(fā)明的治療方法包括了治療和預(yù)防方法?？稍贖IV暴露或接觸，HIV感染，或HIV感染有關(guān)或由其引起的癥狀或病變形成之前，同時或之后向該對象接觸，間接體內(nèi)施用或體內(nèi)傳遞本發(fā)明的化合物(例如，CSA)。
術(shù)語“治療”及其語法變化指該對象受HIV感染，例如，該對象顯示了此處列舉或本領(lǐng)域已知的與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由其引發(fā)的一種或多種癥狀或病變。術(shù)語“治療”還包括了暴露至HIV或與之接觸，但未顯示此處列舉或本領(lǐng)域已知的與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由其引發(fā)的一種或多種癥狀或病變的對象。
“預(yù)防”及其語法變化指在已知對HIV的接觸或暴露之前向?qū)ο蠼佑|，施用或體內(nèi)傳遞。當(dāng)未知對象是否接觸或暴露至HIV時，在與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由其引發(fā)的癥狀顯現(xiàn)或發(fā)作前向?qū)ο蠼佑|，施用或體內(nèi)傳遞化合物。在該方法中，接觸，施用或體內(nèi)傳遞本發(fā)明化合物(例如，CSA)可以消除，預(yù)防，抑制，下降或減少形成HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)或與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由其引發(fā)的癥狀或病變的概率或易感性。
此處所用的術(shù)語“相關(guān)”在涉及HIV的癥狀，病變或不良副作用的關(guān)系時指由HIV感染或發(fā)病引發(fā)的癥狀，病變或不良副作用，或是HIV感染或發(fā)病的次生效應(yīng)。因此對象的癥狀，病變或不良副作用可由HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)直接導(dǎo)致或引發(fā)，或至少部分由對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的響應(yīng)或應(yīng)答(例如，免疫應(yīng)答)引起。例如，HIV感染或發(fā)病時產(chǎn)生的癥狀或發(fā)病可能部分由該對象的免疫應(yīng)答引起。
在本發(fā)明的化合物和方法的特定實施方式中，CSA選自圖10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10，CSA-11，CSA-13，CSA-15，CSA-17，CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54和CSA-59。在另一實施方式中，CSA在位置C24沒有帶電基團或CSA在位置C24帶有疏水部分(例如，脂質(zhì))。在附加的實施方式中，CSA在位置C7帶有帶點基團。在更進一步的實施方式中，CSA包含了多聚體形式(例如，二聚物，三聚物，四聚物，五聚物，或更高的多聚物形式)。在另一實施方式中，與圖10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10，CSA-11，CSA-13，CSA-15，CSA-17，CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54或CSA-59的位置C3，C7或C12的任意胺基團和類固醇支架之間的接枝長度相比，該CSA在類固醇支架和位置C3，C7或C12的任意胺基團之間的接枝長度更短。
本發(fā)明的方法，包括，例如，通常適用于HIV的預(yù)防和治療方法，以及減少或防止HIV不良副作用的方法。HIV包括HIV的任意菌株或分離物或亞型或種類，或HIV的菌株或分離物或亞型或種類的組合。HIV-1和HIV-2為特定的范例。HIV-1組的特定非限制范例包括M，N和O組。其它的范例為藥物耐受型HIV型，組，亞型或分離物。HIV-1的特定非限制性范例包括A，B，A/B，A/E，A/G，C，D，F(xiàn)，G，H，J和K亞型及其組合。
本發(fā)明的方法包括可形成有益效果的治療方法。有益效果的具體的非限制性范例包括向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病(例如，疾病)，或由HIV感染或發(fā)病引起的癥狀的部分或完全的保護(例如，抑制或減少針對疾病的概率或易感性)。有益效果的特定非限制性范例還包括減少，降低，抑制，延緩或阻止HIV感染或發(fā)病，以及減少，降低，抑制，改善或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病有關(guān)的一種或多種癥狀或病變的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或可能性。有益效果的其它非限制性范例還包括對HIV滴度或載量上升，增殖或復(fù)制的數(shù)量減少，下降或抑制，延緩或預(yù)防。有益效果的進一步非限制性特定范例包括減少，降低，抑制，延緩，改善或預(yù)防對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的發(fā)作，進展，嚴重性，持續(xù)時間，頻率，概率或易感性，或者加速，促進或加快對象由HIV感染或發(fā)病或一種或多種相關(guān)癥狀，病變或不良副作用的恢復(fù)。
因此本發(fā)明的方法包括向?qū)ο筇峁┯幸娴幕蛑委熜Ч?，例如，減少，降低，抑制，延緩，改善或預(yù)防HIV感染或發(fā)病或一種或多種與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的癥狀，病變或不良副作用的發(fā)作，進展，嚴重性，持續(xù)時間，頻率或概率；減少，降低，抑制，延緩或預(yù)防一種或多種HIV菌株或分離物或亞型的HIV滴度，病毒載量，復(fù)制，增殖或病毒蛋白數(shù)量上升。本發(fā)明方法的各種實施方式還包括了穩(wěn)定感染或其癥狀或病變，或預(yù)防，抑制或延緩感染或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的惡化或進展，或潛在的HIV感染的進展。
其發(fā)作，進展，嚴重性，頻率，持續(xù)時間或概率可被減少，下降，抑制，延緩，改善或預(yù)防的與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的癥狀和病變的特定范例包括，例如，發(fā)燒，疲勞，頭痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重減輕，腹瀉，皮疹，瘡，疣，鵝口瘡，帶狀皰疹，慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機性紊亂，神經(jīng)損傷，腦病，癡呆和死亡。
其發(fā)作，進展，嚴重性，頻率，持續(xù)時間或概率可被減少，下降，抑制，延緩，改善或預(yù)防的與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的癥狀和病變的特定范例還包括，例如，伺機性紊亂(例如，細菌，病毒，真菌和寄生蟲感染)。伺機性紊亂的非限制性范例包括支氣管，氣管，肺部或食道的念珠菌病，子宮頸癌，球孢子菌病，隱球菌病，隱孢子蟲病，桿菌血管瘤病，巨細胞病毒(CMV)，巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎，皰疹病毒，肝炎病毒，乳頭狀瘤病毒，組織胞漿菌，等孢子球蟲病，卡波西氏肉瘤，伯基特淋巴瘤，免疫淋巴母細胞性瘤，鳥分枝桿菌，結(jié)核分枝桿菌，卡氏肺孢子蟲，肺炎，進行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)，沙門氏菌病，弓形蟲病，消耗綜合征以及淋巴間質(zhì)性肺炎/肺淋巴型。HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的其它癥狀和病變已為本領(lǐng)域所知，并提供了依據(jù)本發(fā)明對其進行的治療。
可進行改善的其它的癥狀包括提高CD4+T細胞的數(shù)量，或穩(wěn)定CD4+T細胞的數(shù)量(例如，大于500或200細胞/微升血液)?？蛇M行改善的其它癥狀包括提高CD4+T細胞相對其它淋巴細胞的百分比，或穩(wěn)定CD4+T細胞相對其它淋巴細胞的百分比(例如，大于15％)。
因此本發(fā)明方法還包括提高或穩(wěn)定HIV+對象中CD4+T細胞的數(shù)量。在一個實施方式中，該方法包括在HIV+對象中施用充分量的CSA以提高或穩(wěn)定CD4+T細胞的數(shù)量。在不同的方面，可以在對象中提高或穩(wěn)定少于500細胞/微升血液的CD4+T細胞數(shù)，提高或穩(wěn)定少于200細胞/微升血液的CD4+T細胞數(shù)，或者提高或穩(wěn)定少于15％總淋巴細胞的CD4+T百分比。
除了其它方法外，本發(fā)明的方法包括向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的預(yù)防，針對HIV感染或發(fā)病或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的治療，或降低對象對HIV感染或發(fā)病易感性，從而可以改善該對象的狀況。因此改善是對與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的一種或多種癥狀或病變的發(fā)作，進展，嚴重性，持續(xù)時間，頻率或概率，或病毒滴度，病毒載量，復(fù)制，增殖或病毒蛋白數(shù)量的任意主觀或客觀的減少，下降，抑制，延緩，改善或預(yù)防。改善還可包括減少，抑制或預(yù)防一種或多種HIV菌株或分離物或亞型或種類的病毒滴度，病毒載量，復(fù)制，增殖或病毒蛋白數(shù)量的增加。改善可進一步包括穩(wěn)定與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變，或者抑制，下降，延緩或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的惡化或進展，或者潛在HIV感染的進展。因此，改善可以在任意程度或任意時間范圍內(nèi)(小時，天，周，月，年或治愈)，例如，針對發(fā)燒，疲勞，頭痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重減輕，腹瀉，皮疹，瘡，疣，鵝口瘡，帶狀皰疹，慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機性紊亂，神經(jīng)損傷，腦病，癡呆，死亡，CD4+T細胞數(shù)量或CD4+T細胞相對總淋巴細胞的百分比， 改善還可包括減少或取消其它治療(例如用于治療具有HIV感染或發(fā)病或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的抗病毒藥物或其它藥劑)的需求，劑量或頻率。因此，針對HIV感染或發(fā)病，與HIV相關(guān)或由其引起的癥狀或病變，或由HIV引起的不良副作用的其它治療數(shù)量的減少可認為提供了有益效果，因此，可認為在本發(fā)明方法的范圍之內(nèi)?？杀蝗∠蛲ㄟ^降低劑量或施用頻率進行的非限制性示范HIV治療包括蛋白酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑制劑和病毒侵入抑制劑。其它的非限制性示范HIV治療包括AK602，AMD070，APV，ATV，ATZ，AVX754，AZT，阿巴卡韋，無環(huán)鳥苷，阿德福韋酯，阿霉素，Agenerase，阿地白介素，阿洛夫定，AmBisome，氨多索韋，Amphocin，Amphotec，兩性霉素B，Ampligen，安普那韋，Androderm，睪酮凝膠，替拉那韋，阿扎那韋，阿奇霉素，BMS-488043，復(fù)方新諾明，博路定，克拉霉素，BufferGel，C31G，CD4-IgG2，CPV，CS，Calanolide A，卡普韋林，卡波普974P，角叉菜膠，Carraguard，硫酸纖維素，克拉霉素，卡貝滋，Copegus，復(fù)方新諾明，佳息患，藍藻蛋白-N，Cytovene，DAPD，DLV，DPC817，DS，地拉韋啶，Depo-睪丸激素，硫酸葡聚糖，去羥肌苷，大扶康，doxil，多柔比星，屈大麻酚，EFV，依非韋倫，艾夫他濱，茚曲他濱，Emtriva，恩夫韋地，恩地卡韋，拉米夫定，依泊汀阿爾法，怡潑津，Epzicom，Etopophos(磷酸鹽)，依托泊苷，etravirine，氟康唑，沙奎那韋軟凝膠劑，膦沙那韋，fungizone，福澤昂，GSK-873，140(aplaviroc)，GW433908，Gammar-P，更昔洛韋，生長激素，人生長激素，HEC，阿迪福韋，hivid，羥乙基纖維素，IDV，IGIV，白介素-2(IL-2)，INH，免疫球蛋白，茚地那韋，干擾素alfa-2，內(nèi)含子A(2b)，invirase，異煙肼，伊曲康唑，KP--1461，Kaletra，L-000870S10，LPV/RTV，拉米夫定，Lexiva，屈大麻酚，美可治，甲地孕酮，利福布丁，NFV，NVP，萘二磺酸鈉聚合物，噴他脒氣霧劑，奈非那韋，neutrexin，奈韋拉平，New-Fill，利托那韋，異煙肼，Onxol，PA-457，PMPA，PRO 2000，PRO 542，紫杉醇，paxene，派羅欣(2a)，潘他米丁，肽T，聚(I)-聚(C 12U)，聚-L-乳酸，Polygam S/D，Procrit，Proleukin，RCV，RTV，RVT，Racivir，利巴韋林，Rescriptor，立妥威，Reverset，Reyataz，利巴韋林，利福布汀，利福定，利福平，Rimactane，利托那韋，羅蕘愫-A(2a)，SCH-C，SCH-D(vicriviroc)，SQV，沙奎那韋，Savvy，Sculptra，Septra，雪蘭思定，生長激素，斯皮仁諾，Stavudirie，磺胺甲基異惡唑，睪丸素，依發(fā)韋侖，T-20，TDF，THC，TMCl 14，TMCl 125，TNX355，紫杉醇，替諾福韋，延胡索酸替諾福韋酯，睪丸激素，替拉那韋，拓撲殺，甲氧芐啶，曲美沙特，trizivir，特魯瓦達，UC-781，UK-427，857(馬拉維若)，Ushercell，Valcyte，纈更昔洛韋，丙戊酸，維樂命，病毒唑，Viread，Vitrasert，ZDV，扎西他賓，賽瑞特，Ziagen，齊多夫定，希舒美，Zovirax，D4T，ddC，β-LFddC，P-LFd4C，DDI，f-APV，3TC或人促紅細胞生成素(EPO)。其它的非限制性示范HIV治療包括細胞因子，趨化因子，干擾素和白介素。其它的非限制性示范HIV治療HIV或HIV蛋白，結(jié)合HIV蛋白的抗體(例如，包膜蛋白gp160，gp120或gp41，gag蛋白，pol蛋白，p7，p17，p24，tat，rev，nef，vif，vpr，vpu，逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶和蛋白酶)免疫。
治療或改善無需完全消除任意特定的感染，發(fā)病(例如，疾病)，癥狀，病變或不良副作用，或者所有與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的感染，癥狀，病變或不良副作用，或者對HIV免疫。相反地，治療可以是任意客觀或主觀的可測量或可檢測的抗病毒作用或?qū)χ委煂ο蟮母纳啤Ｒ虼?，減少，抑制，降低，消除，延緩，停止或預(yù)防感染或發(fā)病(例如，疾病)，感染或發(fā)病(例如，疾病)的癥狀或病變，或是由疫苗接種引起的不良副作用便是令人滿意的結(jié)果。例如，本發(fā)明的化合物(例如，CSA)可減少，延緩或穩(wěn)定發(fā)燒，但對疲勞，頭痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重減輕，腹瀉，皮疹，瘡，疣，鵝口瘡，帶狀皰疹，慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機性紊亂，神經(jīng)損傷，腦病，癡呆和死亡不具有任何作用。在另一實施例中本發(fā)明的化合物減少疲勞和頭痛，但對一種或多種其它癥狀或病變沒有可檢測的改善。因此，當(dāng)在較短或較長的時間內(nèi)(小時，天，周，月，年，或治愈)對象的狀況有漸進的改善，或者部分減少或穩(wěn)定HIV感染，發(fā)病(例如，疾病)或其癥狀，病變或不良副作用，或者抑制或預(yù)防HIV感染，發(fā)病或其癥狀，病變或不良副作用的惡化或進展(穩(wěn)定一種或多種癥狀或病變)時，便達到了令人滿意的臨床終點。
在本發(fā)明的具有預(yù)期結(jié)果的方法中，例如，在對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)，與HIV相關(guān)或由之引起的癥狀或病變，或是由HIV引起的不良副作用提供客觀或主觀改善的治療或預(yù)防方法中，本發(fā)明的化合物(例如，CSA)可以充分量或有效量進行施用。此處所用的“充分量”或“有效量”指在以單劑量或多劑量施用，單用或與一種或多種其它化合物，治療，藥劑(例如，藥物)或治療方案聯(lián)用時，能夠向給定對象提供任意程度或任意期限(例如，分鐘，小時，天，月，年或治愈)的長期或短期可檢測或可測量改善或有益效果的數(shù)量。
因此“充分量”或“有效量”包括對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)，與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的一種或多種癥狀，或是HIV的不良副作用，可以降低，減少，抑制，預(yù)防或延緩其發(fā)作；降低，減少，抑制，延緩或預(yù)防其進展或惡化；或者降低，接觸，改善或緩和其嚴重性，頻率，持續(xù)時間，易感性或概率。此外，能加快對象從HIV感染或發(fā)病，與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的一種或多種癥狀，或HIV的不良副作用的恢復(fù)可認為是充分或有效量。
各種有益效果以及治療和預(yù)防受益的指標在此列舉并已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。
充分量或有效量可以(但并非必須)在單次施用中提供且可以(但并非必須)單獨施用(即，沒有第二藥物，藥劑，治療劑或治療方案)或與其它化合物，藥劑，治療劑或治療方案聯(lián)用。此外，如果在以沒有第二化合物，治療，藥劑或治療方案時單劑量或多劑量給用時充分量或有效量不需要充分或有效，因為還可在該劑量之外采用其它的施用劑量，數(shù)量，頻率或時間期限，或采用附加化合物，藥劑，治療劑或治療方案以達到對給定對象的充分和有效。
充分量或有效量無需對每一個對象有效，或?qū)o定組或群內(nèi)大部分對象有效。因此，充分量或有效量指對特定對象充分或有效，而非對組或一般群充分或有效。如該類方法中通常所見，部分對象將比其它對象對本發(fā)明的方法顯示出更大或更小的應(yīng)答。
當(dāng)數(shù)量，頻率或時間期限可引起其它化合物，藥劑，治療劑或治療方案的數(shù)量，頻率或時間期限的取消或減少時，可認為該數(shù)量，頻率或時間期限是充分和有效的，因而是有益的。例如，如果接觸，施用或體內(nèi)傳遞本發(fā)明化合物可引起治療感染，發(fā)病，癥狀或病變，或不良副作用所使用的其它化合物，藥劑，治療劑或治療方案更少的用量，頻率或時間期限，則可認為本發(fā)明的化合物具有有益或治療效果。
任意具有有益，附加，增效或補充活性或效果的化合物，藥劑，治療或其它治療方案可與本發(fā)明的化合物(例如，CSAs)聯(lián)合制劑或使用。在不同的實施方式中，該化合物，藥劑，治療劑或治療方案用于向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病(例如，疾病)的保護；治療對象的HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)；降低對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的易感性；治療與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的伺機性紊亂；或降低或預(yù)防由HIV感染或發(fā)病或HIV治療引起的不良副作用。因此，本發(fā)明的組合物包括CSA與其它CSAs的組合物，CSA與其它藥劑或治療劑(例如，抗HIV藥物，例如蛋白酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑制劑，以及病毒侵入抑制劑，活或減毒HIV，HIV蛋白，HIV抗體等)的組合物，本發(fā)明的方法包括接觸，體外或體內(nèi)施用另一適用于待治療癥狀的化合物(例如，另一CSA)，藥劑，治療劑或治療方案。該適用的化合物(例如，另一CSA)，藥劑，治療劑或治療方案可參照此處列舉的預(yù)防和治療方法，以及用于治療與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的伺機性紊亂，或降低或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病或HIV治療相關(guān)或由之引起的不良副作用的方法，在本發(fā)明的化合物(例如，CSA)體外或體內(nèi)接觸或施用之前，同時或之后進行使用。
該種聯(lián)用組合物和方法的范例包括蛋白酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑制劑和病毒侵入抑制劑，活或減毒HIV，HIV蛋白和結(jié)合HIV蛋白的抗體。蛋白酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑制劑和病毒侵入抑制劑，活或減毒HIV，HIV蛋白和結(jié)合HIV蛋白的抗體(例如，單克隆或多克隆)的集合可與本發(fā)明的化合物聯(lián)用或在本發(fā)明化合物施用之前，同時或之后單獨施用。其它聯(lián)用組合物和方法的范例包括HIV以及其它治療劑，例如AK602，AMD070，APV，ATV，ATZ，AVX754，AZT，阿巴卡韋，無環(huán)鳥苷，阿德福韋酯，阿霉素，Agenerase，阿地白介素，阿洛夫定，AmBisome，氨多索韋，Amphocin，Amphotec，兩性霉素B，Ampligen，安普那韋，Androderm，睪酮凝膠，替拉那韋，阿扎那韋，阿奇霉素，BMS-488043，復(fù)方新諾明，博路定，克拉霉素，BufferGel，C31G，CD4-IgG2，CPV，CS，Calanolide A，卡普韋林，卡波普974P，角叉菜膠，Carraguard，硫酸纖維素，克拉霉素，卡貝滋，Copegus，復(fù)方新諾明，佳息患，藍藻蛋白-N，Cytovene，DAPD，DLV，DPC817，DS，地拉韋啶，Depo-睪丸激素，硫酸葡聚糖，去羥肌苷，大扶康，doxil，多柔比星，屈大麻酚，EFV，依非韋倫，艾夫他濱，茚曲他濱，Emtriva，恩夫韋地，恩地卡韋，拉米夫定，依泊汀阿爾法，怡潑津，Epzicom，Etopophos(磷酸鹽)，依托泊苷，etravirine，氟康唑，沙奎那韋軟凝膠劑，膦沙那韋，fungizone，福澤昂，GSK-873，140(aplaviroc)，GW433908，Gammar-P，更昔洛韋，生長激素，人生長激素，HEC，阿迪福韋，hivid，羥乙基纖維素，IDV，IGIV，白介素-2(IL-2)，INH，免疫球蛋白，茚地那韋，干擾素alfa-2，內(nèi)含子A(2b)，invirase，異煙肼，伊曲康唑，KP--1461，Kaletra，L-000870S 10，LPV/RTV，拉米夫定，Lexiva，屈大麻酚，美可治，甲地孕酮，利福布丁，NFV，NVP，萘二磺酸鈉聚合物，噴他脒氣霧劑，奈非那韋，neutrexin，奈韋拉平，New-Fill，利托那韋，異煙肼，Onxol，PA-457，PMPA，PRO 2000，PRO 542，紫杉醇，paxene，派羅欣(2a)，潘他米丁，肽T，聚(I)-聚(C12U)，聚-L-乳酸，Polygam S/D，Procrit，Proleukin，RCV，RTV，RVT，Racivir，利巴韋林，Rescriptor，立妥威，Reverset，Reyataz，利巴韋林，利福布汀，利福定，利福平，Rimactane，利托那韋，羅蕘愫-A(2a)，SCH-C，SCH-D(vicriviroc)，SQV，沙奎那韋，Savvy，Sculptra，Septra，雪蘭思定，生長激素，斯皮仁諾，Stavudirie，磺胺甲基異惡唑，睪丸素，依發(fā)韋侖，T-20，TDF，THC，TMCl 14，TMCl 125，TNX355，紫杉醇，替諾福韋，延胡索酸替諾福韋酯，睪丸激素，替拉那韋，拓撲殺，甲氧芐啶，曲美沙特，trizivir，特魯瓦達，UC-781，UK-427,857(馬拉維若)，Ushercell，Valcyte，纈更昔洛韋，丙戊酸，維樂命，病毒唑，Viread，Vitrasert，ZDV，扎西他賓，賽瑞特，Ziagen，齊多夫定，希舒美，Zovirax，D4T，ddC，β-LFddC，P-LFd4C，DDI，f-APV，3TC或人促紅細胞生成素(EPO)。其它的非限制性示范HIV和其它治療劑包括細胞因子，趨化因子，干擾素和白介素。
其它的附加示范性HIV和其它治療劑包括HIV蛋白(例如，存在于HIV-1或HIV-2上的一種或多種蛋白，如包膜蛋白gp160，gp120或gp41，gag蛋白，pol蛋白，p7，p17，p24，tat，rev，nef，vif，vpr，vpu，逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶或蛋白酶)，或結(jié)合HIV蛋白的抗體(例如，存在于HIV-1或HIV-2上的一種或多種蛋白，如包膜蛋白gp160，gp120或gp41，gag蛋白，pol蛋白，p7，p17，p24，tat，rev，nef，vif，vpr，vpu，逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶或蛋白酶)。HIV蛋白和結(jié)合抗體包括存在于HIV-1(例如，M，N和O組，或是包括A，B，A/B，A/E，A/G，C，D，F(xiàn)，G，H，J和K亞型及其組合)或HIV2，藥物耐受型HIV型，組，亞型或分離物或與之結(jié)合的HIV蛋白和結(jié)合抗體。
聯(lián)用組合物和方法的其它范例包括增強免疫系統(tǒng)和抗細胞增殖的治療(腫瘤或癌癥)。特定的非限制性范例包括細胞因子，趨化因子，干擾素和白介素，內(nèi)部或外部放射治療，手術(shù)切除治療，高熱療法，以及化療劑。
抗體包括分別通過重和輕鏈可變區(qū)(VH和VL)與其它分子(抗原)結(jié)合的蛋白?？贵w為任意多克隆或單克隆免疫球蛋白分子或其混合物，例如，IgM，IgG，IgA，IgE，IgD及其任意亞類，例如IgG1，IgG2，IgG3，IgG4等。單克隆抗體指由單個克隆(包括任意真核，原核或噬菌體克隆)產(chǎn)生或獲得的抗體。除非另行指明，抗體還包括功能性(或結(jié)合)片段或子序列，例如，F(xiàn)ab，F(xiàn)ab′，F(xiàn)(ab′)2，F(xiàn)v，F(xiàn)d，scFv和sdFv。
抗體包括與HIV蛋白或同源物特異性或選擇性結(jié)合的抗體。即，與非HIV蛋白或同源物的結(jié)合不明顯干擾對HIV蛋白或同源物的檢測，除非該種他類蛋白具有與該HIV抗體識別的HIV蛋白或同源物的表位相類似或相同的表位。選擇性結(jié)合可通過本領(lǐng)域已知的競爭性和非競爭性的特異性，親和性和其它結(jié)合測定與非選擇性結(jié)合相區(qū)分。
抗體包括“人源”形式，即完全人源或者在人源抗體中可以或確實存在的抗體的氨基酸序列。非人源抗體可通過以可以或確實存在于人源抗體的氨基酸殘基取代非人源氨基酸殘基來完全人源化。在人源抗體中存在的氨基酸殘基，CDR區(qū)域圖和人源抗體共有殘基已為本領(lǐng)域所知(例如，參見Kabat，Sequences of Proteins ofImmunological Interest.4th Ed.US Department of Health and HumanServices.Public Health Service(1987)；Chothia和Lesk J.Mol.Biol.186:651(1987)；Padlan Mol.Immunol.31:169(1994)；以及PadlanMol.Immunol 28:489(1991))。
抗體包括“非人源”形式，即在與受體人免疫球蛋白分子中的目標抗原特異性結(jié)合的一個或多個決定簇互補區(qū)(CDRs)中具有非人源氨基酸殘基(例如，小鼠，大鼠，山羊，兔等)，在Fv框架區(qū)(FR)(即在CDRs側(cè)翼的氨基酸殘基)具有一個或多個人源氨基酸殘基的抗體的氨基酸序列。除受體人免疫球蛋白分子和框架區(qū)氨基酸殘基除任意人源殘基外還可以是靈長動物氨基酸殘基(例如，猿，長臂猿，大猩猩，黑猩猩，獼猴)之外，本領(lǐng)域中抗體的“靈長源化”在“人源化”的含義之內(nèi)。
抗體包括“嵌合”形式，即抗體的氨基酸序列包含來自于兩種或多種物種或者由其獲取或分離的一個或多個部分。即，例如，抗體的一部分為人源(例如，恒定區(qū))而抗體的其它部分為非人源(例如，鼠重或輕鏈可變區(qū))。因此，嵌合抗體為抗體中不同部分來自于不同物種的分子。與人源化抗體不同，嵌合抗體可在抗體的任意區(qū)域具有不同種類的序列。
術(shù)語“對象”指動物，通常為哺乳動物，例如但不限于非人類靈長動物(猿，長臂猿，大猩猩，黑猩猩，猩猩，獼猴)，馴養(yǎng)動物(狗和貓)，畜牧動物(雞，鴨，馬，牛，山羊，綿羊，豬)，實驗動物(小鼠，大鼠，兔子，豚鼠)和人。對象包括動物模型，例如，HIV感染模型(例如，靈長動物SIV模型)。對象包括天然存在或非天然存在的突變的或是非人類遺傳改造(例如，轉(zhuǎn)基因或敲除)動物。對象進一步包括患有慢性或急性HIV感染或發(fā)病，HIV感染或發(fā)病的癥狀，或是由HIV引起的不良副作用，或者具有患病風(fēng)險的動物。對象可處在任意年齡。例如，對象(例如，人)可以是新生兒，嬰兒，幼兒，兒童，少年或成人，例如，50歲或以上。
對象包括對本發(fā)明的方法有需求的對象，例如，需要進行治療性或預(yù)防性治療。當(dāng)本發(fā)明的方法可能向?qū)ο筇峁┮嫣帟r，可認為該對象對該方法有需求。針對HIV感染，發(fā)病(例如，疾病)，與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的癥狀或病變，以及由HIV引起的不良副作用向?qū)ο筇峁┑母鞣N益處已在此處列舉并已為本領(lǐng)域所知。
適于進行治療的對象包括患有HIV感染或發(fā)病或倦游與HIV有關(guān)或由之引起的癥狀或病變的對象。因此目標對象包括已感染HIV，已診斷為HIV+，或已形成與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)或由之引起的癥狀或病變的對象，且與病毒類型，任意感染，發(fā)病(例如，疾病)，癥狀，病變或不良副作用的發(fā)作的時間和程度，進展，嚴重性，頻率，時間期限無關(guān)。對象進一步包括與年齡，性別，人種等相匹配對象相比CD4+T細胞數(shù)量減少的對象。例如，需要治療的對象可包括HIV+對象以及CD4+T細胞數(shù)量少于500細胞/微升血液，少于200細胞/微升血液，或CD4+T細胞的百分比少于所有淋巴細胞的15％的對象。
適于進行治療的對象還包括具有HIV感染或發(fā)病風(fēng)險或具有形成HIV感染風(fēng)險的對象。因此候選對象包括暴露至或接觸HIV的對象，或具有暴露至或接觸HIV的風(fēng)險的對象，且與暴露或接觸的類型，時機或程度無關(guān)。因此本發(fā)明適用于具有HIV感染或發(fā)病風(fēng)險，但未暴露至或接觸HIV的對象。因此包括了預(yù)防方法。如此處列舉和本領(lǐng)域已知，進行預(yù)防的對象可具有增長的HIV感染或發(fā)病風(fēng)險(概率或易感性)。
適于治療的有風(fēng)險對象包括暴露至其它患有HIV對象的對象，或HIV感染風(fēng)險會由于病毒傳染性或細胞嗜性，免疫易感性(例如，免疫功能低下的對象)，或環(huán)境風(fēng)險的變化而上升。因此適于治療的有風(fēng)險對象包括了暴露至其它患有HIV感染的人員(例如，診斷為HIV+)或具有對其暴露的風(fēng)險的人類對象。
同樣適于治療的對象還包括對HIV接種疫苗或?qū)⒁臃N疫苗的對象(例如，以活或減毒HIV，HIV蛋白或與HIV蛋白結(jié)合的抗體進行疫苗接種)。因此對象包括了未曾或已經(jīng)暴露至或接觸HIV的接種疫苗的對象，以及未曾或已經(jīng)暴露至或接觸HIV的接種疫苗的候選對象，且與暴露或接觸的類型，時機或程度無關(guān)。
在各種實施方式中，對象已針對HIV接種疫苗或?qū)⒁臃N疫苗(例如，以活或減毒HIV，HIV蛋白或與HIV蛋白結(jié)合的抗體進行疫苗接種)。在不同的方面，可在針對HIV的疫苗接種之前，同時或之后(例如，疫苗接種后0-2，2-4，4-12或12-24小時之內(nèi))施用本發(fā)明的化合物(例如，CSA)。
對象進一步包括由于免疫紊亂(例如，自身免疫)或疾病，或免疫抑制治療劑(例如，環(huán)磷酰胺)而免疫功能低下的對象。對象還包括暴露至HIV或診斷為HIV+的對象。對象進一步包括接受或?qū)⒁邮芙M織或器官移植的對象。
本發(fā)明的化合物(包括CSAs)可結(jié)合在藥物組合物或制劑之中。該種藥物組合物/制劑可用于在體外或間接體內(nèi)施用于對象。
藥物組合物和制劑包括用于向?qū)ο笫┯玫妮d體或賦形劑。此處所用的術(shù)語“藥學(xué)可接受”和“生理可接受”指適用于一種或多種給藥，體內(nèi)傳遞或接觸途徑的生物相容的制劑，氣體，液體或固體，或其混合物。制劑的相容性指它不破壞其活性成分(例如，CSA)的活性，或者不會引發(fā)超過預(yù)防或治療效果或受益的不良副作用。
該種劑型包括與藥物施用或體內(nèi)接觸或傳遞相容的溶劑(水或非水)，溶液(水或非水)，乳劑(例如，水包油或油包水)，懸浮液，糖漿，酏劑，分散劑和懸浮介質(zhì)，涂層，等張和吸收促進或減緩劑。水和非水溶劑，溶液和懸浮液可包括懸浮劑和增厚劑。藥學(xué)可接受的載體包括片(涂層或未涂層)，膠囊(硬或軟)，微珠，粉末，顆粒和晶體。補充活性化合物(例如，防腐，抗菌，抗病毒和抗真菌劑)也可包含在組合物中。
為便利起見，可將劑型作為單位劑型進行制備或提供。制備技術(shù)包括將活性成分(例如，CSA)和藥學(xué)載體或賦形劑相結(jié)合。一般而言，可通過將活性成分與液體載體或細顆粒的固體載體或同時與兩者混合，并在必要時為產(chǎn)品賦予形狀來制備制劑。例如，可通過壓縮或模制制備片劑。壓縮片劑可通過在適當(dāng)?shù)臋C器內(nèi)對粉末或顆粒狀的自由流動形式的，與粘合，潤滑，惰性稀釋，防腐，表面活性或分散劑選擇性混合的活性成分(例如，CSA)進行壓縮制備。模制片可通過在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備內(nèi)對采用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物(例如，CSA)的混合物模制得到。片劑可選擇性地帶涂層或刻痕，并可通過制劑使其活性成分緩釋或控釋。
制劑中還可添加助溶劑和佐劑。助溶劑的非限制性范例包含羥基基團或其它劑型基團，例如，醇，如異丙醇；二醇，如丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油；聚氧化乙烯醇和聚氧化乙烯脂肪酸酯。佐劑包括，例如，如大豆卵磷脂和油酸等表面活性劑；如失水山梨醇三油酸酯等山梨糖醇酯；以及聚乙烯吡咯烷酮。
補充活性化合物(例如，防腐，抗氧化，抗微生物劑包括如抗細菌，抗病毒和抗真菌劑等殺生劑和生物抑制劑)也可包含在組合物中。防腐劑和其它添加劑包括，例如，抗微生物劑，抗氧化劑，螯合劑和惰性氣體(例如，氮)。因此藥物組合物可包括防腐劑，抗微生物劑，抗氧化劑，螯合劑和惰性氣體。
防腐劑可用于抑制微生物生長或提高活性成分的穩(wěn)定性，從而延長藥物制劑的保存期限。適用的防腐劑已為本領(lǐng)域所知，并包括，例如，EDTA，EGTA，苯扎氯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，如苯甲酸鈉?？寡趸瘎┌?，例如，抗壞血酸，維生素A，維生素E，生育酚，類似的維生素或維生素原。
抗菌藥劑或化合物可直接或間接抑制，減少，延緩，停止，消除，阻止，阻抑由病原或非病原微生物的生長，傳播，復(fù)制，增殖，繁殖所引起的污染。抗微生物劑的類別包括，抗細菌劑，抗病毒劑，抗真菌劑和抗寄生蟲劑?？刮⑸飫┌軞⑺阑蚱茐幕蛞种朴晌⑸锷L，傳播，復(fù)制，增殖，繁殖引起的污染的藥劑和化合物。
示范性抗細菌劑(抗生素)包括青霉素類(例如，青霉素G，氨芐西林，甲氧西林，苯唑西林，阿莫西林)，頭孢菌素類(例如，頭孢羥氨芐，頭孢雷特，頭孢噻肟，頭孢三嗪)，四環(huán)素類(例如，強力霉素，金霉素，米諾環(huán)，和四環(huán)素)，氨基糖苷類(例如，丁胺卡那霉素，慶大霉素，卡那霉素，新霉素，鏈霉素，奈替米星，巴龍霉素和妥布霉素)，大環(huán)內(nèi)酯類(例如，阿奇霉素，克拉霉素，紅霉素)，氟喹諾酮類(如環(huán)丙沙星，洛美沙星，諾氟沙星)以及包括氯霉素，克林霉素，環(huán)絲氨酸，異煙肼，利福平，萬古霉素，氨曲南，克拉維酸，亞胺培南，多粘菌素，桿菌肽，兩性霉素和制霉菌素的其它抗生素。
抗病毒劑的特定非限制性類別包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；胸苷激酶抑制劑；糖或糖蛋白合成抑制劑；結(jié)構(gòu)蛋白合成抑制劑；核苷類似物；以及病毒成熟抑制劑?？共《緞┑奶囟ǚ窍拗菩苑独ㄉ鲜隽信e內(nèi)容，以及奈韋拉平，地拉韋啶，依法韋侖，沙奎那韋，利托那韋，茚地那韋，奈非那韋，安普那韋，齊多夫定(AZT)，司他夫定(d4T)，拉米夫定(3TC)，去羥肌苷(DDI)，扎西他濱(ddC)，阿巴卡韋，阿昔洛韋，噴昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，1-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-酰胺，9->二羥基-乙氧基甲基鳥嘌呤，金剛胺，5-碘-2′-脫氧鳥苷，三氟胸苷，干擾素和阿糖腺苷。
示范性的抗真菌劑包括如苯甲酸，十一碳烯烷醇酰胺，環(huán)吡酮胺，多烯類，咪唑類，丙烯胺，thicarbamates，兩性霉素B，羥苯丁酯，克林霉素，econaxole，amrolfine，布替萘芬，萘替芬，特比萘芬，酮康唑，elubiol，益康唑，econaxole，伊曲康唑，異康唑，咪康唑，硫康唑，克霉唑，抑霉唑，奧昔康唑，噻康唑，特康唑，布康唑，噻菌靈，伏立康唑，沙康唑，舍他康唑，芬替康唑，泊沙康唑，聯(lián)苯芐唑，氟康唑，氟曲馬唑，制霉菌素，匹馬霉素，兩性霉素B，氟胞嘧啶，納他霉素，托萘酯，磺胺米隆，氨苯砜，卡泊芬凈，actofunicone，灰黃霉素，碘化鉀，龍膽紫，環(huán)喲酮胺，環(huán)吡酮胺，鹵普羅近，酮康唑，十一烯酸鹽，磺胺嘧啶銀，十一烯酸，十一烯酸烷醇酰胺和堿性品紅等藥劑。
藥物組合物可選擇性地制成與特定施用途徑相容的劑型。因此，藥物組合物包括可通過各種途徑施用并且局部、區(qū)域或全身傳遞的載體(賦形劑，稀釋劑，溶媒或填充劑)。
本發(fā)明化合物(例如，CSA)可進行選擇性制劑的用于接觸或體內(nèi)傳遞示范性施用途徑包括吸入，呼吸，插管，肺內(nèi)灌輸，口服(口腔，舌下，粘膜)，肺內(nèi)，直腸，陰道，子宮，皮內(nèi)，局部，皮膚，胃腸(例如，皮下，肌肉內(nèi)，靜脈，皮內(nèi)，眼內(nèi)，氣管和硬膜外)，鼻腔，鞘內(nèi)，動脈內(nèi)，腔內(nèi)，透皮吸收，離子導(dǎo)入，眼部，視覺(例如，角膜)，腺體內(nèi)，器官內(nèi)，淋巴內(nèi)途徑。
適于腸胃外施用的劑型包括該化合物的水和非水溶液，懸浮液或乳劑(可包括懸浮劑和增厚劑)，其制劑通常無菌并與目標受體的血液等張。水載體的非限制性范例包括水，鹽水(氯化鈉溶液)，右旋糖(例如，Ringer右旋糖)，Ringer乳酸鹽，果糖，乙醇，動物，植物或合成油脂。非水溶液的范例為丙二醇，聚乙烯乙二醇，植物油(例如橄欖油)，以及可注射的有機酯(例如油酸乙酯)。靜脈內(nèi)載體包括液體和營養(yǎng)補充劑，電解質(zhì)補充劑(例如基于Ringer右旋糖的電解質(zhì)補充劑)。該制劑可制成單劑量或多劑量的試劑盒(例如，安瓿和小瓶)，并可于使用前需要添加無菌液相載體(例如，注射用水)的冷凍干燥(凍干)條件下進行貯存。
對于透粘膜或透皮施用(例如，局部接觸)，該藥物組合物中可包含滲透劑。滲透劑已在本領(lǐng)域公知，并包括，例如用于透粘膜施用的清潔劑，膽汁鹽和夫西地酸衍生物。針對透皮施用，該活性劑可制成本領(lǐng)域公知的氣霧劑，噴霧，軟膏，油膏，凝膠，糊劑，洗劑，油劑，乳膏等。
對于皮膚等局部施用，藥物組合物通常包括軟膏，洗劑，糊劑，凝膠，噴霧，氣霧劑或油?？刹捎玫妮d體包括凡士林，羊毛脂，聚丙二醇，醇類，透皮吸收促進劑，及其組合。示范性的局部傳遞系統(tǒng)為包含活性成分(例如，CSA)的透皮鐵劑。
對于口服施用，藥物組合物包括作為粉末或顆粒的膠囊劑，扁囊劑，糖錠，片劑或錠劑?？诜┯脛┬瓦€包括溶液或懸浮液(例如，水溶液或非水溶液；或者為水包油乳劑或油包水乳劑)。
對于呼吸道或鼻腔施用，藥物組合物可制成用于傳遞的干粉，例如，例如通過呼吸道或鼻腔途徑以吸入方式施用的顆粒大小在20至500微米范圍內(nèi)的精細或粗糙粉末。根據(jù)傳遞裝置的效率，有效的干粉劑水平通常在約10至約100mg的范圍內(nèi)。載體為液體的用于施用(例如，鼻腔噴霧或鼻腔液滴)的適用劑型包括該活性成分的水或油溶液。
對于呼吸道或鼻腔施用，可采用定量吸入器(MDI)，噴霧器(超聲，電子及其它噴霧器)，鼻腔噴霧器和干粉吸入器等氣霧或噴霧傳遞系統(tǒng)和裝置(也稱為“氣霧生成器”和“噴霧生成器”)。MDIs通常包括致動器，計量閥，以及包含懸浮液或溶液，推進劑，表面活性劑(如油酸，失水山梨醇三油酸酯，卵磷脂)的容器。致動器的激活可使預(yù)定量的藥劑以氣霧的形式從容器中分發(fā)，并由對象吸入。MDIs通常采用液體推進劑，并通?？僧a(chǎn)生直徑為15至30微米的液滴，從而可優(yōu)化傳遞劑量為1微克至10毫克的治療劑。噴霧器是可通過覆蓋嘴部和鼻子的面罩將藥物轉(zhuǎn)化為患者可吸入的細霧的設(shè)備。噴霧器可提供向上呼吸道和下呼吸道傳遞的微小液滴和大量輸出。噴霧器通?？缮芍睆郊s為1微米的液滴。
干粉吸入器(DPT)可用于傳遞單獨的本發(fā)明化合物或其與藥學(xué)可接受載體的組合。DPIs可在患者通過該設(shè)備吸入時將活性成分傳遞進入呼吸道和肺部。DPIs通常不包含推進劑或其它成分，僅包含藥物，但可選擇性包含其它成分。DPIs通常為呼吸激活，但可采用空氣或氣壓來協(xié)助傳遞。
對于直腸施用，藥物組合物可包含在包括可可脂和水楊酸等成分的適用基質(zhì)的栓劑中。對于陰道施用，藥物組合物可包括除活性成分(例如，CSA)外包含了載體(適用載體的范例已為本領(lǐng)域所知)的陰道栓劑，衛(wèi)生塞棉，乳膏，凝膠，糊劑，泡沫或噴霧。
適用于本發(fā)明的組合物和方法的藥物制劑和傳遞系統(tǒng)已為本領(lǐng)域所知(例如，參見Remington:The Science and Practice ofPharmacy(2003)20th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA；Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA；The Merck Index(1996)12th ed.，Merck PublishingGroup，Whitehouse，NJ； Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms(1993)，Technonic Publishing Co.，Inc.，Lancaster，Pa.；Ansel和Stoklosa，Pharmaceutical Calculations(2001)11th ed.，Lippincott Williams &Wilkins，Baltimore，MD；and Poznansky等人，Drug Delivery Systems(1980)，R.L.Juliano，ed.，Oxford，N.Y.，pp.253-315)。
本發(fā)明的化合物(例如，CSAs)(包括藥物制劑)可包裝為單位劑型以便于施用和劑量一致。此處所用的“單位劑型”指配合待治療對象的單位劑量的物理分散單位；每一個單位包含了選擇性結(jié)合了藥物載體(賦形劑，稀釋劑，溶媒或填充劑)的預(yù)定數(shù)量的化合物，其在以單或多劑量施用時，可通過計算產(chǎn)生預(yù)期效果(例如，預(yù)防或治療效果或受益)。單位劑型可包含所施用化合物(例如，CSA)的日劑量或單位，日亞劑量或其適當(dāng)組分。單位劑型還包括，例如，膠囊劑，膠囊，錠劑，扁囊劑，糖錠，片劑，安瓿和小瓶，其包括了冷凍干燥或凍干狀態(tài)的組合物；在體內(nèi)施用或傳遞之前可添加無菌液相載體。單位劑型進一步包括，例如，具有此處披露的液相組合物的安瓿和小瓶。單位劑型進一步包括透皮施用的化合物，例如與對象的表皮接觸較長或較短時間的“藥膏”。單獨劑型可包括在多劑量試劑盒或容器中。藥物組合物可包裝為單獨或多重單位劑型以便于施用和劑量一致。
本發(fā)明的化合物(例如，CSAs)可以單丸劑或多重(例如，每小時，每天，每周，每月或每年或者介于1至10天，1至10周，1至10月，或者在適當(dāng)長時間內(nèi)一，二，三，四，五或更多次)劑量。示范性的頻率為每日，每周或每月1-7次，1-5次，1-3次，2次或一次。接觸，間接體內(nèi)施用或體內(nèi)傳遞的時機可由待治療的感染，發(fā)病(例如，疾病)，癥狀，病變或不良副作用所決定。例如，可在HIV感染，發(fā)病(例如，疾病)或疫苗接種的癥狀或不良副作用的發(fā)作基本同時，或在發(fā)作的1-60分鐘或1-60小時之內(nèi)向患者施用一定數(shù)量。
劑量可隨多重因素變化，包括該治療屬于治療性還是預(yù)防性，癥狀的發(fā)作，進展，嚴重性，頻率，時間期限，概率或易感性，待治療的病毒感染或發(fā)病(例如，疾病)的類型，預(yù)期的臨床終點，之前，同時或后續(xù)的治療，對象的總體健康，年齡，性別或人種，生物相容性，潛在的不良全身，區(qū)域或局部副作用，該對象中其它紊亂或疾病的存在，以及技術(shù)人員可以理解的其它因素(例如，醫(yī)療或家族史)。劑量，頻率或時間期限可根據(jù)預(yù)期的臨床效果，感染，癥狀或病變的狀態(tài)，治療或療法的任何不良副作用進行增加或減少。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能理解提供足以產(chǎn)生預(yù)防或治療效果或受益的量所需的劑量，頻率和時間期限的影響因素。
對于治療性的治療，將盡早施用本發(fā)明的化合物(例如，CSA)，通?？稍趯ο蟊┞吨?，接觸或感染HIV(例如，診斷為HIV+)后的0-72小時內(nèi)或0-72天內(nèi)，或在與HIV感染或發(fā)病(例如，發(fā)燒，疲勞，淋巴結(jié)腫大，CD4+細胞數(shù)量減少，伺機性感染等疾病)相關(guān)的一種或多種癥狀或病變形成后0-72小時內(nèi)或0-72天內(nèi)進行施用。
對于預(yù)防性治療，本發(fā)明的化合物可在疑似接觸HIV后立即或0-72小時內(nèi)，或在預(yù)計或可能接觸HIV之前0-4周(例如，1-3天或1-3周)進行施用。對于與對象的免疫/疫苗接種相關(guān)的預(yù)防性治療，可在對象的免疫/疫苗接種之前，同時或之后施用化合物。
劑量可以根據(jù)目前現(xiàn)有的治療方案，經(jīng)驗確定，利用動物疾病模型確定或選擇性地根據(jù)人臨床研究進行確定。例如，初始的研究劑量可根據(jù)動物(例如，靈長動物)研究確定，化合物施用的量可獲得預(yù)防或治療效果或受益。該劑量可根據(jù)對象的質(zhì)量進行調(diào)整，且通常相對對象的體重在約0.1-1ug/kg，1-10ug/kg，10-25ug/kg，25-50ug/kg，50-100ug/kg，100-500ug/kg，500-1,000ug/kg，1-5mg/kg，5-10mg/kg，10-20mg/kg，20-50mg/kg，50-100mg/kg，100-250mg/kg，250-500mg/kg或更大的范偉內(nèi)，每小時，每天，每周，每月或每年施用二，三，四或更多次。當(dāng)然，劑量在適當(dāng)?shù)那闆r下可以更大或更小，例如，在給定時間段內(nèi)(例如，1，2，3，4，5或更多小時，天，周，月，年)相對對象體重為0.00001mg/kg至約10,000.0mg/kg，約0.001mg/kg至約100mg/kg，約0.01mg/kg至約10mg/kg，或0.1mg/kg約至約1mg/kg?？梢詥瓮鑴┗蚍执?定量劑量向患者施用，該劑量可根據(jù)此處列舉以及本領(lǐng)域已知的各種考慮進行增加或減少。
給藥量，頻率或期限可根據(jù)HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)，相關(guān)的癥狀或病變，或HIV任意不良副作用的狀態(tài)，或者HIV治療或抗HIV療法進行提高或降低。例如，一旦實現(xiàn)控制或達到特定的終點(例如，減少，降低，抑制，改善或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)的一種或多種癥狀，或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)或由之引起的一種或多種癥狀或病變的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或概率)時，可以減少給藥量，頻率或期限。
本發(fā)明提供了包括本發(fā)明化合物(例如，CSA)，其聯(lián)合組合物以及藥物組合物/制劑并用適當(dāng)包裝材料進行包裝的試劑盒。在一個實施方式中，試劑盒包括包裝材料，陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)及說明書。在各種方面，該說明書可用于施用該CSA以:向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病(例如，疾病)的保護；治療對象的HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)；降低對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的易感性；或是降低或預(yù)防與HIV或HIV治療相關(guān)或由之引起的不良副作用。
術(shù)語“包裝材料”指包容該試劑盒的成分的物理結(jié)構(gòu)。該包裝材料可維持該成分無菌，并可用常用于該種目的的材料(例如，紙，波紋纖維，玻璃，塑料，箔，安瓿，小瓶，管等)制作。試劑盒可包含多種成分，例如，兩種或多種本發(fā)明的化合物或其與抗HIV藥劑或治療劑(例如，抗病毒劑，HIV蛋白或與該HIV蛋白結(jié)合的抗體)或藥物的組合，可選擇為無菌。
試劑盒可選擇性包含帶有成分描述(類型，數(shù)量，劑量等)，體外，體內(nèi)或間接體內(nèi)的使用以及其中任意其它成分的說明書的標簽或插頁。標簽或插頁包括“印刷品”，例如，單獨或粘帖至成分，試劑盒或包裝材料(例如，箱子)，或貼在包含試劑盒成分的安瓿，管子或小瓶的紙張或紙板。標簽或插頁可進一步包括計算機可讀介質(zhì)，例如磁碟(例如，軟盤，硬盤，ZIP盤)，如CD-或DVD-ROM/RAM，DVD，MP3等光碟，磁帶，或RAM和ROM等電子存儲介質(zhì)或其復(fù)合體，如磁/光存儲介質(zhì)，F(xiàn)LASH介質(zhì)或記憶類型卡。
標簽或插頁還可包括其中一種或多種成分的識別信息，劑量，活性成分的臨床藥理學(xué)(包括作用機制，藥代動力學(xué)和藥效學(xué))。標簽或插頁可包括生產(chǎn)商，批次，生產(chǎn)商地址以及日期，過期日期的識別信息。
標簽和插頁可包含有關(guān)試劑盒成分可能針對的癥狀，紊亂或疾病(例如，病毒發(fā)病或感染)的信息。標簽和插頁可包含針對臨床醫(yī)師或?qū)ο笤诜椒ǎ委煼桨富蛑委熜?預(yù)防性方案(包括本發(fā)明的方法)中使用一種或多種試劑盒成分的說明書。說明書可包括化合物的數(shù)量，施用的頻率或期限，以及開展此處所述的方法，治療方案或預(yù)防性或治療性方案的說明書。示范性的說明書包括，對治療HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的說明。因此本發(fā)明的試劑盒可進一步包括針對實施本發(fā)明所述的任意方法(包括治療，篩選或其它方法)的標簽或說明書。因此，例如，試劑盒可包括如此處列舉的具有一種或多種抗HIV活性的本發(fā)明的化合物(例如，CSA)，以及對向需要該種治療的對象在本發(fā)明的預(yù)防性或治療性治療方法中施用該化合物的說明書。示范性的說明書包括施用該CSA以:向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病(例如，疾病)的保護；治療對象的HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)；降低對象對HIV感染或發(fā)病(例如，疾病)的易感性；降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或概率；或是降低或預(yù)防與HIV或HIV治療相關(guān)或由之引起的不良副作用。
標簽或插頁可包括試劑盒成分可能提供的任意作用或受益(例如，預(yù)防性或治療性效果或受益)的信息。例如，標簽或插頁可提供對一種或多種可以改善的癥狀的描述，即，降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或概率；或是降低或預(yù)防與HIV或HIV治療相關(guān)或由之引起的不良副作用。HIV癥狀和病變已在此處列舉或為本領(lǐng)域所知(例如，發(fā)燒，疲勞，頭痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重減輕，腹瀉，皮疹，瘡，疣，鵝口瘡，帶狀皰疹，慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機性紊亂，神經(jīng)損傷，腦病，癡呆，死亡等)。與HIV或抗HIV治療相關(guān)的不良副作用在此處列舉或為本領(lǐng)域所知。
標簽或插頁可包含有關(guān)治療的潛在不良副作用的信息。標簽或插頁可進一步包括對臨床醫(yī)生或?qū)ο笥嘘P(guān)需要停止或減少特定試劑盒成分的使用的情形的警示。不良副作用可能在該對象曾經(jīng)，將要或正在采用一種或多種可能與本發(fā)明的化合物不相容的其它藥物時出現(xiàn)，或在該對象曾經(jīng)，將要或正在接受與該化合物不相容的其它治療方案時出現(xiàn)，因此，標簽或插頁可包括有關(guān)該種副作用或不相容性的信息。
本發(fā)明試劑盒可進一步在包含本發(fā)明化合物的藥物制劑中包括緩沖劑，或防腐或穩(wěn)定劑。該試劑盒的各個成分可封入單獨的容器中，且所有不同的容器包含在單個包裝中。本發(fā)明的試劑盒可冷凍保存。
本發(fā)明的試劑盒可包括用于實施本發(fā)明的方法或向?qū)ο箝g接體內(nèi)或體內(nèi)施用本發(fā)明的化合物(例如，CSA)的裝置等成分。該裝置可以是傳遞裝置，例如，注射器，可壓縮(例如，可壓擠)管子或用于黏膜，皮膚/真皮或角膜傳遞的皮膚貼片，或者用于向肺部或呼吸道傳遞的噴霧傳遞設(shè)備。
可用于本發(fā)明的化合物已在此處以及美國專利6,350,738；6,486,148和6,767,904中(在此引用作為參考)作了一般和具體的描述?；衔锇惞檀佳由鞛?，例如，顯示了一種或多種抗HIV活性或功能的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將可認識到該化合物包含在此處列舉的一般化學(xué)式中。具有一種或多種抗HIV活性或功能的本發(fā)明其它化合物也得到了描述，并可通過此處列舉以及本領(lǐng)域的測定進行鑒別。
式I的化合物，也稱為陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)，包含:
其中: 稠環(huán)A，B，C和D各自為飽和或者完全或部分不飽和環(huán)；且 R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16以及R17分別獨立選自以下組合:氫，羥基，取代或未取代的(C1-C10)烷基，(C1-C10)羥烷基，(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷羧基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基，(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基，取代或未取代的(C1-C10)氨烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氨基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)鹵烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氧代，與第二類固醇結(jié)合的連接基團，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基-(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷羧基，取代或未取代的(C1-C10)-氨烷基氨羰基，取代或未取代的(C1-C10)氨烷基甲酰胺，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，(C1-C10)疊氮烷氧基，(C1-C10)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，(C1-C10)胍烷氧基，(C1-C10)季銨烷羧基以及(C1-C10)胍烷基羧基，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈(包括甘氨酸的側(cè)鏈，即，H)，P.G.為氨基保護基團，且 R5，R8，R9，R10，R13及R14各自為:當(dāng)稠環(huán)A，B，C或D之一不飽和時被去除以完整該位置的碳原子的化合價，或者 選自組合:氫，羥基，取代或未取代的(C1-C10)烷基，(C1-C10)羥烷基，(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)氨烷基，取代或未取代的芳基，C1-C10鹵烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氧代，與第二類固醇結(jié)合的連接基團，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷羧基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氨基羰基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，(C1-C10)疊氮烷氧基，(C1-C10)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，(C1-C10)胍烷氧基，以及(C1-C10)胍烷羧基，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈，P.G.為氨基保護基團，且 假設(shè)R1至R14之中至少兩個獨立選自組合:取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基，(C1-C10)烷羧基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基，(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷羧基，取代或未取代的芳氨基-(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基-(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氨基羰基，(C1-C10)季銨烷羧基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，(C1-C10)疊氮烷氧基，(C1-C10)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，(C1-C10)胍烷氧基以及(C1-C10)胍烷羧基；或其藥學(xué)可接受的鹽。
此處所用的“環(huán)”可以是雜環(huán)或碳環(huán)。此處所用的術(shù)語“飽和”指式I的稠環(huán)上的各原子或者被氫化，或者被取代，從而使各原子的化合價飽和。此處所用的術(shù)語“不飽和”指式I的稠環(huán)上的各原子未被氫，或取代基飽和。例如，稠環(huán)中鄰近的碳原子可以雙鍵相互連接。不飽和還可包括刪除以下基團對中的至少一對并以雙鍵填補刪除位置環(huán)碳原子的化合價；例如R5和R9；R8和R10；以及R13和R14。
此處所用的術(shù)語“未取代”指各個原子通過氫化使其化合價飽和的部分。
此處所用的術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴或碘等鹵素原子。
氨基酸側(cè)鏈的范例包括但不限于H(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，-CH2-(C＝O)-NH2(天冬酰胺)，-CH2-SH(半胱氨酸)，以及-CH(OH)CH3(蘇氨酸)。
烷基基團可以是取代或未取代的支鏈或直鏈烴。支鏈烷基基團的范例包括異丙基，仲丁基，異丁基，叔丁基，仲戊基，異戊基，叔戊基，異己基。取代的烷基基團可具有一個，兩個，三個或多個取代基，該取代基可相同或不同，分別替換一個氫原子。取代基為鹵素(例如，F(xiàn)，Cl，Br和I)，羥基，保護羥基，氨基，保護氨基，羧基，保護羧基，氰基，甲磺酰氨基，烷氧基，酰氧基，硝基以及低級鹵烷基。
此處所用的術(shù)語“取代”指具有一個，兩個，三個或多個取代基的部分，該取代基可相同或不同，分別替換一個氫原子。取代基的范例包括但不限于為鹵素(例如，F(xiàn)，Cl，Br和I)，羥基，保護羥基，氨基，保護氨基，羧基，保護羧基，氰基，甲磺酰氨基，烷氧基，酰氧基，硝基以及低級鹵烷基。
芳基基團為C6-20的芳香環(huán)，其中該環(huán)由碳原子組成(例如，C6-C14，C6-10芳基基團)。鹵烷基的范例包括氟甲基，二氯甲基，三氯甲基，1，1-二氟乙基以及2，2-二溴乙基。
芳烷基基團為至少具有一個芳基環(huán)并至少具有一個與該環(huán)相連的烷基或亞烴基鏈的包含6-20個碳原子的基團。芳烷基基團的范例為苯甲基基團。
連接基團為任何用于將該式的化合物與另一類固醇(式I的第二化合物)連接的二價部分。連接基團的范例為(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基。
氨基保護基團已為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。一般而言，只要該保護基團在針對化合物其它位置的后續(xù)反應(yīng)的條件下保持穩(wěn)定，且能夠在適當(dāng)?shù)奈恢萌コ粚Ψ肿又械钠溆嗖糠之a(chǎn)生不利影響，則保護基團的種類并不重要。此外，當(dāng)實質(zhì)性合成轉(zhuǎn)化完成后保護基團可被另一基團取代。顯而易見的，當(dāng)一種化合物與此處披露的化合物的區(qū)別僅在于披露化合物的一種或多種保護基團被不同的保護基團所取代時，該化合物在本發(fā)明范圍內(nèi)。進一步的范例和條件可參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，(1st ed.，1981，2nd ed.，1991)。
本發(fā)明還包括了至少由4個稠環(huán)組成的環(huán)系統(tǒng)，其中各個環(huán)具有5-7個原子。該環(huán)系統(tǒng)具有兩面，在相同面上連接了3條鏈。各條鏈包含了至少通過一個原子與環(huán)系統(tǒng)隔離的含氮基團；該含氮基團為氨基基團，例如，伯胺基基團，或胍基團。該化合物還可包含疏水基團，例如與類固醇骨架連接的取代的(C3-10)氨烷基基團，(C1-10)烷氧基(C3-10)烷基基團，或(C1-10)烷氨基(C3-10)烷基基團。
例如，該化合物可具有式V，其中具有含氮基團的三條鏈分別獨立選自下文定義的R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R10，R17以及R18。

其中: 稠環(huán)A，B，C和D各自為飽和或者完全或部分不飽和，假設(shè)A，B，C和D中至少兩者飽和，其中A，B，C和D環(huán)形成環(huán)系統(tǒng)； m，n，p和q分別獨立為0或1； R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17及R18各自選自組合:氫，羥基，取代或未取代的(C1-C10)烷基，(C1-C10)羥烷基，(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷羧基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基，(C1-C10烷氨基-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基，取代或未取代的(C1-C10)氨烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氨基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)鹵烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氧代，與第二類固醇結(jié)合的連接基團，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基-(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷羧基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氨基羰基，取代或未取代的(C1-C10)氨烷基甲酰胺，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，(C1-C10)疊氮烷氧基，(C1-C10)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，(C1-C10)胍烷氧基，(C1-C10)季銨烷羧基，以及(C1-C10)胍烷基羧基，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈(包括甘氨酸的側(cè)鏈，即，H)。P.G.為氨基保護基團，且 R5，R8，R9，R10，R13以及R14各自為:當(dāng)稠環(huán)A，B，C或D之一不飽和時被去除以完整該位置的碳原子的化合價，或者選自組合:氫，羥基，取代或未取代的(C1-C10)烷基，(C1-C10)羥烷基，(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)氨烷基，取代或未取代的芳基，C1-C10鹵烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氧代，與第二類固醇結(jié)合的連接基團，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷羧基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氨基羰基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，(C1-C10)疊氮烷氧基，(C1-C10)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，(C1-C10)胍烷氧基以及(C1-C10)胍烷羧基，其中Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈，P.G.為氨基保護基團， 假設(shè)R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17以及R18中至少三個在環(huán)系統(tǒng)的同一面上且各自選自組合:取代或未取代的(C1-C10)氨烷基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基，(C1-C10)烷羧基-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基，(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷羧基，取代或未取代的芳氨基-(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基-(C1-C10)氨基烷氨基羰基，取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氨基羰基，取代或未取代的(C1-C5)氨烷基甲酰胺，(C1-C10)季銨烷羧基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，(C1-C10)疊氮烷氧基，(C1-C10)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，(C1-C10)胍烷氧基以及(C1-C10)胍烷羧基；或其藥學(xué)可接受的鹽。在不同方面，m，n，p和q之中至少兩個或至少三個為1。
此處列舉的化合物保留了類固醇中發(fā)現(xiàn)的特定立體化學(xué)和電學(xué)特性。此處所用的術(shù)語“相同構(gòu)型”指在融合類固醇上的取代基具有相同的立體化學(xué)取向。例如取代基R3，R7和R12均為β取代或α取代。
本發(fā)明的化合物包括但不限于具有與類固醇骨架或支架上的任意碳原子共價連接的胺或胍基團的化合物。在不同的實施方式中，可與該類固醇骨架或支架的C3，C7和C12中任意一個或多個位置共價連接基團。在其它實施方式中，該類固醇骨架或支架的C3，C7和C12中任意一個或多個位置缺失基團。
包含該基團的本發(fā)明的化合物可包含接枝，接枝具有可變的鏈長或大小。此處所用的術(shù)語“接枝”或“帶接枝”在涉及本發(fā)明的化合物時指在類固醇骨架或支架以及末端氨基或胍基團之間的原子鏈。在不同實施方式中，在C3，C7和C12中任意一個或多個位置連接了接枝。在附加實施方式中，在C3，C7和C12中任意一個或多個位置缺失接枝。接枝長度可包括與該類固醇骨架共價連接的雜原子(O或N)。
也可采用其它環(huán)系統(tǒng)，例如，5元稠環(huán)。本發(fā)明還可包括具有5和6元環(huán)組合的骨架的化合物。胺或胍基團可通過至少一個，兩個，三個或更多個原子與骨架隔離。該骨架可用于在類固醇的一面或平面為胺或胍基團取向。例如，下圖顯示了在骨架一面或平面具有伯胺基的化合物:
此處提供了式I的化合物的合成方法，其中R1至R14中至少兩個基團各自選自由取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基構(gòu)成的組合。在一個實施方式中，該方法包括了接觸式IV的化合物。

其中R1至R14中至少兩個基團為羥基，且稠環(huán)A，B，C和D上剩余的部分如式I所定義，具有生成式IV烷基醚化合物的親電體，其中R1至R14中至少兩個基團為(C1-C10)烷氧基。該烷基醚化合物被轉(zhuǎn)化成為氨基前體化合物，其中R1至R14中至少兩個基團各自選自由(C1-C10)疊氮烷氧基和(C1-C10)氰基烷氧基構(gòu)成的組合，且該氨基前體化合物被還原形成式I的化合物。
在方法中采用的親電體包括但不限于2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(huán)，2-碘乙酰胺，2-氯乙酰胺，N-二(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺，N-二(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺，溴化烯丙酯。示范性親電體為溴化烯丙酯。
本發(fā)明還包括了生成式I化合物的方法，其中R1至R14中至少兩個基團為(C1-C10)胍烷氧基。在一個實施方式中，方法包括了將式IV化合物(其中R1至R14中至少兩個基團為羥基)與生成式IV烷基醚化合物的親電體相接觸，其中R1至R14中至少兩個基團為(C1-C10)烷氧基。該烯丙基醚化合物被轉(zhuǎn)化成為氨基前體化合物，其中R1至R14中至少兩個基團各自選自由(C1-C10)疊氮烷氧基和(C1-C10)氰基烷氧基構(gòu)成的組合。該氨基前體化合物被還原生成氨烷基醚化合物，其中R1至R14中至少兩個基團為(C1-C10)氨基烷氧基。該氨烷基醚化合物與胍接觸生成親電體以形成式I的化合物。
此處所用的術(shù)語“胍生成親電體”指用于生成式I的胍化合物的親電體。示范性的胍生成親電體為HSO3-C(NH)-NH2。
本發(fā)明還包括了生成式I化合物的方法，其中R1至R14中至少兩個基團為H2N-HC(Q5)-C(O)-O-且Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈。在一個實施方式中，方法包括了將式IV化合物(其中R1至R14中至少兩個基團為羥基)與受保護的氨基酸接觸生成式IV的受保護氨基酸化合物的步驟，其中R1至R14中至少兩個基團為P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-且Q5為任意氨基酸的側(cè)鏈，而P.G.為氨基保護基團。將受保護氨基酸化合物的保護基團去除以形成式I的化合物。
以下包括了制備本發(fā)明化合物的示范性非限制性合成路線圖: 路線1顯示了化合物1，2，4和5的制備

試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)LiAlH4，THF(98％)。b)三苯甲基氯Et3N，DMF(70％)。c)溴化烯丙酯，NaH，THF(96％)。d)O3，CH2Cl2，MeOH；Me2S；NaBH4(95％)。e)9-BBN，THF；H2O2，NaOH(80％)。F)MsCl，CH2Cl2，Et3N(78％，82％)。g)NaN3，DMSO(由20，19直接轉(zhuǎn)化為23時為66％)。h)TsOH，MeOH(94％，總體來自于19時為94％)。i)MsCl，CH2Cl2，Et3N(99％，97％)。j)對苯甲基甲胺(95％，96％)。k)LiAlH4，THF(95％，99％)。1)NH2C(NH)SO3H，MeOH(91％，89％)。
路線2顯示了化合物3的制備
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)KCN，DMSO；MeOH，TsOH(92％)。b)MsCl，Et3N，CH2Cl2；BnMeNH(88％)。c)LiAlH4，AlCl3，THF(50％)。
路線3顯示了化合物6和7的制備
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)二環(huán)己基碳二亞胺，N-羥基琥珀酰亞胺，甲基苯胺，CH2Cl2，MeOH(85％)。b)LiAlH4，THF(82％)。c)二環(huán)己基碳二亞胺，二甲基氨基吡啶，Boc-甘氨酸，CH2Cl2(68％)。d)二環(huán)己基碳二亞胺，二甲基氨基吡啶，Boc-β-丙氨酸，CH2Cl2(72％)。e)二噁烷(約100％，約100％) 路線4顯示了化合物8的合成
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)DIAD，Ph3P，對硝基苯甲酸，THF(85％)；NaOH，MeOH(85％)。b)溴化烯丙酯，NaN，THF(79％)。c)O3，CH2Cl2，MeOH；Me2S；NaBH4，(65％)。d)MsCl，CH2Cl2，Et3N(86％)。e)NaN3，DMSO(80％)。f)TsOH，MeOH(94％)。g)MsCl，CH2Cl2，Et3N；對苯甲基甲胺(93％)。g)LiAlH4，THF(94％)。
路線5顯示了化合物CSA-7和CSA-8的合成
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)NaH，溴辛烷，DMF(80％)；LiAlH4，THF(60％)。b)LiAlH4，THF(60％)。
路線6顯示了化合物CSA-11的合成

試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)乙烯乙二醇，對甲基苯磺酸，苯；NaOH，MeOH(96％)。b)溴化烯丙酯，NaH，THF(90％)。c)9-BBN，THF；NaOH，H2O2，H2O(54％)。d)吡啶對甲基苯磺酸鹽，MeOH(98％)。e)甲烷磺酰氯，Et3N，CH2Cl2；NaN3，DMSO(88％)。f)LiAlH4，THF(69％)。
路線7顯示了化合物CSA-10的合成
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)甲烷磺酰氯，Et3N，CH2Cl2；NaBr，DMF(97％)。b)23，NaH，DMF(52％)。c)LiAlH4，THF(76％)。
路線8顯示了化合物111，CSA-17，113和CSA-7的制備
對于23，116a-d，R＝-(CH2)3N3 對于116a，111，R’＝-CH3 對于116c和113，R’＝-(CH2)4CH3 對于116b，CSA-17，R’＝-(CH2)2CH3 對于116d和CSA-7，R’＝-(CH2)7CH3 試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)NaH，DMF，CH3I，CH3(CH2)2Br，CH3(CH2)4Br或CH3(CH2)7Br(85-90％)。b)LiAlH4，THF(55-70％)。
路線9顯示了化合物106的制備
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)尿素-過氧化氫復(fù)合物，三氟醋酸酐，CH2Cl2(55％)。b)NaOH，MeOH；LiAl4，THF(43％)。
路線10顯示了化合物108和109的制備
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)O3，CH2Cl2，MeOH，Me2S；NaBH4(76％)。b)NaOH，MeOH；TrCl，Bt3N，DMAP，DMF；溴化烯丙酯，NaH，THF(64％)。c)9-BBN，THF；H2O2，NaOH(93％)。d)MsCl，Et3N，CH2Cl2；NaN3，DMSO；TsOH，MeOH，CH2Cl2(94％)，e)LiAlH4，THF(71％)。f)o-NO2C6H4SeCN，Bu3P，THF；H2O2.(36％)。g)O3，CH2Cl2，MeOH；Me2S；LiAlH4，THF(68％)。
路線11顯示了化合物202和203的制備
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)BOC-甘氨酸或BOC-丙氨酸，DCC，DMAP，CH2Cl2(60％，94％)。b)含于二噁烷的4M HCl(74％，71％)。

路線12顯示了化合物209a-209c的制備
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)BOC-甘氨酸，BOC-丙氨酸或二-BOC-賴氨酸，DGC，DMAP，CH2Cl2。b)LIOH，THF，MeOH(兩步為71-85％)，c)含于二噁烷的4M HCl(約100％)
路線13顯示了化合物206的制備

試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)NH2OH.HCl，AcONa.，EtOH(97％)。b)NaBH4，TiCl4，甘醇二甲醚(33％)。
路線14顯示了化合物324-326的合成
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)苯甲醇，b)BOC-甘氨酸，BOC-β-丙氨酸或-BOC-γ-氨基丁酸，DCC，DMAP，CH2Cl2(68-78％)。c)H2，Pd/C(97-99％)。d)(CH3)2N(CH2)2OH，DCC，DMAP，CH2Cl2或THF(62-82％)。E)MeI，CH2Cl2。f)HCl，二噁烷(兩步為83-90％)。
路線15顯示了化合物341-343的合成
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)辛醇，TsOH(73％)。b)Boc-甘氨酸，BOC-β-丙氨酸或-BOC-γ-氨基丁酸，DCC，DMAP，CH2Cl2(91-95％)。c)HCl，二噁烷(84-99％)。
路線16顯示了化合物356的合成
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)MsCl，NEt3，CH2Cl2(86％)。b)NH2(CH2)3NHBoc，THF(97％)。c)PPh3，THF/H2O，(86％)。d)HCl，2M含于乙基醚(89％)。
路線17顯示了化合物CSA-54的合成
試劑(括號中為反應(yīng)產(chǎn)率):a)MsCl，NEt，，CH2Cl2(86％)。b)NH2(CH2)，OH，THF，然后步驟a(63％)。c)NH2(CH2)3NHBoc，THF，(83％)。d)PPh3，THF/H2O，(90％)。e)HCl，2M含于乙基醚，(94％)。
本發(fā)明的化合物以及如本發(fā)明所述的化合物前體可從如Sigm-Aldrich Co.，St.Louis；MO以及Research Plus，Inc.，Manasquan，NJ.等公司購得。如本發(fā)明所述的其它化合物可參照此處，美國專利6,350,738；6,486,148和6,767,904，以及本領(lǐng)域所披露的方法合成得到。
此處提供了用于治療對象的HIV感染或發(fā)病，降低對象對HIV感染或發(fā)病的易感性以及降低，抑制，改善或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或概率的候選藥劑的鑒定方法。在一種實施方式中，該方法包括了提供測試藥劑(如陽離子類固醇抗微生物劑(CSA))；將測試藥劑與HIV接觸并確定該藥劑是否抑制HIV感染或發(fā)病。經(jīng)鑒定可抑制HIV感染或發(fā)病的測試藥劑為治療對象HIV感染或發(fā)病的候選藥劑。經(jīng)鑒定可抑制HIV感染或發(fā)病的測試藥劑同時還是降低對象對HIV感染或發(fā)病的易感性的候選藥劑。經(jīng)鑒定可抑制HIV感染或發(fā)病的測試藥劑進一步為降低，抑制，改善或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或概率的候選藥劑。經(jīng)鑒定可抑制HIV感染或發(fā)病的測試藥劑進一步為降低或預(yù)防由HIV或HIV治療引起的不良副作用的候選藥劑。在各個方面，該對象為哺乳動物(例如，靈長動物)。例如，哺乳動物可包含HIV感染或發(fā)病的動物模型(例如，SIV感染靈長動物)。
除非另行說明，此處所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義等同于本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員的普遍理解。盡管其它與此處所述類似或等同的方法和材料也可用于對本發(fā)明的實施或研究，此處描述了適用的方法和材料。
此處披露的所有特征均可以任何方式進行組合。本說明書披露的各個特征可由達到相同，相當(dāng)或類似目的的特征進行替換。因此，除非另行指明，所披露的特征(例如，化合物結(jié)構(gòu))為相當(dāng)或類似特征的一般范例。
此處引用的所有應(yīng)用，出版物，專利及其它參考文獻，GenBank引文以及ATCC引文均在此全文引用作為參考。在產(chǎn)生沖突的情況下，將受本說明書包括定義所支配。
除非上下文另行明確指出，此處所用的單數(shù)形式的“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)含義。因此，例如，“一種化合物”包括了多個化合物而“一種抗HIV作用，活性或功能”可包括一種或多種作用，活性或功能，依次類推。
除非上下文另行明確指出，此處所用的所有數(shù)值或數(shù)值范圍包括該范圍內(nèi)的整數(shù)以及該值或該范圍內(nèi)整數(shù)的分數(shù)。因此，舉例說明，90-100％的范圍包括91％，92％，93％，94％，95％，95％，97％等，以及91.1％，91.2％，91.3％，91.4％，91.5％等，92.1％，92.2％，92.3％，92.4％，92.5％等，并依次類推。0-72小時包括1，2，3，4，5，6，7小時等，以及1，2，3，4，5，6，7分鐘等，并依次類推。0-72小時包括1，2，3，4，5，6，7小時等，以及1，1，3，4，5，6，7分鐘等，并依次類推。劑量范圍，例如0.1-1ug/kg，1-10ug/kg，10-25ug/kg，25-50ug/kg，50-100ug/kg，100-500ug/kg，500-1000ug/kg，1-5mg/kg，5-10mg/kg，10-20mg/kg，20-50mg/kg，50-100mg/kg，100-250mg/kg，250-500mg/kg，包括0.11-0.9ug/kg，2-9ug/kg，11.5-24.5ug/kg，26-49ug/kg，55-90ug/kg，125-400ug/kg，750-800ug/kg，1.1-4.9mg/kg，6-9mg/kg，11.5-19.5mg/kg，21-49mg/kg，55-90mg/kg，125-200mg/kg，275.5-450.1mg/kg等。
此處披露的本發(fā)明一般采用肯定性的語言描述多個實施方式。本發(fā)明還包括了完全或部分排除對象(例如，物質(zhì)或材料，方法步驟和條件，方案或程序等)的實施方式。因此，盡管本發(fā)明一般不以本發(fā)明不包括什么來進行表示，本發(fā)明未明確排除的方面仍然在此披露。
本發(fā)明的一系列實施方式已得到描述。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對本發(fā)明進行各種變化和修飾以使其適合各種用途和條件。例如，此處披露的本發(fā)明化合物的鹽，酯，醚以及酰胺均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。相應(yīng)地，下列實施例目的在于闡述，而非限制權(quán)利要求書中描述的本發(fā)明的范圍。

具體實施例方式 CSA化合物和中間體采用如下儀器進行鑒別:1H和13C NMR光譜記錄于Varian Gemini 2000(200MHz)，Varian Unity 300(300MHz)或Varian VXR 500(500MHz)光譜儀，并以TMS，殘留CHCl3(1H)或CDCl3(13C)，或是殘留CHD2OD(1H)或CD3OD(13C)作為參考。IR光譜記錄于Perkin Elmer 1600FTIR儀器。質(zhì)譜數(shù)據(jù)來自于JOEL SX 102A光譜儀。THF在使用前采用Na/苯甲酮進行干燥，而CH2Cl2采用CaH2進行干燥。其它試劑和溶劑從市場購得并直接使用購得物品。
實施例1 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物1-5，13-20和22-27的示范性合成方法的描述。
化合物13:向1L圓底燒瓶添加含于干燥THF(600mL)的膽酸甲酯(30.67g，72.7mmol)以及LiAlH4(4.13g，109mmol)?；亓?8小時后，緩慢加入Na2SO4飽和水溶液(100mL)，過濾所得沉淀并以熱THF和MeOH進行洗滌。用MeOH重結(jié)晶得到13的無色晶體(28.0g，98％產(chǎn)率)，m.p.236.5-238℃；IR(KBr)3375，2934，1373，1081cm-1；1H NMR(CDCl3/MeOH-d4，200MHz)δ 3.98(bs，1H)，3.83(bs，1H)，3.60-3.46(m，2H)，3.38(bs，5H)，2.30-2.10(m，2H)，2.05-1.05(多重態(tài)系列，22H)，1.03(bs，3H)，0.92(s，3H)，0.71(s，3H)；13CNMR(CDCl3/MeOH-d4，50MHz)δ 73.89，72.44，68.99，63.51，48.05，47.12，42.49，40.37，39.99，36.62，36.12，35.58，35.40，32.77，30.69，30.04，29.02，28.43，27.27，23.96，23.08，18.00，13.02；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)417.2992(55.3％)；計算417.2981。
化合物14:向圓底燒瓶添加含于DMF(300mL)的13(28.2g，71.7mmol)，Et3N(20mL，143.4mmol)，三苯甲基氯(25.98g，93.2mmol)以及DMAP(0.13g，1.07mmol)。在N2中于50℃下將混合物攪拌30小時，然后加入水(1000mL)，并以EtOAc(5 x 200mL)萃取。用水和鹽水洗滌合并的萃取相，并以MgSO4干燥。真空去除溶劑后，使用SiO2層析(以CH2Cl2，Et2O和MeOH為洗脫液)純化殘余物以得到淺黃色固體14(31.9g，70％產(chǎn)率)，m.p.187℃.(分解)；IR(KBr)3405，2935，1448，1075cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ 7.46-7.42(m，6H)，7.32-7.17(m，9H)，3.97(bs，1H)，3.83(bs，1H)，3.50-3.38(m，1H)，3.01(bs，1H)，2.94(dd，J＝14.2，12.2Hz，2H)，2.64(bs，1H)，2.51(bs，1H)，2.36-2.10(m，2H)，2.00-1.05(多重態(tài)系列，22H)，0.96(d，J＝5.8Hz，3H)，0.87(s，3H)，0.64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)δ 144.77，128.93，127.91，127.01，86.43，73.35，72.06，68.66，64.28，47.47，46.53，41.74，41.62，39.64，35.57，35.46，34.91，34.82，32.40，30.55，28.21，27.69，26.80，26.45，23.36，22.59，17.83，12.61；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)659.4069(100％)；計算659.4076。
化合物15:向圓底燒瓶添加含于干燥THF(600mL)的14(20.0g，31.4mmol)以及NaH(60％含于礦物油，6.3g，157.2mmol)。將混合物在N2中回流30分鐘，然后添加烯丙基溴(27mL，314mmol)?；亓?0小時后，添加NaH(3當(dāng)量)和烯丙基溴(4當(dāng)量)。再次回流50小時，緩慢加水(20mL)，然后添加1％ HCl直至水層呈中性。然后以乙醚(3 x 100mL)萃取混合物，并以水(100mL)和鹽水(2 x 100mL)洗滌合并的萃取相。使用無水Na2SO4干燥乙醚溶液，去除溶劑后，使用SiO2層析(以1:8的己烷和EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘留物以獲得淺黃色玻璃15(22.76g，96％產(chǎn)率)。IR(近)2930，1448，1087cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ 7.48-7.30(m，6H)，7.32-7.14(m，9H)，6.04-5.80(m，3H)，5.36-5.04(多重態(tài)系列，6H)，4.14-3.94(m，4H)，3.74(td，J＝13.8，5.8Hz，2H)，3.53(bs，1H)，3.20-2.94(m，3H)，3.31(bs，1H)，2.38-1.90(m，4H)，1.90-0.96(多重態(tài)系列，20H)，0.90(d，J＝5.4Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.64(s，3H)；13CNMR(CDCl3，50MHz)δ 144.83，136.27，136.08，128.94，127.90，126.98，116.46，115.70，86.42，80.94，79.29，74.98，69.52，69.39，68.86，64.39，46.51，46.42，42.67，42.14，39.92，35.63，35.51，35.13，32.45，28.98，28.09，27.66，27.57，26.72，23.32，23.11，17.92，12.69；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)779.5013(86.1％)；計算得到779.5015。
化合物16:向三口圓底燒瓶添加含于CH2Cl2(200mL)的15(3.34g，4.4mmol)以及甲醇(100mL)。向冷溶液(-78℃)吹入臭氧直至呈穩(wěn)定藍色。以氧氣吹走過量臭氧。將混合物在干冰-丙酮浴中放置1小時。加入甲硫醚(2.4mL)15分鐘后，在5％ NaOH水溶液(10mL)/甲醇(10mL)中以NaBH4(1.21g，32mmol)處理該混合物，升溫至室溫。以鹽水(3x50mL)洗滌混合物，以CH2Cl2(2x50mL)萃取合并的鹽水洗液。以MgSO4干燥有機溶液。使用SiO2層析(含于CH2Cl2的MeOH(5％))純化得到3.30g(95％產(chǎn)率)油狀的16。IR(近)3358，2934，1448，1070cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ 7.50-7.42(m，6H)，7.32-7.17(m，9H)，3.80-2.96(多重態(tài)系列，20H)，2.25-0.96(多重態(tài)系列，24H)，0.89(bs，6H)，0.65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)5144.73，128.88，127.87，126.96，86.38，81.05，79.75，76.59，70.33，69.66，69.30，64.20，62.25，62.16，62.03，46.77，46.36，42.63，41.77，39.60，35.43，35.23，35.05，34.89，32.42，28.91，27.93，27.56，27.15，26.68，23.35，22.98，22.85，18.15，12.60；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)791.4860(100％)，計算791.4863。
化合物17:在冰浴和N2中向圓底燒瓶添加含于干燥THF(30mL)的16(1.17g，1.55mmol)，隨后添加9-BBN/THF溶液(0.5M，10.2mL，5.51mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。順序添加NaOH(20％)水溶液(2mL)和過氧化氫(30％)(2mL)。將混合物回流1小時，然后添加鹽水(60mL)并以EtOAc(4x30mL)萃取。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相。以SiO2層析(含于CH2Cl2的MeOH(5％))純化得到無色油狀的產(chǎn)物(1.01g，80％產(chǎn)率)。IR(近)3396，2936，1448，1365，1089cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ 7.50-7.42(m，6H)，7.34-7.16(m，9H)，3.90-3.56(m，13H)，3.50(bs，1H)，3.40-2.96(多重態(tài)系列，6H)，2.30-0.94(多重態(tài)系列，30H)，0.90(s，3H)，0.88(d，J＝5.4Hz，3H)，0.64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)δ144.73，128.88，127.85，126.94，86.36，80.52，78.90，76.36，66.82，66.18，65.77，64.22，61.53，61.41，6L34，46.89，46.04，42.60，41.59，39.60，35.37，35.27，34.88，32.75，32.44，32.31，28.82，27.65，27.48，27.13，26.77，23.35，22.74，22.38，18.08，12.48；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)833.5331(100％)，計算833.5332。
化合物18:向圓底燒瓶添加含于CH2Cl2(150mL)的16(3.30g，4.29mmol)以及NEt3(2.09mL，15.01mmol)。將混合物置于冰浴和N2中，然后添加甲磺酰氯(1.10mL，14.16mmol)。30分鐘后，添加水(30mL)和鹽水(200mL)。以鹽水(2x 50mL)洗滌CH2Cl2層并以無水Na2SO4干燥。以EtOAc(3x100mL)萃取合并的水相混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。以SiO2層析(EtOAc/己烷1:1)純化得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(3.35g，78％產(chǎn)率)。IR(近)2937，1448，1352，1174，1120，924cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ 7.52-7.40(m，6H)，7.34-7.20，(m，9H)，4.42-4.24(m，6H)，3.90-3.64(m，4H)，3.60-3.30(m，4H)，3.24-3.00(m，3H)，3.10(s，6H)，3.05(s，3H)，2.20-1.96(m，3H)1.96-1.60(m，8H)，1.60-0.94(多重態(tài)系列，13H)，0.91(bs，6H)，0.65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)δ 114.68，128.85，127.85，126.96，86.37，81.37，79.58，76.58，69.95，69.43，69.34，66.52，66.31，65.59，64.11，46.80，46.20，42.65，41.48，39.35，37.82，37.48，35.36，34.92，34.73，32.37，28.66，28.01，27.44，27.03，26.72，23.17，22.91，22.72，18.13，12.50；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)1205.4176(81.5％)，計算-得到1205.4189。
化合物19:向圓底燒瓶添加含于CH2Cl2(50mL)的17(1.01g，1.25mmol)以及NEt3(0.608mL，4.36mmol)。將混合物置于冰浴和N2中，然后添加甲磺酰氯(0.318mL，4.11mmol)。30分鐘后，添加水(10mL)和鹽水(80mL)。以鹽水(2x 20mL)洗滌CH2Cl2層并以無水Na2SO4干燥。以EtOAc(3x40mL)萃取合并的水相混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。以SiO2層析(EtOAc/己烷1:1)純化得到淡黃色油狀的目標產(chǎn)物(1.07g，82％)。IR(近)2938，1356，1176，1112cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.46-7.43，(m，6H)，7.32-7.22(m，9H)，4.40-4.31(m，6H)，3.72-3.64(m，2H)，3.55(dd，J＝6.3，5.8Hz，2H)，3.51(bs，3H)，3.32-3J4(m，3H)，3.14-2.92(m，3H)，3.01(s，3H)，3.01(s，3H)，3.00(s，3H)，2.10-1.92(m，10H)，1.92-1.58(m，8H)，1.56-0.92(多重態(tài)系列，12H)，0.90(s，3H)，0.89(d，J＝5.4Hz，3H)，0.64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 144.67，128.85，127.85，126.96，86.42，81.06，79.83，76.81，68.12，68.06，68.02，64.26，64.06，63.42，46.76，46.38，42.73，41.87，39.73，37.44，37.32，37.29，35.52，35.48，35.32，35.06，32.53，30.55，30.28，30.02，29.15，27.96，27.69，27.61，26.75，23.52，23.02，18.17，12.64；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)1067.4672(100％)，計算得到1067.4659。
化合物20:向圓底燒瓶添加含于干燥DMSO(20mL)的18(1.50g，1.50mmol)以及NaN3(0.976g，15mmol)。將混合物加熱至80℃，并在N2下攪拌過夜，然后以水(100mL)稀釋。以EtOAc(3x50mL)萃取所得的水相混合物，以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。以SiO2層析(EtOAc/己烷1:5)純化得到的透明玻璃狀的目標產(chǎn)物(0.83g，66％產(chǎn)率)。IR(近)2935，2106，1448，1302，1114cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ 7.50-7.42(m，6H)，7.36-7.20(m，9H)，3.84-3.70(m，2H)，3.65(t，J＝4.9Hz，2H)，3.55(bs，1H)，3.44-3.08(m，10H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，2.38-0.96(多重態(tài)系列，24H)，0.92(d，J＝5.6Hz，3H)，0.91(s，3H)，0.65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)δ 114.84，128.97，127.92，126.99，86.42，81.24，80.12，76.59，67.84，67.29，66.66，64.36，51.67，51.44，51.18，46.53，46.23，42.21，41.93，39.73，35.66，35.36，35.06，34.78，32.40，28.95，27.76，27.39，26.87，23.45，22.98，22.92，17.98，12.53；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)866.5040(100％)，計算得到866.5057。
化合物22:向圓底燒瓶添加含于MeOH(30mL)的20(830mg，0.984mmol)以及CH2Cl2(30mL)和對甲苯磺酸(9.35mg，0.0492mmol)。將該溶液在室溫下攪拌2.5小時，然后添加NaHCO3飽和水溶液(10mL)。添加鹽水(30mL)，并以EtOAc(4x20mL)萃取混合物。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相。以SiO2層析(EtOAc/己烷1:2)純化得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.564g，95％產(chǎn)率)。IR(近)3410，2934，2106，1301，1112cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ3.80-3.54(m，7H)，3.44-3.20(m，10H)，2.35-0.96(多重態(tài)系列，24H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.68(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)δ 81.10，80.01，76.60，67.75，67.16，66.56，63.63，51.57，51.34，51.06，46.29，46.12，42.12，41.81，39.60，35.55，35.23，34.94，34.66，31.75，29.48，28.81，27.72，27.66，27.29，23.32，22.86，22.80，17.85，12.39；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)624.3965(100％)，計算得到624.3962。
化合物23:向圓底燒瓶添加19(1.07g，1.025mmol)和NaN3(0.666g，10.25mmol)，隨后添加干燥DMSO(15mL)。將混合物加熱至80℃，在N2下過夜。加入H2O(200mL)后，以EtOAc(4 x 40mL)萃取混合物，以鹽水(2 x 50mL)洗滌合并的萃取相并用無水Na2SO4干燥。去除溶劑后，將殘留物溶解在MeOH(15mL)和CH2Cl2(15mL)中，然后添加催化量的對甲苯磺酸(9.75mg，0.051mmol)。將該溶液在室溫下攪拌2.5小時，然后添加NaHCO3飽和水溶液(15mL)。添加鹽水(60mL)后，以EtOAc(5 x 30mL)萃取混合物。以鹽水(50mL)洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。以SiO2層析(EtOAc/己烷1:2)純化得到淡黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.617g，94％產(chǎn)率)。IR(近)3426，2928，2094，1456，1263，1107cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.68-3.56(m，3H)，3.56-3.34(多重態(tài)系列，10H)，3.28-3.00(多重態(tài)系列，4H)，2.20-2.00(m，3H)，1.98-1.55(多重態(tài)系列，15H)，1.55-0.96(多重態(tài)系列，13H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 80.63，79.79，76.04，64.99，64.45，64.30，63.72，49.01，48.94，48.74，46.49，46.39，42.70，41.98，39.80，35.65，35.42，35.28，35.08，31.99，29.78，29.75，29.70，29.49，29.06，27.87，27.79，27.65，23.53，23.04，22.85，18.05，12.59；HRFAB-MS(硫代甘油+Na基質(zhì))m/e:([M+Na]+)666.4415(100％)，計算得到666.4431。
化合物24:向圓底燒瓶添加含于CH2Cl2(30mL)的22(0.564g，0.938mmol)以及NEt3(0.20mL，1.40mmol)。將混合物置于冰浴和N2中，然后添加甲磺酰氯(0.087mL，1.13mmol)。30分鐘后，添加水(20mL)和鹽水(100mL)。以鹽水(2x20mL)洗滌CH2Cl2層并以無水Na2SO4干燥。以EtOAc(3x30mL)萃取合并的水相混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。以SiO2層析(EtOAc/己烷1:2)純化得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.634g，99％產(chǎn)率)。IR(近)2935，2106，1356，1175，1113cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，3.80-3.75(m，1H)，3.70-3.64(m，3H)，3.55(bs，1H)，3.44-3.01(m，10H)，3.00(s，3H)，2.32-2.17(m，3H)，2.06-2.03(m，1H)，1.90-0.88(多重態(tài)系列，20H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(s，3H)，0.68(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 80.90，79.86，76.43，70.78，67.64，66.99，66.48，51.50，51.26，50.97，46.05，45.96，42.08，41.71，39.51，37.33，35.15，34.86，34.60，31.34，28.73，27.62，27.59，27.51，25.68，23.22，22.80，22.70，17.62，12.33；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)702.3741(100％)，計算得到702.3737。
化合物25:向圓底燒瓶添加含于CH2Cl2(30mL)的23(0.617g，0.96mmol)以及NEt3(0.20mL，1.44mmol)。將混合物置于冰浴和N2中，然后添加甲磺酰氯(0.089mL，1.15mmol)。30分鐘后，添加水(20mL)和鹽水(120mL)。以鹽水(2x 20mL)洗滌CH2Cl2層并以無水Na2SO4干燥。以EtOAc(3x100mL)萃取合并的水相混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。去除溶劑后得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.676g，97％產(chǎn)率)。IR(近)2934，2094，1454，1360，1174，1112cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65-3.28(series of multipJets，11H)，3.64-3.00(多重態(tài)系列，4H)，2.97(s，3H)，2.18-1.96(多重態(tài)系列，16H)，1.54-0.94(多重態(tài)系列，11H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(s，3H)，0.63(s，3H)；13CNMR(CDCl3，15MHz)b 80.47，79.67，75.92，70.84，64.90，64.37，64.17，48.90，48.86，48.66，46.32，46.26，42.63，41.87，39.70，37.39，35.34，35.28，35.20，34.99，31.61，29.68，29.60，28.96，27.78，27.68，27.57，25.79，23.41，22.95，22.74，17.82，12.50；HRFAB-MS(硫代甘油基質(zhì))m/e:([M+H]+)722.4385(22.1％)，計算得到722.4387。
化合物26:向50mL圓底燒瓶添加24(0.634g，0.936mmol)和對苯甲基甲胺(2mL)。將混合物在N2下加熱至80℃過夜。真空去除過量對苯甲基甲胺，對殘余物采用SiO2層析(EtOAc/己烷1:2)。得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.6236g，95％產(chǎn)率)。IR(近)2935，2106，1452，1302，1116cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ 7.32-7.24(m，5H)，3.80-3.76(m，1H)，3.70-3.60(m，3H)，3.54(bs，1H)，3.47(s，2H)，3.42-3.10(m，10H)，2.38-2.05(m，5H)，2.17(s，3H)，2.02-0.88(多重態(tài)系列，23H)，0.93(d，J＝7.0Hz，3H)，0.91(s，3H)，0.66(s，3H)；13CNMR(CDCI3，50MHz)δ 139.60，129.34，128.38，127.02，81.22，80.10，76.71，67.85，67.29，66.65，62.45，58.38，51.65，51.44，51.16，46.50，46.21，42.40，42.20，41.93，39.72，35.80，35.34，35.05，34.76，33.65，28.93，27082，27.75，27.38，24.10，23.45，22.98，22.91，18.05，12.50；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M-H]+)703.4748(90.2％)，計算得到703.4772；([M+H]+)705.4911(100％)，計算得到705.4928；([M+Na]+)727.4767(1.5％)，計算得到727.4748。
化合物27:向50mL圓底燒瓶添加25(0.676g，0.937mmol)和對苯甲基甲胺(2mL)。將混合物在N2下加熱至80℃過夜。真空去除過量對苯甲基甲胺，對殘余物采用SiO2層析(EtOAc/己烷1:2)。得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.672g，96％產(chǎn)率)。IR(近)2934，2096，1452，1283，1107cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.34-7.20(m，5H)，3.68-3.37(多重態(tài)系列，13H)，3.28-3.04(m，4H)，2.33(t，J＝7.0Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.20-2.00(m，3H)，1.96-1.56(多重態(tài)系列，14H)，1.54-1.12(m，10H)，1.10-0.96(m，3H)，0.91(d，J＝8.7Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 139.48，129.23，128.30，126.96，80.66，79.81，76.08，65.00，64.46，64.34，62.50，58.37，49.02，48.95，48.75，46.65，46.40，42.69，42.43，42.00，39.83，35.86，35.45，35.30，35.10，33.83，29.81，29.78，29.72，29.09，27.88，27.81，27.66，24.19，23.57，23.06，22.87，18.15，12.62；HRFAB-MS(硫代甘油基質(zhì))m/e:([MH-H]+)747.5406(77.2％)，計算得到747.5398。
化合物1:在N2下向圓底燒瓶添加含于干燥THF(30mL)的26(0.684g，0.971mmol)以及LiAlH4(313.7mg，3.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，然后緩慢添加Na2SO4.10H2O粉末(10g)。當(dāng)灰色消失后，以Celite過濾混合物并以干THF洗滌。所得的產(chǎn)物(0.581g，95％產(chǎn)率)為無色玻璃狀。IR(近)3372，2937，1558，1455，1362，1102cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 734-7.20(m，5H)，3.68-3.48(m，5H)，3.47(s，2H)，3.29(bs，1H)，3.22-3.00(m，3H)，2.96-2.80(m，6H)，2.32(t，J＝6.8，5.4Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.20-2.00(m，3H)，1.96-0.96(多重態(tài)系列，27H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90，(s，3H)，0.67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 139.50，129.22，128.31，126.96，80.76，79.85，76.10，70.90，70.33，70.24，62.48，58.27，46.55，46.45，42.72，42.58，42.33，41.99，39.77，35.78，35.37，35.01，33.73，29.07，27.95，27.71，24.06，23.46，22.99，18.14，12.55；HRFAB-MS(硫代甘油基質(zhì))m/e:([M+H]+)627.5211(100％)，計算得到627.5213。
化合物1的鹽酸鹽:將化合物1溶解在最少量的CH2Cl2中，并添加過量HCl的醚溶液。真空去除溶劑和過量HCl，并獲得非結(jié)晶白色粉末。1H NMR(甲醇-d4/15％(CDCl3，300MHz)δ 7.61-7.57(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)，4.84(bs，10H)，4.45(bs，1H)，4.30(bs，1H)，3.96-3.82(m，2H)，3.78-3.69(m，2H)，3.66(bs，1H)，3.59-3.32(多重態(tài)系列，4H)，3.28-3.02(m，8H)，2.81(s，3H)，2.36-2.15(m，4H)，2.02-1.68(m，8H)，1.64-0.90(多重態(tài)系列，12H)，1.01(d，J＝6.35Hz，3H)，0.96(s，3H)，0.73(s，3H)；13C NMR(甲醇-d4/15％(CDCl3，75MHz)δ 132.31，131.20，130.92，130.40，83.13，81.09，78.48，65.54，64.98，64.11，60.87，57.66，47.51，46.91，43.52，43.00，41.38，41.19，41.16，40.75，40.30，36.37，36.08，36.00，35.96，33.77，29.68，29.34，28.65，28.37，24.42，24.25，23.33，21.51，18.80，13.04。
化合物2:在N2下向圓底燒瓶添加含于干燥THF(150mL)的27(0.82g，1.10mmol)以及LiAlH4(125mg，3.30mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，然后緩慢添加Na2SO4.10H2O粉末(10g)。當(dāng)灰色消失后，以棉塞過濾混合物并以干THF洗滌。真空去除THF并將殘留物溶解于CH2Cl2(50mL)。過濾后，獲得無色玻璃狀的目標產(chǎn)物(0.73g，99％產(chǎn)率)。IR(近)3362，2936，2862，2786，1576，1466，1363，1103cm-1；′H NMR(CDCI3，300MHz)δ 7.32-7.23(m，5H)，3.67-3.63(m，1H)，3.60-3.57(m，IH)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.47(s，2H)，3.46(bs，1H)，3.24-3.17(m，2H)，3.12-2.99(m，2H)，2.83-2.74(多重態(tài)系列，6H)，2.30(t，J＝7.3Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.20-2.00(m，3H)，1.95-1.51(多重態(tài)系列，20H)，1.51-1.08，(多重態(tài)系列，10H)，1.06-0.80(m，3H)，0.87(d，J＝8.1Hz，3H)，0.86(s，3H)，0.61(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz). 139.35，129.16，128.22，126.88，80.44，79.29，75.96，66.70，66.52，66.12，62.45，58.26，46.76，46.27，42.69，42.41，42.02，40.68，40.10，40.02，39.82，35.84，35.47，35.30，35.06，34.15，34.09，34.03，33.80，28.96，27.93，27.75，27.71，24.32，23.53，23.03，22.75，18.17，12.58；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)691.5504(38.5％)，計算得到691.5502。
化合物2的鹽酸鹽:將化合物2溶解在最少量的CH2Cl2中，并添加過量HCl的醚溶液。去除溶劑和過量HCl以得到非結(jié)晶白色粉末。1H NMR(甲醇-d4/15％(CDCl3，300MHz)δ 7.60-7.59(m，2H)17.50-7.47(m，3H)，4.82(bs，10H)，4.43(bs，1H)，4.32(bs，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.64(t，J＝5.74Hz，2H)，3.57(bs，1H)，3.36-3.28(m，2H)，3.25-3.00(多重態(tài)系列，10H)，2.82(s，3H)，2.14-1.68(多重態(tài)系列，19H)，1.65-1.15(多重態(tài)系列，11H)70.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.72(s，3H)；13C NMR(甲醇-d4/15％(CDCl3，75MHz)δ 132.21，131.10，130.58，130.28，81.96，80.72，77.60，66.84，66.58，66.12，61.03，57.60，44.16，42.77，40.62，39.57，39.43，36.28，36.03，35.96，35.78，33.65，29.48，29.27，29.11，29.01，28.61，28.56，28.35，24.25，23.56，23.30，21.17，18.64，12.90。
化合物4:在室溫下將1(79.1mg，0.126mmol)和三氧化硫脲(50.15mg，0.404mmol)在甲醇和氯仿中的懸浮液攪拌24小時，該懸浮液澄清。添加HCl的醚溶液(1M，1mL)后以N2氣流去除溶劑。將殘余物溶解于H2O(5mL)中，然后添加20％ NaOH水溶液(0.5mL)。以CH2Cl2(4 x 5mL)萃取所得的不透明混合物。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相。去除溶劑得到白色粉末狀的目標產(chǎn)物(90mg，95％)，m.p.111-112℃。IR(近)3316，2937，1667，1650，1556，1454，1348，1102cm-1；1H NMR(5％甲醇-d4/CDCl3，300MHz)δ7.26-7.22(m，5H)，4.37(bs，3H)，3.71-3.51(多重態(tài)系列，5H)，3.44(s，2H)，3.39-3.10(多重態(tài)系列，10H)，2.27(t，J＝6.83Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.02-0.94(多重態(tài)系列，33H)，0.85(d，J＝5.62Hz，3H)，0.84(s，3H)，0.61(s，3H)；13C NMR(5％甲醇-d4/CDCl3，75MHz)δ158.54，158.48，158.43，138.27，129.47，128.32，127.19，81.89，80.30，77.34，69.02，68.46，67.21，62.36，58.00，47.36，46.18，43.26，43.00，42.73，42.18，41.48，39.32，35.55，34.97，34.89，34.67，33.63，28.93，28.28，27.53，27.16，23.96，23.28，23.16，22.77，18.36，12.58；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)753.5858(100％)，計算得到753.5867。
化合物4的鹽酸鹽:將化合物4溶解在最少量的CH2Cl2和MeOH中，并添加過量HCl的醚溶液。以N2氣流去除溶劑，殘留物在高真空下過夜。所得目標產(chǎn)物為非結(jié)晶白色粉末。1H NMR(甲醇-d4/20％(CDCl3，300MHz)δ 7.58(bs，2H)，7.50-7.48(m，3H)，4.76(bs，13H)，4.45(d，J＝I2.9Hz，1H)，4.27(dd，1H，J＝I2.9，5.4Hz)，3.82-3.00(多重態(tài)系列，17H)，2.81-2.80(m，3H)，2.20-1.02(多重態(tài)系列，27H)，0.98(d，J＝6.59Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.72(s，3H)；13CNMR(甲醇-d4/20％CDCl3，75MHz)δ 158.88，158.72，132.00，131.96，130.98，130.15，82.51，81.07，78.05，68.50，68.02，67.94，67.10，60.87，60.53，57.38，47.16，46.91，43.91，43.11，43.01，42.91，42.55，40.28，39.88，39.95，35.90，35.73，35.64，33.53，29.18，28.35，27.99，24.02，23.30，21.35，18.52，18.44，13.06。
化合物5:在室溫下將2(113mg，0.169mmol)和三氧化硫脲(67.1mg，0.541mmol)在甲醇和氯仿中的懸浮液攪拌24小時。添加HCl的醚溶液(1M，1mL)后以N2氣流去除溶劑。將殘余物高真空過夜并溶解于H2O(5mL)中，然后添加20％ NaOH溶液(1.0mL)。以CH2Cl2(5 x 5mL)萃取所得的混合物。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相。去除溶劑得到白色固體狀的目標產(chǎn)物(90mg，95％產(chǎn)率)，m.p.102-104℃。IR(近)3332，3155，2939，2863，1667，1651，1558，1456，1350，1100cm-1；1H NMR(5％甲醇-d4/CDCl3，300MHz)δ7.35-7.24(m，5H)，3.75-3.64(m，1H)，3.57(bs，5H)，3.50(s，2H)，3.53-3.46(m，1H)，3.40-3.10(多重態(tài)系列，14H)，2.34(t，J＝7.31Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.13-0.96(多重態(tài)系列，36H)，0.91(bs，6H)，0.66(s，3H)；13C NMR(5％甲醇-d4/CDCl3，75MHz)δ 157.49，157.31，157.23，138.20，129.52，128.34，127.23，81.17，79.19，76.42，65.63，65.03，64.70，62.36，58.02，47.23，46.24，42.89，42.18，41.45，39.45，39.40，39.30，38.71，35.61，35.55，35.02，34.82，33.69，29.87，29.59，29.42，28.84，27.96，27.56，23.95，23.40，22.82，22.64，18.28，12.54；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)795.6356(84.3％)，計算得到795.6337。
化合物5的鹽酸鹽:將化合物5溶解在最少量的CH2Cl2和MeOH中，并添加過量HCl的醚溶液。以N2氣流去除溶劑和過量HCl，殘留物在高真空下過夜。所得目標產(chǎn)物為非結(jié)晶白色粉末。1H NMR(甲醇-d4/10％ CDCl3，300MHz)δ 7.62-7.54(m，2H)，7.48-7.44(m，3H)，4.84(bs，16H)，4.46(d，J＝12.7Hz，1H)，4.26(dd，J＝12.7，3.42Hz，1H)，3.78-3.56(多重態(tài)系列，5H)，3.38-3.05(多重態(tài)系列，13H)，2.80(d，3H)，2.19-2.04(m，3H)，2.02-1.04(多重態(tài)系列，30H)，0.98(d，J＝6.35Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.72(s，3H)；13C NMR(甲醇-d4/10％ CDCl3，75MHz)δ 158.75，158.67，132.32，131.24，130.83，130.43，82.49，81.02，77.60，66.47，65.93，61.19，60.85，57.69，47.79，47.60，44.29，43.07，40.86，40.42，40.19，40.09，39.76，36.68，36.50，36.15，35.94，33.91，30.75，30.46，29.74，29.33，28.71，24.41，24.03，23.38，22.21，22.16，18.59，18.52，13.09。
化合物CSA-26可參照路線1和實施例1并采用7-脫氧膽酸替換膽酸和膽酸甲酯合成得到。
實施例2 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物3，28和29的示范性合成方法的描述。
化合物28:將19(0.641g，0.614mmol)和KCN(0.40g，6.14mmol)在無水DMSO(5mL)中的懸浮液于N2中80℃下攪拌過夜，然后添加H2O(50mL)。以EtOAc(4 x 20mL)萃取水相混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相一次，以無水Na2SO4干燥并真空濃縮。將殘留物溶解于CH2Cl2(3mL)和MeOH(3mL)中，并添加催化量的對甲苯磺酸(5.84mg，0.03mmol)。將該溶液在室溫下攪拌3小時，然后添加NaHCO3飽和水溶液(10mL)。添加鹽水(60mL)后，以EtOAc(4x 30mL)萃取混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相一次，以無水Na2SO4干燥并濃縮。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷2:1)后由殘留物得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.342g，92％產(chǎn)率)。IR(近)3479，2936，2864，2249，1456，1445，1366，1348，1108cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)53.76-3.53(m，7H)，3.32-3.06(多重態(tài)系列，4H)，2.57-2.46(m，6H)，2.13-1.00(多重態(tài)系列，31H)，0.93(d，J＝6.35Hz，3H)，0.90(s，3H)，0.67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 119.91，119.89，80.75，79.65，76.29，65.83，65.37，65.19，63.63，46.57，46.44，42.77，41.79，39.71，35.63，35.26，35.02，32.00，29.46，29.03，27.96，27.74，26.64，26.42，26.12，23.56，22.98，22.95，18.24，14.65，14.54，14.30，12.60；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)618.4247(67.8％)，計算得到618.4247。
化合物29:在N2中0℃下向含于干CH2Cl2(15mL)的28(0.34g，0.57mmol)溶液添加NEt3(119.5μL，0.857mmol)，然后添加甲磺酰氯(53.1μL，0.686mmol)。在0℃下將混合物攪拌分鐘，然后添加H2O(6mL)。添加鹽水(60mL)后，以EtOAc(4 x 20mL)萃取水相混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相一次，以無水Na2SO4干燥并濃縮。向殘留液添加N-甲基芐胺(0.5mL)，并將該混合物在N2中80℃下攪拌過夜。真空去除過量N-甲基芐胺，對殘留物進行柱層析(硅膠，EtOAc/己烷2:1，然后采用EtOAc)以獲得淺黃色油狀產(chǎn)物(0.35g，88％產(chǎn)率)。IR(近)2940，2863，2785，2249，1469，1453，1366，1348，1108cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.34-7.21(m，5H)，3.76-3.69(m，1H)，3.64-3.50(m，4H)，3.48(s，2H)，3.31-3.05(多重態(tài)系列，4H)，2.52-2.46(m，6H)，2.33(t，J＝7.32H，2Hz)，2.18(s，3H)，2.13-0.95(多重態(tài)系列，30H)，0.91(d，J＝6.80H，3Hz)，0.90(s，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 139.37，129.17，128.26，126.93，119.96，119.91，80.73，79.59，76.26，65.79，65.35，65.13，62.47，58.25，46.74，46.40，42.72，42.38，41.76，39.68，35.78，35.22，34.98，33.79，28.99，27.92，27.71，26.63，26.38，26.09，24.21，23.54，22.96，22.90，18.28，14.62，14.51，14.26，12.58；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)699.5226(100％)，計算得到699.5213. 化合物3:向含于干THF(10mL)的AlCl3(0.1414g，1.06mmol)和LiAlH4(0.041g，1.06mmol)混合溶液中逐滴加入含于無水THF(10mL)的29(0.074g，0.106mmol)溶液。將懸浮液攪拌24小時，然后在冰浴溫度下添加20％ NaOH水溶液。向含水漿液中添加無水Na2SO4。過濾該溶液并以THF洗滌沉淀兩次。去除溶劑后，對殘留物進行柱層析(硅膠，MeOH/CH2Cl22:1，然后采用MeOH/CH2CI2/NH3.H2O 4:4:1)以獲得澄清油狀產(chǎn)物(0.038g，50％產(chǎn)率)。IR(近)3362，2935，2863，2782，1651，1574，1568，1557，1471，1455，1103cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.32-7.22(m，5H)，3.60-3.02(寬多重態(tài)系統(tǒng)，18H)，2.90-2.70(m，5H)，2.33(t，J＝7.20Hz，2H)，2.24-2.04(m，3H)，2.18(s，3H)，1.96-0.96(多重態(tài)系列，30H)，0.90(d，J＝7.57Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 139.44，129.24，128.31，126.97，80.63，79.65，75.97，68.44，68.00，67.96，62.54，58.40，46.77，46.30，42.73，42.43，42.07，41.92，41.74，41.72，39.81，35.82，35.48，35.07，33.84，31.04，30.30，30.10，29.03，28.11，27.82，27.81，27.74，27.67，27.64，24.31，23.50，23.04，22.93，18.22，12.63；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)711.6139(100％)，計算得到711.6152；([M+Na]+)733.5974(46.1％)，計算得到733.5972。
實施例3 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物6，7和30-33的示范性合成方法的描述。
化合物30:將膽酸(3.0g，7.3mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)和甲醇(5mL)中。添加二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(1.8g，8.8mmol)后，再添加N-羥基琥珀酰亞胺(約100mg)和苯甲基甲胺(1.1g，8.8mmol)。將混合物攪拌2小時后過濾。濃縮濾出液并層析(SiO2，3％MeOH含于CH2Cl2)以獲得3.0g白色固體(81％產(chǎn)率)，m.p.184-186℃；IR(近)3325，2984，1678cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ 7.21(m，5H)，4.51(m，2H)，3.87(m，1H)，3.74(m，2H)，3.36(m，2H)，2.84(s，3H)，2.48-0.92(多重態(tài)系列，28H)，0.80(s，3H)，0.58(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)δ 174.30，173.94，137.36，136.63，128.81，128.46，127.85，127.50，127.18，126.28，72.96，71.76，68.35，53.39，50.65，48.77，46.91，46.33，41.44，39.36，39.18，35.76，35.27，34.76，33.87，31.54，34.19，31.07，30.45，28.11，27.63，26.14，25.59，24.92，23.26，17.51，12.41；FAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)512(100％)，計算得到512。
化合物31:將化合物30(2.4g，4.7mmol)添加入于THF(50mL)中的LiAlH4(0.18g，4.7mmol)懸浮液。將混合物回流24小時，然而冷卻至0℃。小心添加Na2SO4的水溶液，直至混合物的灰色消失。將鹽過濾，真空濃縮濾除液以獲得的2.1g白色固體(88％)。該產(chǎn)物被證明具有足夠的純度以進行進一步反應(yīng)，m.p.70-73℃；IR(近)3380，2983，1502cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)67.23(m，5H)，3.98(bs，2H)，3.81(m，3H)，3.43(m，3H)，2.74(m，2H)，2.33(m，3H)，2.25(s，3H)，2.10-0.90(多重態(tài)系列，24H)，0.98(s，3H)，0.78(s，3H)；13C NMR(CDCI3，75MHz)δ 135.72，129.63，128.21，128.13，125.28，72.91，71.63，62.05，60.80，56.79，47.00，46.23，41.44，40.81，39.41，35.42，35.24，34.63，34.02，33.22，31.73，30.17，29.33，29.16，28.02，27.49，26.17，25.55，23.10，22.48，22.33，17.54，12.65；FAB-MS(硫代甘油基質(zhì))m/e:([M+H]+)498(100％)，計算得到498。
化合物32:將化合物31(0.36g，0.72mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)并添加Boc甘氨酸(0.51g，2.89mmol)，DCC(0.67g，3.24mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(約100mg)。在N2下將混合物攪拌4小時后過濾。濃縮并層析(SiO2，5％ MeOH含于CH2Cl2)后，可得到0.47g透明玻璃狀的產(chǎn)物(68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.30(m，5H)，5.19(bs，1H)，5.09(bs，3H)，5.01(bs，1H)，4.75(m，1H)，4.06-3.89(m，6H)，2.33(m，2H)，2.19(s，3H)2.05-1.01(多重態(tài)系列，26H)，1.47(s，9H)，1.45(s，18H)，0.92(s，3H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)，0.72(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 170.01，169.86，169.69，155.72，155.55，139.90，129.05，128.17，126.88，79.86，76.53，75.09，72.09，62，35，57.88，47.78，45.23，43.12，42.79，42.16，40.81，37.94，35.51，34.69，34.57，34.36，33.30，31.31，29.66，28.80，28.34，27.22，26.76，25.61，24.02，22.83，22.47，17.93，12.19；FAB-MS(硫代甘油基質(zhì))m/e:([M+H]+)970(100％)，計算得到970。
化合物33:將化合物31(0.39g，0.79mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)并添加Boc-β-丙氨酸(0.60g，3.17mmol)，DCC(0.73g，3.56mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(約100mg)。在N2下將混合物攪拌6小時后過濾。濃縮并層析(SiO2，5％ MeOH含于CH2Cl2)后，可得到0.58g透明玻璃狀的產(chǎn)物(72％)。IR(近)3400，2980，1705，1510cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.27(m，5H)，5.12(bs，4H)，4.93(bs，]H)，4.7](m，1H)，3.40(m，12H)，2.59-2.48(m，6H)，2.28(m，2H)，2.17(s，3H)，2.05-1.01(多重態(tài)系列，26H)，1.40(s，27H)，0.90(s，3H)，0.77(d，J＝6.1Hz，3H)，0.70(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 171.85，171.50，171.44，155.73，138.62，129.02，128.09，126.87，79.18，75.53，74.00，70.91，62.20，57.67，47.84，44.99，43.28，41.98，40.73，37.67，36.12，34.94，34.65，34.47，34.20，33.29，31.23，29.57，28.74，28.31，28.02，27.86，27.12，26.73，25.46，24.86，23.95，22.77，22.39，17.91，12.14；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)1011.6619(100％)，計算得到1011.6634。
化合物6:將化合物32(0.15g，0.15mmol)與過量4N HCl在二噁烷中攪拌40分鐘。真空去除二噁烷和HCl以得到0.12透明玻璃(約100％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.62(bs，2H)，7.48(bs，3H)，5.30(bs，1H)，5.11(bs，1H)，4.72(bs(IH)，4.46(m，1H)，4.32(m，1H)4.05-3.91(m，4H)，3.10(m，2H)，2.81(s，3H)，2.15-1.13(多重態(tài)系列，25H)，1.00(s，3H)，0.91(bs，3H)，0.82(s，3H).13C NMR(CD3OD，125MHz)δ 166.86，166.50，131.09，130.18，129.17，128.55，76.60，75.43，72.61，72.04，70.40，66.22，60.07，58.00，57.90，54.89，54.76，46.44，44.64，43.39，42.22，38.56，36.78，34.14，33.92，33.84，31.82，30.54，29.67，28.79，27.96，26.79，26.00，24.99，23.14，22.05，21.82，19.91，17.27，11.60；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M-4Cl-3H]+)669.4576(100％)，計算得到669.4591。
化合物7:將化合物33(0.20g，0.20mmol)與過量4N HCl在二噁烷中攪拌40分鐘。真空去除二噁烷和HCl以得到0.12透明玻璃(約100％)。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ 7.58(bs，2H)，7.49(bs，3H)，5.21(bs，1H)，5.02(bs，1H)，4.64(m，1H)，4.44(m，1H)，4.28(m，1H)，3.30-2.84(m，14H)，2.80(s，3H)，2.11-1.09(多重態(tài)系列，25H)，0.99(s，3H)，0.89(d，J＝4.1Hz，3H)，0.80(s，3H)；13C NMR(CD3OD，125MHz)δ 171.92，171.56，171.49，132.44，131.32，131.02，130.51，78.13，76.61，61.45，57.94，46.67，44.80，42.36，40.85，39.33，37.03，36.89，36.12，36.09，35.79，35.63，33.81，33.10，32.92，32.43，30.28，28.43，28.04，26.65，24.02，22.86，21.98，18.70，12.68；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M-4 Cl-3 H]+)711.5069(43％)，計算得到711.5061。
實施例4 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物8，CSA-7，CSA-8和34-40的示范性合成方法的描述。
化合物34:向三苯基膦(1.60g，6.08mmol)的THF(100mL)溶液在0℃下添加偶氮二異丙基二羧酸(DIAD)(1.20mL，6.08mmol)并攪拌半小時，該過程中黃色溶液變成糊狀。將化合物14(2.58g，4.06mmol)和對硝基苯甲酸(0.81g，4.87mmol)溶于THF(50mL)并添加入糊狀物中。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入水(100mL)，通過添加NaHCO3溶液使混合物略呈堿性，然后以EtOAc(3x50mL)萃取。以鹽水洗滌合并的萃取相一次并以無水Na2SO4干燥。SiO2層析(Et2O/己烷1:2)后得到白色粉末狀的目標產(chǎn)物。m.p.207-209℃；IR(KBr)3434，3056，2940，2868，1722，1608，1529，1489，1448，1345cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.30-8.26(m，2H)，8.21-8.16(m，2H)，7.46-7.42(m，6H)，7.31-7.18(m，9H)5.33(bs，1H)，4.02(bs，1H)，3.90(bs，1H)，3.09-2.97(m，2H)，2.68(td，J＝I4.95，2.56Hz，1H)，2.29-2.19(m，1H)，2.07-1.06(多重態(tài)系列，24H)，1.01(s，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.70(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 164.21，150.56，144.70，136.79，130.77，128.88，127.86，126.98，123.70，86.47，73.24，73.00，68.70，64.22，47.79，46.79，42.15，39.76，37.47，35.52，35.34，34.23，33.79，32.46，31.12，28.74，27.71，26.85，26.30，25.16，23.41，17.98，12.77；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)808.4203(53.8％)，計算得到808.4189。將硝基苯甲酸酯(2.75g，3.5mmol)溶解于CH2Cl2(40mL)和MeOH(20mL)中并添加20％ NaOH水溶液(5mL)。將混合物加熱至60℃維持24小時。加入水(100mL)并以EtOAc萃取。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。以SiO2層析(以3％ MeOH含于CH2Cl2作為洗脫液)后得到白色固體狀的目標產(chǎn)物(1.89g，85％產(chǎn)率)。m.p.105-106℃；IR(KBr)3429，3057，2936，1596，1489，1447，1376，1265，1034，704cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.46-7.42(m，6H)，7.32-7.19(m，9H)，4.06(bs，1H)，3.99(bs，1H)，3.86(bd，J＝2.44Hz，1H)，3.09-2.97(m，2H)，2.47(td，J＝14.03，2.44Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，2.04-1.04(多重態(tài)系列，25H)，0.97(d，J＝6.59Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.68(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 144.70，128.88，127.86，126.97，86.45，73.31，68.84，67.10，64.23，47.71，46.74，42.10，39.70，36.73，36.73，36.15，35.53，35.45，34.45，32.46，29.93，28.67，27.86，27.71，26.87，26.04，23.43，23.16，17.94，12.75；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)659.4064(100％)，計算得到659.4076。
化合物35:向圓底燒瓶添加34(2.0g，31.4mmol)，NaH(60％含于礦物油，3.8g，31.4mmol)以及THF(150mL)。將懸浮液回流2小時，然后添加烯丙基溴(2.72mL，31.4mL)。回流28小時后，添加另外10當(dāng)量的NaH和烯丙基溴。72小時后，添加另外10當(dāng)量的NaH和烯丙基溴。115小時后，TLC顯示幾乎沒有起始原料或中間體。向懸浮液中小心加入水(100mL)，然后以EtOAc(5x50mL)萃取。以鹽水洗滌合并的萃取相，并以無水Na2SO4干燥。SiO2層析(5％ EtOAc/己烷)后得到淺黃色玻璃狀的目標產(chǎn)物(1.81g，79％產(chǎn)率)。IR(近)3060，3020，2938，2865，1645，1596，H90，1448，1376，1076，705cm＂-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.46-7.42(m，6H)，7.31-7.18(m，9H)，6.06-5.85(m，3H)，5.35-5.20(m，3H)，5.15-5.06(m，3H)，4.10-4.00(m，2H)，3.93-3.90(m，2H)，3.85-3.79(ddt，J＝13.01，4.88，1.59Hz，1H)，3.73-3.66(ddt，J＝13.01，5.38，1.46Hz，1H)，3.58(bs，1H)，3.54(bs，1H)，3.32(d，J＝2.93Hz，1H)，3.07-2，96(m，2H)，2.36(td，J＝13.67，2.68Hz，1H)，2.24-2.10(m，2H)，2.03-1.94(m，1H)，1.87-0.86(多重態(tài)系列，20H)，0.91(s，3H)，0.90(d，J＝6.83Hz，3H)，0.64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 144.77，136.29，136.21，136.13，128.90，127.86，126.94，116.13，115.51，115.42，86.44，81.11，75.65，73.92，69.40，68.81，64.43，46.68，46.54，42.93，39.93，36.98，35.66，35.14，35.14，32.83，32.54，30.48，28.51，27.72，27.64，26.82，24.79，23.65，23.43，23.40，18.07，12.80；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)757.5185(12.9％)，計算得到757.5196。
化合物36:在-78℃下向含35(0.551g，0.729mmol)的CH2Cl2(40mL)和MeOH(20mL)溶液吹入臭氧，直至溶液呈深藍色。以氧氣吹走過量臭氧。添加甲基硫醚(1mL)，然后添加含NaBH4(0.22g，5.80mmol)的5％ NaOH溶液以及甲醇。將所得混合物在室溫下攪拌過夜并以鹽水洗滌。以EtOAc(3 x 20mL)萃取該鹽水。以Na2SO4干燥合并的萃取相。以SiO2層析(5％MeOH/CH2Cl2)純化得到無色玻璃狀的產(chǎn)物(0.36g，65％產(chǎn)率)。IR(近)3396，3056，2927，1596，1492，1462，1448，1379，1347，1264，1071cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.46-7.42(m，6H)，7.32-7.18(m，9H)，3.77-3.57(多重態(tài)系列，10H)，3.48-3.44(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.26-3.20(m，1H)，3.04-2.99(m，2H)，2.37-0.95(多重態(tài)系列，27H)，0.92(s，3H)，0.91(d，J＝6.59Hz，3H)，0.67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 144.69，128.87，127.84，126.94，86.44，81.05，76.86，74.65，69.91，69.22，68.77，64.24，62.44，62.42，62.26，46.92，46.54，42.87，39.73，36.86，35.52，35.13，32.82，32.54，30.36，28.71，27.61，27.44，26.79，24.82，23.51，23.38，23.31，18.28，12.74；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)791.4844(96.4％)，計算得到791.4863。
化合物37:在0℃和N2下將NEt3(0.23mL，1.66mmol)加入含36(0.364g，0.47mmol)的干CH2Cl2(30mL)，然后加入甲磺酰氯(0.12mL，1.56mmol)。將混合物攪拌10分鐘，加入H2O(10mL)以終止反應(yīng)，然后以EtOAc(3 x 30mL)萃取。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。通過SiO2層析(EtOAc/己烷1:1)得到白色玻璃狀的目標產(chǎn)物(0.411g，86％產(chǎn)率)。IR(近)3058，3029，2939，2868，1491，1461，1448，1349，1175，1109，1019cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)57.46-7.42(m，6H)，7.31-7.19(m，9H)，4.35-4.26(m，6H)，3.84-3.74(m，2H)，3.64-3.56(m，4H)，3.49-3.34(m，3H)，3.06(s，3H)，3.04(s，3H)，3.02(s，3H)，3.09-2.95(m，2H)，2.28(bt，J＝14.89Hz，1H)，2.09-0.86(多重態(tài)系列，21H)，0.92(s，3H)，0.90(d，J＝6.78Hz，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 144.66，128.86，127.86，126.97，86.46，81.28，77.18，75.00，70.34，69.89，69.13，66.49，65.85，65.72，64.22，47.06，46.35，42.77，39.58，37.81，37.64，37.55，36.75，35.48，35.02，32.59，32.52，30.27，28.43，27.56，27.52，26.92，24.62，23.34，23.25，23.10，18.24，12.64；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)1025.4207(100％)，計算得到1025.4189。
化合物38:將含于干DMSO(5mL)中的37(0.227g，0.227mmol)和NaN3(0.147g，2.27mmol)的懸浮液于80℃下攪拌過夜，以H2O(50mL)稀釋，并以EtOAc(3x20mL)萃取。以鹽水洗滌萃取相一次并以無水Na2SO4干燥。通過SiO2層析(EtOAc/己烷1:8)得到黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.153g，80％產(chǎn)率)。IR(近)2929，2866，2105，1490，1466，1448，1107，705cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.46-7.42(m，6H)，7.32-7.19(m，9H)，3.80-3.74(m，1H)，3.70-3.55(多重態(tài)系列，5H)，3.41-3.19(多重態(tài)系列，9H)，3.04-2.98(m，2H)，2.41(td，J＝13.1，2.44Hz，1H)，2.29-2.14(m，2H)，2.04-0.86(多重態(tài)系列，20H)，0.93(s，3H)，0.91(d，J＝6.60Hz，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(CDCI3，75MHz)8 144.78，128.93，127.87，126.96，86.46，81.30，77.16，75.21，67.99，67.44，67.03，64.41，51.64，51.57，51，33，46.71，46.30，42.35，39.75，36.72，35.64，35.20，32.52，32.42，30.17，28.63，27.80，27.22，26.90，24.80，23.55，23.30，23.24，18.23，12.65；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([Mn-Na]+)866.5049(96.9％)，計算得到866.5057. 化合物39:將對甲苯磺酸(1.72mg)加入含于CH2Cl2(5mL)和MeOH(5mL)的38(0.153g，0.18mmol)的溶液，并將混合物攪拌2.5小時。加入飽和NaHCO3溶液(5mL)，再加入鹽水(30mL)。以EtOAc萃取水相混合物，以鹽水洗滌合并的萃取相并以Na2SO4干燥。以SiO2層析(EtOAc/己烷1:3)得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.10g，92％產(chǎn)率)。IR(近)3426，2926，2104，1467，1441，1347，1107cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 3.81-3.74(m，1H)，3.71-3.54(m，7H)，3.41-3.19(m，9H)，2.41(td，J＝13.61，2.32Hz，1H)，2.30-2.14(m，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.94-0.95(多重態(tài)系列，21H)，0.95(d，J＝6.35Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.69(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 81.22，77.08，75.13，67.94，67.36，66.97，63.76，51.59，51.51，51.26，46.51，46.24，42.31，39.68，36.64，35.58，35.12，32.34，31.92，30.11，29.55，28.54，27.82，27.16，24.75，23.47，23.23，23.18，18.15，12.56；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)624.3966(54.9％)，計算得到624.3962。
化合物40:在0℃和N2下向含于CH2Cl2(8mL)的39(0.10g，0.166mmol)的溶液添加NEt3(34.8μL，0.25mmol)，然后添加甲磺酰氯(15.5μL，0.199mmol)。將混合物攪拌15分鐘。添加H2O(3mL)和鹽水(20mL)，然后以EtOAc(4 x 10mL)萃取。以鹽水洗滌合并的萃取相一次并以Na2SO4干燥。去除溶劑后，將殘留物與對苯甲基甲胺(0.5mL)混合并加熱至80℃，在N2下過夜。真空去除過量對苯甲基甲胺，對殘留物進行SiO2層析(EtOAc/己烷1:4)以得到黃色油狀的產(chǎn)物(0.109g，93％產(chǎn)率)。IR(近)2936，2784，2103，1467，1442，1346，1302，1106，1027cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.23(m，5H)，3.81-3.74(m，1H)，3.71-3.55(m，5H)，3.47(s，2H)，3.41-3.19(m，9H)，2.46-2.11(m，5H)，2.18(s，3H)，2.03-0.85(多重態(tài)系列，20H)，0.93(s，3H)，0.93(d，J＝6.35Hz，3H，)，0.67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 139.54，129.26，128.32，126.97，81.26，77.12，75.17，67.98，67.42，67.00，62.50，58.41，51.61，51.54，51.29，46.66，46.28，42.46，42.32，39.72，36.68，35.76，35.16，33.75，32.38，30.15，28.59，27.85，27.19，24.77，24.15，23.53，23.28，23.22，18.28，12.60；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)705.4929(100％)，計算得到705.4928。
化合物8:將含于THF(20mL)的40(0.109g，0.155mmol)和LiAlH4(23.5mg，0.62mmol)的懸浮液在N2下攪拌過夜。小心添加Na2SO4.10H2O并攪拌，直至無灰色存在。加入無水Na2SO4，過濾白色沉淀，并以干THF洗滌。去除溶劑后，將殘留物溶解于最少量的CH2Cl2并過濾。去除溶劑后得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.091g，94％產(chǎn)率)。IR(近)3371，3290，3027，2938，2862，2785，1586，1493，1453，1377，1347，1098cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.31-7.21(m，5H)，3.65-3.53(m，4H)，3.47(s，2H)，3.42-3.34(m，2H)，3.30(bs，1H)，3.26-3.20(m，1H)，3.14-3.09(m，1H)，2.89-2.81(m，6H)，2.39-2.27(m，3H)，2.17(s，3H)，2.15-0.88(多重態(tài)系列，29H)，0.93(d，J＝6.59Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 139.34，129.16，128.24，126.90，80.75，76.44，74.29，70.58，69.88，69.75，62.47，58.27，46.66，46.47，42.75，42.63，42.51，42.35，39.77，36.87，35.73，35.04，33.77，32.90，30.38，28.71，27.70，27.32，24.89，24.09，23.53，23.36，23.25，18.24，12.62；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)627.5199(23.3％)，計算得到627.5213。
化合物CSA-7:向含于干DMF(4mL)的23(0.18g，0.28mmol)的溶液添加NaH(0.224g，60％含于礦物油，5.60mmol)和溴代辛烷(0.48mL，2.80mmol)。將懸浮液在N2和65℃下攪拌過夜，然后加入H2O(60mL)，以乙醚(4 x 20mL)萃取。以鹽水洗滌合并的萃取相并以Na2SO4干燥。通過SiO2層析(己烷以及含于己烷的5％EtOAc)得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.169g，80％產(chǎn)率)。IR(近)2927，2865，2099，1478，1462，1451，1350，1264，1105cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 3.69-3.35(多重態(tài)系列，15H)，3.26-3.02(多重態(tài)系列，4H)，2.19-2.02(m，3H)，1.97-1.16(多重態(tài)系列，37H)，1.12-0.99(m，2H)，0.92-0.86(m，9H)，0.65(s，3H)；13C NMR(CDCI3，75MHz)δ 80.69，79.84，76.13，71.57，71.15，65.07，64.49，64.39，49.08，48.99，48.80，46.68，46.45，42.72，42.05，39.88，35.74，35.49，35.36，35.14，32.42，32.03，30.01，29.85，29.81，29.76，29.67，29.48，29.14，27.92，27.80，27.70，26.58，26.42，23.59，23.09，22.92，22.86，18.11，14.31，12.65；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)778.5685(22.1％)，計算得到778.5683。將三疊氮(0.169g，0.224mmol)和LiAlH4(0.025g，0.67mmol)懸浮于無水THF(10mL)并在N2和室溫下攪拌過夜，然后小心加入Na2SO4水合物?；疑Ш?，加入無水Na2SO4并攪拌。過濾得到白色沉淀并以THF洗滌。去除溶劑后，將殘留物溶解于1M鹽酸，并以乙醚(5mL)萃取水溶液一次。然后通過添加20％NaOH水溶液使該水溶液呈堿性，并以Et2O(4 x 5mL)萃取。洗滌合并的萃取相，干燥并濃縮。對殘留物進行SiO2層析(MeOH/CH2Cl2(1:1)然后采用MeOH/CH2Cl2/NH3.H2O(4:4:1))以得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.091g，60％產(chǎn)率)。IR(近)3361，2927，2855，1576，1465，1351，1105cm-1；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ4.86(bs，6H)，3.77-3.72(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.57-3.53(m，3H)，3.43-3.38(m，4H)，3.34-3.27(m，2H)，3.18-3.10(m，2H)，2.84-2.71(m，6H)，2.22-2.07(m，3H)，2.00-1.02(多重態(tài)系列，39H)，0.97-0.88(m，9H)，0.71(s，3H)；13C NMR(CD3OD，75MHz)δ 82.20，81.00，77.62，72.52，72.06，68.00，67.92，67.39，48.20，47.53，44.26，43.40，41.42，41.15，40.84，40.35，36.88，36.73，36.42，36.11，34.24，34.05，33.94，33.67，33.17，30.95，30.72，30.62，29.81，29.35，28.87，28.79，27.51，24.57，23.90，23.83，23.44，18.76，14.62，13.07；HRFAB-MS(硫代甘油基質(zhì))m/e:([M+H]+)678.6133(100％)，計算得到678.6149。
化合物CSA-8:將含于THF(40mL)的23(0.126g，0.196mmol)和LiAlH4(0.037g，0.98mmol)的懸浮液在N2和室溫下攪拌過夜，然后小心加入Na2SO4.10H2O。當(dāng)懸浮液中的灰色消失后，加入無水Na2SO4并攪拌至有機相澄清。過濾得到白色沉淀并以THF洗滌兩次。真空去除THF，對殘留物進行SiO2層析(MeOH/CH2Cl2/NH3/H2O(4:4:1))以得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.066g，60％產(chǎn)率)。IR(近)3365，2933，2865，1651，1471，1455，1339，1103cm-1；1H NMR(CDCl3/30％ CD3OD，300MHz)δ 4.43(bs，7H)，3.74-3.68(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.57-3.50(m，5H)，3.34-3.25(M，2H)，3.17-3.06(M，2H)，2.84-2.74(M，6H)，2.19-2.01(M，3H)，1.97-0.96(多重態(tài)系列，27H)，0.94(d，J＝7.2Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.69(s，3H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ 80.44，79.27，75.77，66.59，66.53，65.86，62.51，46.21，45.84，42.55，41.53，40.09，39.43，39.31，39.02，35.16，34.93，34.86，34.57，32.93，32.71，31.57，28.66，28.33，27.64，27.22，23.04，22.40，22.29，17.60，11.98；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)566.4889(8.9％)，計算得到566.4897。
實施例5 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物CSA-11和43-47的示范性合成方法的描述。
化合物43:前體化合物41可通過D.H.R.Barton，J.Wozniak，S.Z.Zard，Tetrahedron，1989，vol.45，3741-3754中所報導(dǎo)的方法進行制備。將41(1.00g，2.10mmol)，乙烯乙二醇(3.52mL，63mmol)和p-TsOH(20mg，0.105mmol)的混合物在苯中于N2下回流16小時。以Dean-Stark除濕器去除反應(yīng)中形成的水分。以NaHCO3溶液(50mL)洗滌冷卻的混合物并以Et2O(50mL，2x30mL)萃取。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。去除溶劑后得到白色玻璃狀的產(chǎn)物(1.09g，100％)。IR(近)2939，2876，1735，1447，1377，1247，1074，1057，1039cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 5.10(t，J＝2.70Hz，1H)，4.92(d，J＝2.69Hz，1H)，4.63-4.52(m，1H)，3.98-3.80(m，4H)，2.32(t，J＝9.51Hz，1H)，2.13(s，3H)，2.08(s，3H)，2.05(s，3H)，2.00-1.40(多重態(tài)系列，15H)，1.34-0.98(m，3H)，1.20(s，3H)，0.92(s，3H)，0.82(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 170.69，170.63，170.47，111.38，75.07，74.23，70.85，64.95，63.43，49.85，44.73，43.39，41.11，37.37，34.84，34.80，34.52，31.42，29.18，27.02，25.41，24.16，22.72，22.57，22.44，21.73，21.63，13.40；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)521.3106(38.6％)，計算得到521.3114。將三乙酸酯(1.09g，2.10mmol)溶解于MeOH(50mL)。向溶液中加入NaOH(0.84g，21mmol)。然后將懸浮液在N2下回流24小時。真空去除MeOH，將殘留物溶解于Et2O(100mL)，以H2O洗滌，然后用無水Na2SO4進行干燥。去除溶劑后得到白色固體狀的目標產(chǎn)物(0.80g，96％產(chǎn)率)，m.p.199-200℃。IR(近)3396，2932，1462，1446，1371，1265，1078，1055cm-1；1H NMR(10％ CD3OD含于CDCl3，300MHz)54.08-3.83(多重態(tài)系列，9H)，3.44-3.34(m，1H)，2.41(t，J＝9.28Hz，1H)，2.22-2.10(m，2H)，1.96-1.50(多重態(tài)系列，12H)，1.45-0.96(多重態(tài)系列，4H)，1.32(s，3H)，0.89(s，3H)，0.78(s，3H)；13C NMR(10％ CD3OD in CDCl3，75MHz)δ 112.11，72.35，71.57，68.09，64.54，63.24，49.36，45.90，41.48，41.45，39.18，38.79，35.29，34.71，34.45，-29.90，27.26，26.60，23.65，22.54，22.44，22.35，13.46；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)417.2622(87.3％)，計算得到417.2617。
化合物44:向圓底燒瓶添加含于干燥THF(100mL)的43(0.80g，2.03mmol)以及NaH(60％含于礦物油，0.81g，20.3mmol)。將懸浮液在N2下回流30分鐘，然后添加烯丙基溴(1.75mL，20.3mmol)。回流48小時后，添加另外10當(dāng)量的NaH和烯丙基溴。另48小時后，TLC顯示無殘留中間體。向冷卻的懸浮液添加冷水(50mL)。以Et2O(60mL，2 x 30mL)萃取所得的混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。通過SiO2柱層析(6％ EtOAc含于己烷)得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.94g，90％產(chǎn)率)。IR(近)3076，2933，2866，1645，1446，1423，1408，1368，1289，1252，1226，1206，1130，1080，1057cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)56.02-5.84(m，3H)，5.31-5.04(m，6H)，4.12-4.05(m，2H)，4.01-3.81(m，7H)，3.70(dd，J＝I2.94，5.62Hz，1H)，3.55(t，J＝2.56Hz，1H)，3.33(d，J＝2.93Hz，1H)，3.18-3.08(m，1H)，2.65(t，J＝10.01Hz，1H)，2.32-2.14(m，3H)，1.84-1.45(多重態(tài)系列，10H)，1.41-1.22(m，3H)，1.27(s，3H)，1.14-0.92(m，2H)，0.89(s，3H)，0.75(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)5 136.38，136.07，136.00，116.31，115.54，115.38，112.34，80.07，79.22，75.05，69.83，69.34，68.82，65.14，63.24，48.80，45.96，42.47，42.15，39.40，35.55，35.16，35.15，29.04，28.22，27.52，24.21，23.38，23.11，22.95，22.58，13.79；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)537.3549(100％)，計算得到537.3556。
化合物45:向含于干THF(50mL)的44(0.94g，1.83mmol)的溶液添加9-BBN(0.5M含于THF，14.7mL，7.34mmol)，并于N2和室溫下攪拌該混合物12小時，然后添加20％ NaOH溶液(4mL)和30％ H2O2溶液(4mL)。將混合物回流1小時，然后添加鹽水(100mL)并以EtOAc(4x30mL)萃取。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相。去除溶劑后，將殘留物以SiO2柱層析(EtOAc然后采用10％ MeOH溶于CH2Cl2)純化得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.559g，54％產(chǎn)率)。IR(近)3410，2933，2872，1471，1446，1367，1252，1086cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.02-3.52(多重態(tài)系列，17H)，3.41-3.35(m，1H)，3.29(d，J＝2.44Hz，1H)，3.22-3.15(m，3H)，2.58(t，J＝I0.01Hz，1H)，2.27-1.95(m，3H)，1.83-1.48(多重態(tài)系列，16H)，1.40-0.93(多重態(tài)系列，5H)，1.27(s，3H)，0.90(s，3H)，0.75(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 112.41，80.09，79.09，76.31，66.70，66.02，65.93，64.80，63.26，61.53，61.25，60.86，48.59，45.80，42.51，41.72，39.10，35.36，35.02，34.98，32.87，32.52，32.40，28.88，27.94，27.21，24.33，23.02，22.84(2C’s)，22.44，13.69；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)591.3881(100％)，計算得到591.3873。
化合物46:向含于丙酮(40mL)和水(4mL)的45(0.559g，0.98mmol)的溶液添加PPTS(0.124g，0.49mmol)，并在N2下回流該溶液16小時。減壓去除該溶劑。向殘留物中加水(40mL)，并以EtOAc(40mL，2 x 20mL)萃取該混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相，干燥并蒸發(fā)至干燥。對殘留物采用SiO2柱層析(8％ MeOH含于CH2CI2)得到透明油狀的目標產(chǎn)物(0.509g，98％產(chǎn)率)。IR(近)3382，2941，2876，1699，1449，1366，1099cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 3.83-3.72(m，8H)，3.66(t，J＝5.62Hz，2H)，3.54(bs，2H)，3.43-3.28(m，4H)，3.24-3.12(m，2H)，2.26-2.00(m，4H)，2.08(s，3H)，1.98-1.50(多重態(tài)系列，15H)，1.42-0.96(多重態(tài)系列，6H)，0.90(s，3H)，0.62(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 210.49，78.87(2C’s)，76.30，66.86，66.18，65.69，61.74，61.43，60.71，55.31，48.05，43.02，41.58，39.53，35.28，35.09，34.96，32.77，32.70，32.31，31.12，28.72，27.88，27.14，23.47，22.75，22.47，22.34，13.86；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)547.3624(100％)，計算得到547.3611。
化合物47:在0℃下向含于干CH2Cl2(10mL)的46(0.18g，0.344mmol)的溶液添加Et3N(0.168mL，1.20mmol)，然后添加甲磺酰氯(0.088mL，1.13mmol)。10分鐘后，添加H2O(3mL)和鹽水(30mL)。以EtOAc(30mL，2 x10mL)萃取混合物，以鹽水洗滌萃取相，并以無水Na2SO4干燥。去除溶劑后，將殘留物溶解于DMSO(5mL)和NaN3(0.233g，3.44mmol)中。將懸浮液加熱至50℃，并在N2下維持12小時。向冷懸浮液添加H2O(50mL)，以EtOAc(30mL，2x10mL)萃取混合物，以鹽水洗滌萃取相并以無水Na2SO4干燥。通過SiO2柱層析(EtOAc/己烷1:5)得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.191g，88％兩步產(chǎn)率)。IR(近)2933，2872，2096，1702，1451，1363，1263，1102cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 3.72-3.64(m，2H)，3.55-3.24(多重態(tài)系列，11H)，3.18-3.02(m，2H)，2.22-2.02(m，4H)，2.08(s，3H)，1.95-1.46(多重態(tài)系列，15H)，1.38-0.96(多重態(tài)系列，6H)，0.89(s，3H)，0.62(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)5210.36，79.69，79.22，75.98，65.08，64.80，64.53，55.31，48.93，48.86，48.76，48.06，43.03，41.91，39.66，35.44，35.31，35.12，31.04，29.77，29.69，29.67，28.99，28.10，27.65，23.60，22.99，22.95，22.50，14.00；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)622.3820(100％)，計算得到622.3805。
化合物CSA-11:將化合物47(0.191g，0.319mmol)溶解于干THF(20mL)，然后添加LiAlH4(60.4mg，1.59mmol)。將灰色懸浮液在N2和室溫下攪拌12小時。小心添加Na2SO4.10H2O粉末。當(dāng)懸浮液中的灰色消失后，加入無水Na2SO4并過濾得到沉淀物。去除溶劑后，通過柱層析(硅膠，MeOH/CH2Cl2/28％ NH3.H2O 3:3:1)純化殘留物。從采集的組分中蒸發(fā)走大部分的溶劑后，加入5％ HCl溶液(2mL)以溶解乳狀殘留物。然后以Et2O(2x10mL)萃取所得的澄清溶液。然后添加20％ NaOH溶液，直至該溶液成為強堿性。然后使用CH2Cl2(20mL，2 x 10mL)萃取該堿性溶液。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相，然后去除溶劑以得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.115g，69％產(chǎn)率)。由1H NMR可見該化合物比例約為9:1的兩種在C20的立體異構(gòu)體混合物。該立體異構(gòu)體并未分離，而是直接使用所得的混合物。由豐度最大的異構(gòu)體所得的光譜:IR(近)3353，2926，2858，1574，1470，1366，1102cm-1；1H NMR(20％ CDCl3 in CD3 OD，300MHz)δ 4.69(bs，7H)，3.76-3.69(m，1H)，3.63-3.53(m，5H)，3.50-3.40(m，1H)，3.29(bs，1H)，3.18-3.07(m，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.81-2.66(m，5H)，2.23-2.06(m，4H)，1.87-1.50(多重態(tài)系列，15H)，1.39-0.96(多重態(tài)系列，6H)，1.11(d，J＝6.10Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.75(s，3H)；13C NMR(20％ CDCl3溶于CD3OD，75MHz)δ 81.46，80.67，77.32，70.68，67.90，67.66，67.18，50.32，47.17，43.30，43.06，40.74，40.64，40.38，40.26，36.31，36.28，35.93，34.30，34.02，33.29，29.63，29.31，28.43，26.10，24.67，24.09，23.96，23.50，13.30針對主要異構(gòu)體；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)524.4431(64.2％)，計算得到524.4427。
實施例6 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物CSA-10和48-49的示范性合成方法的描述。
化合物48:在0℃下向含于干CH2Cl2(10mL)的23(0.15g，0.233mmol)的溶液添加Et3N(48.8μL，0.35mmol)，然后添加CH3SO2Cl(21.7μL，0.28mmol)。將混合物攪拌15分鐘，然后加入H2O(3mL)。然后添加飽和NaCl溶液(20mL)，以EtOAc(40mL，2x20mL)萃取該混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，并向殘留物添加NaBr(0.12g，1.17mmol)和DMF(10mL)。將懸浮液加熱至80℃，并在N2下維持2小時。真空去除DMF，對殘留物進行硅膠層析(EtOAc/己烷1:10)得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.191g，97％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.69-3.35(多重態(tài)系列，13H)，3.28-3.02(多重態(tài)系列，4H)，2.18-2.04(m，3H)，2.00-1.60(多重態(tài)系列，16H)，1.58-0.96(多重態(tài)系列，11H)，0.92(d，J＝6.34Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 80.62，79.81，76.08，65.07，64.50，64.34，49.03，48.98，48.79，46.49，46.46，42.73，42.02，39.85，35.47，35.34，35.12，34.79，34.72，29.82，29.80，29.74，29.11，27.91，27.78，27.69，23.55，23.07，22.88，18.10，12.62；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M-H]+)706.3609(63.1％)，計算得到706.3591；704.3616(52.8％)，計算得到704.3611。
化合物49:將化合物48(0.191g，0.269mmol)和23(0.295g，0.459mmol)溶解于DMF(3mL，在使用前于6mm Hg下對BaO進行蒸餾)，然后添加NaH(0.054g，60％含于礦物油)。將懸浮液在N2和室溫下攪拌24小時。添加H2O(100mL)以去除過量NaH，然后以Et2O(40mL，3x20mL)萃取混合物，以鹽水洗滌萃取相并以無水Na2SO4干燥。以SiO2層析(EtOAc/己烷1:6，然后為1:2)得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.177g，基于化合物23的產(chǎn)率為52％)。IR(近)2940，2862，2095，1472，1456，1362，1263，1113cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 3.68-3.35(多重態(tài)系列，26H)，3.28-3.02(多重態(tài)系列，8H)，2.20-2.04(m，6H)，1.96-1.60(多重態(tài)系列，30H)，1.52-0.98(多重態(tài)系列，12H)，0.91(d，J＝6.59Hz，6H)，0.89(s，6H)，0.65(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 80.68，79.83，76.13，71.71，65.06，64.48，64.39，49.08，48.98，48.80，46.64，46.44，42.71，42.04，39.88，35.73，35.49，35.36，35.14，32.41，29.84，29.81，29.76，29.14，27.92，27.78，27.69，26.58，23.59，23.08，22.92，18.12，12.64。
化合物CSA-10:將化合物49(0.219g，0.173mmol)溶解于干THF(10mL)，然后添加LiAlH4(65mg，1.73mmol)。將灰色懸浮液在N2和室溫下攪拌12小時。小心添加Na2SO4.10H2O粉末。當(dāng)懸浮液中的灰色消失后，加入無水Na2SO4并過濾得到沉淀物。去除溶劑后，通過柱層析(硅膠，MeOH/CH2Cl2/28％ NH3.H2O 2.5:2.5:1)純化殘留物。從采集的組分中蒸發(fā)走大部分的溶劑后，加入5％ HCl溶液(2mL)以溶解乳狀殘留物。然后以Et2O(2x10mL)萃取所得的澄清溶液。然后添加20％ NaOH溶液，直至該溶液成為強堿性。然后使用CH2Cl2(20mL，2 x 10mL)萃取該堿性溶液。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相，然后去除溶劑以得到無色玻璃狀的目標產(chǎn)物(0.147g，76％產(chǎn)率)。IR(近)3364，32S7，2934，2861，1596，1464，1363，1105cm-1；1H NMR(20％ CDCl3含于CD3OD，500MHz)δ 4.74(bs，12H)，3.75-3.70(m，2H)，3.65-3.61(m，2H)，3.57-3.52(m，6H)，3.40(t，J＝3.60Hz，4H)，3.30(bs，4H)，3.16-3.10(m，4H)，2.84-2.73(m，12H)，2.18-2.07(m，6H)，1.97-1.61(多重態(tài)系列，30H)，1.58-0.98(多重態(tài)系列，24H)，0.95(d，3＝6.84Hz，6H)，0.94(s，6H)，0.70(s，6H)；13C NMR(20％ CDCl3含于CD3OD，125MHz)δ 81.70，80.52，77.09，72.34，67.75(2Cs)，67.07，47.80，47.13，43.76，42.87，41.20，40.65，40.58，40.14，36.43，36.25，36.08，35.77，34.15，33.87(2Cs)，33.18，29.55，28.92，28.47，28.42，27.25，24.27，23.54，23.41，18.70，13.07；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)1113.9625(68.8％)，計算得到1113.9610。
實施例7 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物111-113和116a-d的示范性合成方法的描述。
化合物116a-d:代表性的方法:116b的制備。將NaH(0.06g，60％溶于礦物油，1.49mmol)和丙基溴(0.136mL，1.49mmol)加入化合物23的DMF溶液(其描述參見Li等人，J.Am.Chem.Soc.1998，120，2961)(0.096g，0.149mmol)。將懸浮液在N2下攪拌24小時。添加H2O(20mL)，并以己烷(3x10mL)萃取混合物。以Na2SO4干燥合并萃取相，并在真空下濃縮。通過硅膠層析(10％ EtOAc含于己烷)得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(92mg，90％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 3.68-3.64(m，1H)，3.61-3.57(m，1H)，3.52(t，J＝6.1Hz，2H)，3.49(bs，1H)，3.46-3.35(m，10H)，3.25(d，J＝2.4Hz，1H)，3.23-3.19(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.17-2.03(m，3H)，1.95-1.55(m，17H)，1.51-1.40(m，4H)，1.38-1.17(m，5H)，1.11-0.96(m，3H)，0.93-0.89(m，9H)，0.65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 80.64，79.79，76.08，72.67，71.59，65.01，64.44，64.33，49.04，48.94，48.75，46.61，46.40，42.68，42.00，39.83，35.72，35.45，35.30，35.10，32.38，29.81，29.77，29.72，29.09，27.88，27.76，27.65，26.52，23.55，23.12，23.04，22.87，18.06，12.60，10.79；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)708.4910(23.5％)，計算得到708.4920。
化合物111，CSA-17和113:代表性的方法:CSA-17的制備。將化合物116b(0.092g，0.134mmol)溶解于，然后添加LiAlH4(0.031g，0.81mmol)。將懸浮液在N2下攪拌12小時。然后小心添加Na2SO4.10H2O(約1g)。當(dāng)懸浮液中的灰色消失后，加入無水Na2SO4并過濾得到沉淀物。濃縮并硅膠層析(CH2Cl2/MeOH/28％ NH3.H2O12:6:1，然后為10:5:1)后得到溶解于1M HCl(2mL)的玻璃。以Et2O(2 x 10mL)洗滌所得的透明溶液。向水相添加20％ NaOH溶液，直至溶液呈強堿性。然后使用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取該堿性溶液。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相，然后真空濃縮以得到無色玻璃狀的目標產(chǎn)物(0.045g，55％產(chǎn)率)。1H NMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，500MHz)δ 4.73(bs，6H)，3.74-3.70(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.55(t，J＝6.3Hz，2H)，3.42-3.38(m，4H)，3.33-3.30(m，2H)，3.16-3.10(m，2H)，2.83-2.73(m，6H)，2.18-2.06(m，3H)，1.96-1.20(多重態(tài)系列，26H)，1.12-0.98(m，3H)，0.95-0.92(m，9H)，0.70(s，3H)；13C NMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，75MHz)δ 81.67，80.49，77.04，73.44，72.28，67.77，67.71，67.06，47.74，47.08，43.75，42.82，41.21，40.60，40.56，40.12，36.47，36.19，36.04，35.74，34.09，33.82，33.78，33.16，29.49，28.87，28.43，27.18，24.22，23.66，23.49，23.40，18.64，13.04，11.03；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)608.5348(100％)，計算得到608.5330.111:1H NMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，500MHz)δ 4.79(bs，6H)，3.74-3.71(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.55(t，J＝6.1Hz，2H)，3.52(bs，1H)，3.38-3.28(多重態(tài)系列，4H)，3.33(s，3H)，3.16-3.10(m，2H)，2.83-2.72(m，6H)，2.19-2.07(m，3H)，1.97-1.62(多重態(tài)系列，15H)，1.58-1.20(多重態(tài)系列，9H)，1.13-0.98(m，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.70(s，3H)；13C NMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，75MHz)δ 81.82，80.65，77.20，74.43，67.85，67.18，58.90，47.80，47.22，43.91，43.01，41.31，40.78，40.69，40.22，36.63，36.35，36.18，35.86，34.27，33.97，33.26，29.60，29.03，28.58，28.53，27.14，24.33，23.61，23.45，18.68，13.06；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)602.4855(100％)，計算得到602.4873。113:1H NMR(約50％ CDCl3含于CD3OD，500MHz)δ 4.08(bs，6H)，3.71-3.67(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49(bs，1H)，3.43-3.38(m，4H)，3.31-3.27(m，2H)，3.14-3.07(m，2H)，2.83-2.73(m，6H)，2.16-2.03(m，3H)，1.93-1.17(多重態(tài)系列，30H)，1.10-0.96(m，3H)，0.93-0.89(m，9H)，0.67(s，3H)；13C NMR(約50％ CDCl3含于CD3OD，75MHz)δ 80.51，79.35，75.85，71.29，70.83，66.73，66.62，65.96，46.68，45.98，42.59，41.63，40.20，39.53，39.43，39.21，35.34，35.04，35.00，34.71，33.11，32.90，32.82，32.00，29.15，28.49，28.15，27.75，27.35，26.22，23.18，22.60，22.45，22.34，17.77，13.75，12.22；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)636.5679(100％)，計算得到636.5669。
實施例8 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物106和124的示范性合成方法的描述。
化合物124:將化合物47(0.256g，0.489mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)，并冷卻至0℃，然后添加Na2HPO4(0.69g，4.89mmol)和尿素-過氧化氫復(fù)合物(UHP)(0.069g，0.733mmol)。然后逐滴添加三氟醋酸酐(TFAA)(0.138mL，0.977mmol)。將懸浮液攪拌12小時，并添加UHP(23mg，0.25mmol)和TFAA(0.069mL，0.49mmol)。繼續(xù)12小時后，添加H2O(30mL)，并以EtOAc(3x20mL)萃取所得混合物。以鹽水(50mL)洗滌合并的萃取相一次，以無水Na2SO4干燥并真空濃縮。通過SiO2層析(EtOAc/己烷1:5)得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.145g，55％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 5.21(dd，J＝9.3 and 7.3Hz，1H)，3.70-3.57(m，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.43-3.37(m，6H)，3.32-3.25(m，3H)，3.17-3.02(m，2H)，2.28-2.05(m，4H)，2.03(s，3H)，1.86-1.19(多重態(tài)系列，19H)，0.97(dd，J＝I4.5and 3.3Hz，1H)，0.90(s，3H)，0.78(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 171.08，79.71，78.03，75.72，75.53，65.41，65.04，64.53，48.79，48.70，46.49，41.92，39.44，37.81，35.45，35.22，35.10，29.73，29.63，28.89，28.33，27.50，27.34，23.39，22.97，22.92，21.28，12.72；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M-H]+)614.3798(24.5％)，計算得到614.3778。
化合物106:將化合物124(0.145g，0.236mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)和MeOH(1mL)中。添加20％ NaOH溶液(0.2mL)。將混合物攪拌12小時，采用無水Na2SO4去除水分。真空濃縮后，以硅膠層析(EtOAc/己烷1:3)純化殘留物以得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.124g，92％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.29(bs，1H)，3.69-3.60(m，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45-3.32(m，8H)，3.26(d，J＝2.7Hz，1H)，3.17-3.02(m，2H)，2.19-1.94(m，4H)，1.90-1.62(多重態(tài)系列，13H)，1.57-1.20(多重態(tài)系列，7H)，0.97(dd，J＝14.3 and 3.1Hz，1H)，0.90(s，3H)，0.73(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ79.69，78.03，75.47，73.38，65.46，65.00，64.47，48.87，48.68，46.83，41.93，39.71，37.87，35.43，35.20，35.09，29.96，29.69，29.59，29.53，28.89，28.44，27.48，23.72，22.91，22.71，11.77。將乙醇(0.124g，0.216mmol)溶解于干THF(20mL)，然后添加LiAlH4(33mg，0.866mmol)。將灰色懸浮液在N2下攪拌12小時。小心添加Na2SO4.10H2O(約2g)。當(dāng)懸浮液中的灰色消失后，加入無水Na2SO4并過濾得到沉淀物。去除溶劑后，通過柱層析(SiO2，MeOH/CH2Cl2/28％ NH3.H2O2.5:2.5:1)純化殘留物。濃縮相關(guān)組分后，添加1M HCl(2mL)以溶解該乳狀殘留物。以Et2O(2 x 10mL)洗滌所得的透明溶液。向水相添加20％ NaOH溶液直至該溶液呈強堿性。然后使用CH2Cl2(20mL，2 x 10mL)萃取該堿性溶液。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相，然后去除溶劑以得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.050g，47％產(chǎn)率)。1HNMR(20％ CDCl3 in CD3OD，300MHz)δ 4.77(s，7H)，4.25(t，J＝8.5Hz，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.55(t，J＝6.1Hz，2H)，3.48-3.41(m，1H)，3.34(bs，1H)，3.30(d，J＝3.6Hz，1H)，3.17-3.08(m，2H)3 2.86-2.70(m，6H)，2.20-1.91(m，4H)，1.88-1.16(多重態(tài)系列，19H)，1.00(dd，J＝14.2和3.0Hz，1H)，0.93(s，3H)，0.73(s，3H)；13C NMR(20％ CDCl3含于CD3OD，75MHz)δ 80.62，79.12，76.74，73.77，68.50，67.79，67.17，47.69，43.04，40.76，40.64，40.62，40.22，39.01，36.32，36.25，35.94，34.27，33.97，33.72，30.13，29.53，28.43，24.48，23.58，23.40，12.38；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)496.4108(100％)，計算得到496.4114。
實施例9 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物109和126-129的示范性合成方法的描述。
化合物126:將化合物125(2.30g，3.52mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)和MeOH(50mL)中。添加少量Et3N，然后將溶液冷卻至-78℃。向溶液吹入臭氧直至該溶液持續(xù)呈藍色。添加Me2S(4mL)，然后添加含NaBH4(0.266g，0.703mmol)的MeOH(10mL)。將所得溶液加溫攪拌過夜。真空濃縮該溶液，添加鹽水(60mL)。以EtOAc(40mL，2 x30mL)萃取混合物，以鹽水洗滌合并的萃取相，并以無水Na2SO4干燥。硅膠層析(EtOAc)以得到白色固體狀的產(chǎn)物(1.24g，76％產(chǎn)率)，m.p.219-220℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 5.10(t，J＝2.8Hz，1H)，4.90(d，J＝2.7Hz，1H)，3.73-3.59(m，2H)，3.56-3.44(m，1H)，2.13(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07-0.95(多重態(tài)系列，23H)，0.91(s，3H)，0.83(d，J＝6.3Hz，3H)，0.74(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 170.84，170.82，75.63，71.77，71.03，60.73，48.10，45.26，43.54，41.16，38.78，37.89，35.00，34.43，32.26，31.50，30.60，29.07，27.50，25.70，22.96，22.71，21.81，21.63，18.18，12.35；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)465.3197(20％)，計算得到465.3216。
化合物127:將化合物126(1.24g，2.67mmol)溶解于MeOH(30mL)中，并添加NaOH(0.54g，13.4mmol)。。將懸浮液在N2下回流24小時。真空去除MeOH，然后添加H2O(50mL)。過濾沉淀，以H2O洗滌，然后真空干燥得到白色固體(1.02g)。將固體溶解于DMF(40mL)，順序添加NEt3(1.12mL，8.02mmol)，DMAP(16.3mg，0.13mmol)和三苯甲基氯(1.49g，5.34mmol)。將懸浮液在N2下攪拌12小時，然后加熱至50℃維持24小時。向冷卻的懸浮液添加H2O(100mL)，并以EtOAc(3x50mL)萃取混合物。以鹽水(100mL)洗滌合并的萃取相，以無水Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。硅膠層析(EtOAc)得到淺黃色玻璃狀的產(chǎn)物(1.20g，72％產(chǎn)率)。向該玻璃添加干THF(80mL)和NaH(60％含于礦物油，0.77g，19.3mmol)。在N2下將懸浮液回流半小時，然后添加溴化烯丙酯(1.67mL，19.3mmol)?；亓?8小時后，添加另外10當(dāng)量的NaH和溴化烯丙酯。繼續(xù)48小時后，冷卻反應(yīng)混合物并緩慢添加H2O(100mL)。以己烷(3x50mL)萃取所得的混合物，以鹽水(100mL)洗滌合并的萃取相，并以無水Na2SO4干燥。硅膠層析(5％ EtOAc含于己烷)得到透明玻璃狀的產(chǎn)物(1.27g，所有三步的產(chǎn)率為64％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.46-7.43(m，6H)，7.29-7.16(m，9H)，5.98-5.81(m，3H)，5.29-5.18(m，3H)，5.14-5.03(m，3H)，4.11-3.97(m，4H)，3.75-3.67(m，2H)，3.49(bs，1H)，3.32-3.13(d，J＝2.4Hz，1H)，3.20-3.13(m，2H)，3.00(m，1H)，2.33-2.12(m，3H)，2.03-0.92(多重態(tài)系列，19H)，0.88(s，3H)，0.78(d，J＝6.6Hz，3H)，0.65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 144.71，136.08，136.04，135.94，128.80，127.76，126.86，116.30，115.57，86.53，80.77，79.20，74.96，69.42，69.34，68.81，62.00，46.87，46.48，42.67，42.11，39.90，36.15，35.50，35.14，35.10，33.23，28.99，28.09，27.75，27.56，23.36，23.32，23.12，18.24，12.66；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)765.4875(100％)，計算得到765.4859。
化合物128:向127(1.27g，1.71mmol)的THF溶液(40mL)添加9-BBN(0.5M溶于THF，17.1mL)。將混合物攪拌12小時，然后添加NaOH(20％溶液，10mL)和H2O2(30％溶液，10mL)。將所得混合物回流1小時，然后添加鹽水(100mL)并以EtOAc(4x30mL)萃取。以無水Na2SO4干燥合并萃取相，并在真空下濃縮。硅膠層析(5％ MeOH含于CH2Cl2)得到透明玻璃狀的產(chǎn)物(1.26g，93％產(chǎn)率)。1H NMR(5％ CD3OD含于CDCl3，300MHz)δ 7.46-7.43(m，6H)，7.32-7.20(m，9H)，3.94(s，3H)，3.78-3.56(m，10H)，3.48(bs，1H)，3.32-3.26(m，2H)，3.24-3.12(m，3H)，3.00(dd，J＝8.2and6.1Hz，1H)，2.23-1.96(m，3H)，1.90-0.95(多重態(tài)系列，25H)，0.90(s，3H)，0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(5％ CD3 OD in CDCl3，75MHz)δ 144.52，128.64，127.64，126.76，86.43，80.55，79.31，77.65，77.23，76.80，76.06，66.17，66.01，65.41，61.93，61.20，60.73，60.39，47.29，46.08，42.65，41.62，39.49，36.02，35.10，34.89，34.77，32.89，32.71，32.41，32.26，28.68，27.70，27.51，27.19，23.26，22.66，22.50，18.23，12.34；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)819.5169(100％)，計算得到819.5099。
化合物129:向化合物128(1.26g，1.58mmol)的CH2Cl2溶液(50mL)在0℃下添加Et3N(0.92mL，6.60mmol)，然后添加甲磺酰氯(0.47mL，6.05mmol)。15分鐘后，先后添加H2O(10mL)和鹽水(80mL)。以EtOAc(60mL，2x30mL)萃取混合物，并以無水Na2SO4干燥合并的萃取相。真空去除溶劑后，將殘留物溶解于DMSO(10mL)并添加NaN3(1.192g，18.3mmol)。將懸浮液加熱至60℃，在N2下過夜。添加H2O(100mL)，并以EtOAc(3x40mL)萃取混合物。以鹽水洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。真空去除溶劑以得到淺黃色油。將該油溶解于MeOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)并添加TsOH(17.4mg，0.092mmol)。12小時后，添加飽和NaHCO3(20mL)和鹽水(50mL)，并以EtOAc(3x40mL)萃取該混合物。以鹽水(50mL)洗滌合并的萃取相并以無水Na2SO4干燥。通過硅膠層析(EtOAc/己烷1:3)得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.934，94％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 3.75-3.70(m，1H)，3.68-3.63(m，2H)，3.62-3.57(m，1H)，3.53(t，J＝6.1Hz，2H)，3.50(bs，1H)，3.46-3.38(m，6H)，3.26(d，J＝2.4Hz，1H)，3.24-3.20(m，1H)，3.16-3.12(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.17-2.04(m，3H)，1.96-1.63(m，14H)，1.53-1.45(m，3H)，1.35-1.20(m，7H)，1.08-1.00(m，1H)，0.97-0.88(m，1H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ80.64，79.81，76.06，65.05，64.49，64.34，61.03，49.02，48.98，48.78，46.93，46.53，42.76，42.01，39.83，39.14，35.46，35.33，35.12，32.97，29.79，29.73，29.10，27.90，27.68，23.56，23.06，22.88，18.24，12.60；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)652.4285(100％)，計算得到652.4295。
化合物109:將化合物129(0.245g，0.391mmol)溶解于THF(30mL)，然后添加LiAlH4(59mg，1.56mmol)。將灰色懸浮液在N2下攪拌12小時。小心添加Na2SO4.10H2O粉末(約1g)。當(dāng)懸浮液中的灰色消失后，加入無水Na2SO4并過濾得到沉淀物。去除溶劑后，通過硅膠層析(CH2Cl2/MeOH/28％ NH3.H2O 10:5:1，然后為10:5:1)純化殘留物。從相關(guān)組分中去除溶劑后，添加1M HCl(4mL)以溶解殘留物。以Et2O(3 x 10mL)萃取所得的透明溶液。添加20％NaOH溶液，直至該溶液成為強堿性。然后使用CH2Cl2(4 x 10mL)萃取該堿性溶液。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相，然后真空去除溶劑以得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.15g，71％產(chǎn)率)。1H NMR(約20％ CD3OD含于CDCl3，500MHz)δ 4.73(bs，7H)，3.74-3.70(m，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.56-3.52(m，4H)，3.31-3.28(m，2H)，3.16-3.09(m，2H)，2.82-2.71(m，6H)，2.19-2.06(m，3H)，1.97-1.66(多重態(tài)系列，15H)，1.58-1.48(m，3H)，1.38-0.98(m，7H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.71(s，3H)；13C NMR(約20％ CD3OD含于CDCl3，75MHz)δ 81.80，80.60，77.17，67.88，67.86，67.18，60.73，48.11，47.28，43.93，42.99，41.34，40.76，40.72，40.24，39.70，36.33，36.18，35.86，34.29，33.99，33.96，33.83，29.60，29.00，28.57，28.54，24.33，23.59，23.48，18.86，13.04；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)552.4756(100％)，計算得到552.4772。
實施例10 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物108和130的示范性合成方法的描述。
化合物130:在0℃下于THF(5mL)中攪拌o-NO2C6H4SeCN(0.094g，0.21mmol)和Bu3P(0.095mL，0.38mmol)1/2小時，然后添加含于THF(2mL)的化合物129(0.10g，0.159mmol)。將懸浮液攪拌1小時，然后添加H2O2(30％水溶液，2mL)。將混合物攪拌12小時，然后以己烷(4x10mL)萃取。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相。硅膠層析(10％ EtOAc/己烷)后得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.035g，36％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 5.73-5.66(ddd，J＝17.1，10.2，8.3Hz，1H)，4.90(dd，J＝17.1，2.0Hz，1H)，4.82(dd，J＝I0.2Hz，1.96Hz，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.54-3.26(m，9H)，3.25-3.22(m，2H)，3.15-3.11(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.17-1.62(多重態(tài)系列，18H)，1.51-1.43(m，2H)，1.35-1.18(m，4H)，1.06-0.91(m，2H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H)，0.90(s，3H)，0.68(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 145.50，111.72，80.60，79.82，76.09，65.06，64.50，64.45，49.05，48.97，48.79，46.43，46.13，42.76，42.03，41.30，39.84，35.49，35.34，35.15，29.82，29.80，29.75，29.11，28.00，27.84，27.68，23.56，23.08，22.95，19.79，12.87；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)634.4167(90.6％)，計算得到634.4169。
化合物108:將化合物130(0.105g，0.172mmol)在-78℃下溶解于CH2Cl2(5mL)和MeOH(5mL)中。向該溶液吹入O3約20分鐘，添加Me2S(1mL)，并真空去除溶劑。將殘留物溶解于THF(15mL)，并添加LiAlH4(0.033g，0.86mmol)。攪拌懸浮液12小時。小心添加Na2SO4.10H2O(約2g)。當(dāng)懸浮液中的灰色消失后，加入無水Na2SO4并過濾得到沉淀物。濃縮并硅膠層析(CH2Cl2/MeOH/28％NH3.H2O 10:5:1.5，然后為9:6:1.8)得到白色玻璃。向該原料添加1MHCl(4mL)。以Et2O(3 x 10mL)洗滌所得的透明溶液。向水相添加20％ NaOH溶液直至該溶液呈強堿性。然后使用CH2Cl2(4 x 10mL)萃取該堿性溶液。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相，然后去除溶劑以得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.063g，68％產(chǎn)率)。1H NMR(約10％CD3OD含于CDCl3，500MHz)64.76(bs，7H)，3.75-3.71(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.58-3.52(m，4H)，3.33-3.29(m，2H)，3.22(dd，J＝10.5and7.6Hz，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.76-2.71(m，4H)，2.19-2.08(m，3H)，2.00-1.66(多重態(tài)系列，14H)，1.58-1.45(m，3H)，1.40-1.08(m，5H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02-0.96(m，1H)，0.93(s，3H)，0.72(s，3H)；13C NMR(約10％CD3OD含于CDCl3，75MHz)δ 81.74，80.64，77.23，67.95，67.87，67.18，47.32，44.59，43.72，43.01，41.26，40.80，40.71，40.23，40.02，36.36，36.20，35.87，34.27，33.99，33.90，29.60，29.05，28.58，28.08，24.49，23.62，23.46，16.84，13.12；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)538.4578(4.7％)，計算得到538.4584。
實施例11 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物CSA-21，133-134和CSA-15的示范性合成方法的描述。
化合物CSA-21:將化合物115(0.118g，0.183mmol)溶解于干CH2Cl2(10mL)中，并添加SO3吡啶復(fù)合物(0.035g，0.22mmol)。攪拌懸浮液12小時。真空去除溶劑以得到白色粉末。向該白色粉末添加1M HCl(10mL)，并以CH2Cl2(4 x 10mL)萃取所得的混合物。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相。硅膠層析(10％ MeOH含于CH2Cl2)后得到黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.11g，84％)。1H NMR(約10％CD3OD含于CDCl3，500MHz)84.03(t，J＝6.8Hz，2H)，3.69-3.65(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.55(t，J＝6.1Hz，2H)，3.51(bs，1H)，3.46-3.38(m，6H)，3.27(d，J＝2.4Hz，1H)，3.26-3.21(m，1H)，3.18-3.07(m，2H)，2.18-2.03(m，3H)，1.95-1.47(多重態(tài)系列，19H)，1.40-0.96(多重態(tài)系列，9H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(s，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(約10％ CD3OD含于CDCl3，75MHz)δ80.43，79.68，75.87，69.30，64.82，64.32，64.14，48.78，48.73，48.50，46.44，46.21，42.49，41.76，39.61，35.36，35.17，35.06，34.85，31.73，29.53，29.46，29.44，28.84，27.68，27.48，27.38，25.91，23.30，22.75，22.66，17.70，12.32；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M-H+2Na]+)768.3831(100％)，計算得到768.3843?？赏ㄟ^在THF(10mL)和H2O(1mL)中以Ph3P(0.20g，0.77mmol)處理三疊氮(0.11g，0.15mrnol)來還原疊氮。將混合物攪拌3天。真空去除溶劑，然后以硅膠層析(CH2Cl2/MeOH/28％ NH3.H2O 12:6:1，然后為10:5:1.5)純化該殘留物以得到玻璃狀的目標產(chǎn)物(0.077g，78％產(chǎn)率)。向該玻璃添加含于Et2O(1M，0.5mL)的HCl以得到相應(yīng)的鹽酸鹽。1H NMR(約10％ CDCl3含于CD3OD，500MHz)-δ 4.81(s，10H)，4.07-3.97(m，2H)，3.82(bs，1H)，3.71(bs，1H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.57(bs，1H)，3.37-3.30(m，2H)，3.22-3.02(m，8H)，2.12-1.71(多重態(tài)系列，17H)，1.65-1.01(多重態(tài)系列，13H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.73(s，3H)；13C NMR(約10％ CDCl3含于CD3OD，75MHz)δ 81.89，80.58，77.50，70.04，66.71，66.56，66.02，47.11，46.76，44.20，42.66，40.50，39.60，39.40，36.24，36.11，35.89，35.67，32.28，29.38，29.23，29.10，28.94，28.49，26.06，24.21，23.46，23.30，18.50，12.86；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)668.4271(100％)，計算得到668.4258。
化合物CSA-13:將23(0.19g，0.264mmol)的甲磺酸鹽與過量辛胺(2mL)在80℃下攪拌12小時。真空去除辛胺后，對殘留物進行層析(硅膠，EtOAc/己烷1:4以2％Et3 N)得到淺黃色油狀的目標產(chǎn)物(0.19g，95％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 3.69-3.37(多重態(tài)系列，11H)，3.26-3.00(m，4H)，2.61-2.53(m，4H)，2.20-2.02(m，3H)，1.98-0.99(多重態(tài)系列，40H)，0.92-0.85(m，9H)，0.65(s，3H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ 80.60，79.74，76.05，64.97，64.40，64.28，50.79，50.25，49.00，48.90，48.71，46.47，46.34，42.65，41.96，39.80，35.77，35.41，35.27，35.05，33.73，31.96，30.25，29.76，29.74，29.67，29.39，29.05，27.84，27.61，27.55，26.70，23.50，23.00，22.82，22.79，18.06，14.23，12.54；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)755.6012(100％)，計算得到755.6024。將三疊氮(0.18g，0.239mmol)溶解于THF(10mL)和EtOH(10mL)。添加林德樂催化劑(44mg)，將懸浮液在H2(50psi)下震蕩12小時。真空去除溶劑后，通過硅膠層析(CH2Cl2/MeOH/28％ NH3.H2O 10:5:1，然后為10:5:1.5)純化殘留物。向產(chǎn)物添加1M HCl(2mL)，并以Et2O(2x10mL)萃取所得的透明溶液。添加20％ NaOH溶液，直至該溶液成為強堿性。然后使用CH2Cl2(20mL，2 x 10mL)萃取該堿性溶液。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相，然后真空去除溶劑以得到透明油狀的目標產(chǎn)物(0.114g，68％產(chǎn)率)。1H NMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，500MHz)δ4.79(bs，7H)，3.74-3.70(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.56-3.51(m，3H)，3.31-3.29(m，2H)，3.16-3.09(m，2H)，2.88-2.72(m，6H)，2.59-2.51(m，4H)，2.18-2.07(m，3H)，1.97-1.66(多重態(tài)系列，14H)，1.62-0.97(多重態(tài)系列，25H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)，0.70(s，3H)；13C NMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，75MHz)δ 81.82，80.63，77.23，67.85，67.19，51.20，50.69，47.82，47.24，43.92，43.01，41.30，40.80，40.68，40.22，36.74，36.38，36.20，35.87，34.66，34.15，33.87，32.90，30.54，30.39，30.30，29.64，29.03，28.59，28.41，26.96，24.37，23.65，23.48，18.75，14.63，13.09；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)677.6309(46.6％)，計算得到677.6309。
化合物CSA-46:化合物CSA-46可通過CSA-13的方法進行制備，其中以7-脫氧膽酸類固醇骨架前體替換膽酸。
化合物134:將化合物CSA-13(0.08g，0.12mmol)溶解于CHCl3(5mL)和MeOH(5mL)，添加氨基亞胺磺酸(0.045g，0.36mmol)，然后將懸浮液攪拌12小時。真空去除溶劑，然后將殘留物溶解于1M HCl(6mL)和H2O(10mL)中。以Et2O(3x5mL)洗滌溶液，然后逐滴加入20％ NaOH溶液直至該溶液呈強堿性。以CH2Cl2(4x5mL)萃取該堿性混合物。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相，然后真空濃縮以得到無色玻璃狀的目標產(chǎn)物(0.087g，91％產(chǎn)率)。1HNMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，500MHz)δ 4.96(bs，13H)，3.74-3.68(m，1H)，3.65-3.50(m，4H)，3.38-3.18(多重態(tài)系列，10H)，2.60-2.50(m，4H)，2.15-1.99(m，3H)，1.88-1.72(m，14H)，1.60-0.99(多重態(tài)系列，25H)，0.94(bs，6H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)，0.71(s，3H)；13C NMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，75MHz)δ 159.00，158.87，158.72，81.68，79.93，76.95，66.59，65.93，65.45，50.82，50.40，47.64，46.94，43.67，42.27，40.18，39.25，36.19，35.66，35.40，34.21，32.45，30.51，30.26，30.18，30.10，29.86，29.35，28.71，28.15，28.00，26.87，23.94，23.44，23.23，23.12，18.61，14.42，12.98；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)803.6958(18.4％)，計算得到803.6953。
化合物CSA-15:將23(0.092g，0.128mmol的甲磺酸鹽溶解于DMSO(2mL)，隨后添加NaN3(0.0167g，0.256mmol)。將懸浮液加熱至70℃并維持12小時。向冷卻的懸浮液添加H2O(20mL)，并以EtOAc/己烷(1:1)(20mL，3x10mL)萃取混合物。以鹽水(30mL)洗滌合并的萃取相，以無水Na2SO4干燥，在真空下濃縮得到淺黃色油狀的產(chǎn)物(0.081g，95％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 3.69-3.36(m，11H)，3.25-3.02(m，6H)，2.20-2.02(m，3H)，1.97-1.60(m，15H)，1.55-0.98(m，13H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 80.59，79.77，76.03，65.01，64.46，64.30，52.12，48.99，48.95，48.76，46.44，46.42，42.70，41.99，39.82，35.56，35.44，35.31，35.09，33.09，29.79，29.77，29.71，29.08，27.88，27.78，27.66，25.65，23.53，23.03，22.85，18.00，12.58；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)691.4512(100％)，計算得到691.4496。將四疊氮(0.081g，0.12mmol)溶解于THF(5mL)和EtOH(10mL)。添加林德樂催化劑(30mg)，將懸浮液在H2(50psi)下震蕩12小時。真空去除溶劑后，通過硅膠層析(CH2Cl2/MeOH/28％ NH3.H2O 5:3:1，然后為2:2:1)純化殘留物。向產(chǎn)物添加1M HCl(2mL)，然后以Et2O(2x10mL)洗滌所得的溶液。向水相添加20％ NaOH溶液直至該溶液呈強堿性。然后使用CH2Cl2(10mL，2 x 5mL)萃取該堿性溶液。以無水Na2SO4干燥合并的萃取相，然后真空濃縮以得到無色油狀的目標產(chǎn)物(0.044g，64％產(chǎn)率)。1H NMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，500MHz)δ 4.79(bs，8H)，3.74-3.70(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.56-3.52(m，3H)，3.31-3.27(m，2H)，3.16-3.10(m，2H)，2.82-2.70(m，6H)，2.64-2.54(m，2H)，2.19-2.07(m，3H)，1.99-1.66(多重態(tài)系列，14H)，1.58-0.96(多重態(tài)系列，13H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.70(s，3H)；13C NMR(約20％ CDCl3含于CD3OD，75MHz)δ 81.96，90.76，77.33，67.92，67.26，47.84，47.33，44.04，43.24，43.15，41.40，40.91，40.78，40.29，36.82，36.48，36.28，35.96，34.39，34.11，30.59，29.69，29.13，28.68，28.64，24.43，23.69，23.48，18.77，13.06；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+H]+)565.5041(100％)，計算得到565.5057。
實施例12 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物203a-b，207a-c，209a-c，210a-b和CSA-31的示范性合成方法的描述。
化合物2O3a-b，207a-c，208a-c，209a-c以及210a-b:將BOC-甘氨酸與DCC，DMAP和膽酸衍生物201(路線圖11)反應(yīng)以較高產(chǎn)率得到三酯202a。在類似的反應(yīng)中可成功采用BOC-β-丙氨酸生成202b。在二噁烷中使用HCl對202a和202b脫保護，然后純化(SiO2層析，以CH2Cl2MeOH/NH4OH為洗脫液)，以較高產(chǎn)率得到203a和203b。
通過相同的反應(yīng)條件(路線圖12)可得到甘氨酸和β-丙氨酸的三酰胺(分別為207a和207b)。同樣可生成α-支鏈氨基酸的三酰胺。例如，在所述條件下，可生成具有二-BOC-賴氨酸側(cè)鏈的三酰胺(化合物207c)?？梢訪iOH在THF中水解207a-c的C24酯得到醇208a-c。
在二噁烷中使用HCl脫保護(208a-c)，可以較高產(chǎn)率得到三酰胺209a-c。此外，醇208a和208b可進行甲磺酸化并與甲基芐胺反應(yīng)。在二噁烷中使用HCl脫保護所得的化合物可得到三酰胺210a和210b(路線圖12)?；衔顲SA-31的制備類似于化合物210a和210b。
實施例13 本實施例包括了對一種或多種獲取化合物302，312-321，324-326，328-331和341-343的示范性合成方法的描述。
化合物302:化合物308(5β-膽烷酸3，7，12-三酮甲酯)可以通過膽酸甲酯和接近膽酸甲酯的吡啶重鉻酸鹽制備?；衔?08的制備還可參見Pearson等人，J.Chem.Soc.Perkins Trans.11985，267；Mitra等人，J.Org.Chem.1968，33，175；以及Takeda等人，J.Biochem.(Tokyo)1959，46，1313?；衔?08可在回流乙醇中以鹽酸羥胺和醋酸鈉處理12小時(如Hsieh等人，Bioorg.Med.Chem.1995，3，823所述)，以97％的產(chǎn)率得到309。
在250ml三口燒瓶中加入甘醇二甲醚(100ml)，并添加309(1.00g，2.16mmol)和氫硼化鈉(2.11g，55.7mmol)。在0℃和氮氣下向混合物緩慢添加TiCl4(4.0mL，36.4mmol)。將所得的綠色混合物在室溫下攪拌24小時，然后再回流12小時。在冰浴中冷卻燒瓶，并添加氫氧化銨(100mL)。將所得混合物在室溫下攪拌6小時。緩慢加入濃鹽酸(60mL)，并將該酸性混合物攪拌8小時。加入固體KOH使所得的懸浮液成為堿性。過濾該懸浮液并以MeOH洗滌固體。合并濾出液和洗滌液并在真空下濃縮。將所得的固體懸浮在6％KOH水溶液(100mL)中并以CH2Cl2(4x75mL)萃取。以Na2SO4干燥合并的萃取相，真空去除溶劑以得到1.14g白色固體。在硅膠上層析(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 12:6:1)該混合物以得到302(0.282g，33％產(chǎn)率)，3(0.066g，8％產(chǎn)率)，4(0.118g，14％產(chǎn)率)。
化合物302:m.p.200-202℃；1H NMR(約10％ CDCl3含于CD3OD，300MHz)54.81(bs，7H)，3.57-3.49(m，2H)，3.14(t，J＝3.2Hz，1H)，2.97(bs，1H)，2.55-2.50(m，1H)，2.15-2.10(m，1H)，1.95-1.83(m，3H)，1.74-0.99(多重態(tài)系列，205H)，1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.79(s，3H)；13C NMR(10％ CDCl3含于CD3OD，75MHz)δ 63.28，55.01，52.39，49.20，48.69，47.00，43.24，42.77，41.03，40.27，36.82，36.35，35.75，35.12，32.77，31.36，30.10，28.54，27.88，26.96，24.35，23.38，18.18，14.23，HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e；([M+H]+)392.3627(100％)；計算得到392.3641。
膽酸辛酯(328):將膽酸(3.14g，7.43mmol)和10-樟腦磺酸(0.52g，2.23mmol)溶解于辛醇(3.5mL，23.44mmol)。在油浴和真空(約13mm/Hg)下將該溶液加熱至40-50℃。14小時后，在高真空下蒸發(fā)殘留辛醇。通過層析(硅膠，5％ MeOH含于CH2Cl2)純化粗產(chǎn)品以得到白色粉末狀的目標產(chǎn)物(2.81g，73％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 4.06(t，J＝6.7Hz，2H)，3.98(s，1H)，3.86(s，1H)，3.48-3.44(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.28-2.18(m，3H)，1.98-1.28(多重態(tài)系列，35H)，0.99(d，J＝3.3Hz，3H)，0.90(s，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)，0.69(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 154.38，73.18，72.14，68.63，56.07，50.02，49.32，47.07，46.74，41.96，41.67，39.84，39.76，35.66，35.45，34.95，34.86，34.15，32.97，32.91，31.65，31.11，30.68，28.39，27.78，26.66，26.52，25.82，25.70，25.54，25.15，24.95，23.45，22.69，17.77，12.71；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)543.4015(100％)，計算得到543.4026. 化合物329-331的代表性合成方法:在CH2Cl2(15mL)中將膽酸辛酯(328)(0.266g，0.511mmol)，N-t-Boc-甘氨酸(0.403g，2.298mmol)，DCC(0.474g，2.298mmol)以及DMAP(0.0624g，0.051mmol)混合3小時。過濾去除所得的白色沉淀。濃縮濾出液，通過層析(硅膠，EtOAc/己烷1:2)純化該產(chǎn)物以得到白色粉末狀的目標產(chǎn)物(0.481g，95％產(chǎn)率)?；衔?29 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.18(br，3H)，5.01(s，1H)，4.61(m，1H)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H)，3.97-3.88(多重態(tài)系列，6H)，2.39-2.15(多重態(tài)系列，2H)，2.06-1.02(多重態(tài)系列，35H)，1.46(s，18H)，1.45(s，9H)，0.93(s，3H)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H)，0.81(d，J＝6Hz，3H)，0.74(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)6174.26，170.19，169.9，169.78，155.87，155.67，79.95，76.47，75.167，72.11，64.55，47.40，45.28，43.17，42.86，40.82，37.94，34.71，34.63，34.43，31.86，31.340，31.20，30.76，29.29，29.25，28.80，28.72，28.42，28.06，27.96，27.19，26.81，26.29，26.012，25.66，22.87，22.71，22.57，17.55，14.18，12.27；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([Mn-Na]+)1014.6261(100％)，計算得到1014.6242。化合物330:1HNMR(CDCl3，500MHz)δ 5.10(s，1H)，4.92(d，J＝2.44Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.00(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39-3.33(多重態(tài)系列，6H)，2.595-2.467(多重態(tài)系列，6H)，2.31-2.12(多重態(tài)系列，2H)，2.01-1.00(多重態(tài)系列，37H)，1.39(s，27H)，0.88(s，3H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H)，0.69(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 174.16，172.10，171.78，171.67，155.95，79.45，75.67，74.21，71.10，64.63，47.79，45.27，43.52，40.97，37.92，36.35，35.14，35.05，34.90，34.71，34.46，31.91，31.45，30.95，29.35，29.31，28.96，28.78，28.56，28.55，27.22，26.98，26.269，25.71，23.00，22.77，22.64，17.75，14.24，12.39；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)1056.6702(100％)，計算得到1056.6712?；衔?31 13C NMR(CDCl3，125MHz)5174.00，172.75，172.41，172.30，156.03，79.00，75.28，73.79，70.77，64.39，47.43，45.04，43.21，40.76，40.00，39.93，37.78，34.74，34.62，34.23，32.19，32.01，31.70，31.24，30.77，29.13，29.10，28.67，38.58，28.38，25.86，25.37，22.56，22.38，17.51，14.05，12.13；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)1098.7181(100％)，計算得到1098.7181。
化合物341-343的代表性合成方法:向化合物329(0.463g，0.467mmol)添加含于二噁烷(0.3mL，4.0M)中的HCl。將混合物攪拌39分鐘后，真空去除過量HCl和溶劑。層析(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH3.H2O 10:1.2:0.1)后分離得到淡油狀的產(chǎn)物(0.271g，84％)。341的三鹽酸鹽可通過添加含于二噁烷的HCl并真空蒸發(fā)過量HCl和二噁烷得到白色粉末進行制備?；衔?41:1H NMR(CDCl3以及約10％ CD3OD，500MHz)65.16(s，1H)，4.99(t，J＝3.6Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.04(t，J＝6.8Hz，2H)，3.51-3.36(m，6H)，2.34-2.15(m，2H)，2.00-1.05(多重態(tài)系列，40H)，0.93(s，3H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H)，0.80(d，J＝3.2Hz，3H)，0.74(s，3H)；13C NMR(CDCl3以及約10％ CD3OD，75MHz)δ 174.32，173.92，173.81，76.08，74.67，71.61，64.73，47.64，45.39，44.41，43.49，40.97，37.99，34.99，34.77，34.71，34.52，31.96，31.54，31.35，30.96，29.39，29.36，29.02，28.82，27.32，27.11，26.11，25.83，23.01，22.82，22.69，17.79，14.28，12.41；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)714.4651(100％)，計算得到714.4669?；衔?42:1H NMR(CDCl3以及約10％ CD3OD，300MHz)δ 5.142(s，1H)，4.96(d，J＝2.7Hz，1H)，4.60，(m，1H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.07-2.95(多重態(tài)系列，6H)，2.56-2.43(多重態(tài)系列，6H)，2.38-2.13(多重態(tài)系列，2H)，2.07-1.02(多重態(tài)系列，36H)，0.92(s，3H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.73(s，3H)；13C NMR(CDCl3 and CD3OD，75MHz)δ 174.29，172.29，171.98，171.92，75.52，74.09，70.98，64.67，47.78，45.26，43.52，40.98，38.73，38.62，38.35，38.07，38.03，37.99，35.01，34.81，34.77，34.49，31.92，31.50，31.40，30.99，29.36，29.33，28.93，28.80，27.43，26.96，26.08，25.56，23.07，22.79，22.62，17.73，14.25，12.34；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)714.4651(100％)，計算得到714.4669?；衔?43:1H NMR(CDCl3以及CD3OD，500MHz)δ 5.12(s，1H)4.93(s，1H)，4.59(m，1H)，4.04(t，J＝7Hz，2H)，2.79-2.69(多重態(tài)系列，6H)，2.4621-2.2999(多重態(tài)系列，6H)，2.2033-1.0854(多重態(tài)系列，42H)，0.94(s，2H)，0.91(s，1H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.75(s，3H)；13C NMR(CDCl3以及CD3OD，75MHz)δ174.70，173.97，171.86，171.75，76.10，74.55，71.56，64.85，47.96，45.31，43.37，40.87，38.09，34.86，34.80，34.73，34.46，32.84，32.62，32.27，31.87，31.75，31.42，31.08，29.31，29.28，29.26，28.78，28.73，27.38，26.91，26.05，25.37，23.24，23.15，22.95，22.74，22.71，22.43，17.78，14.11，12.28；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)798.5624(100％)，計算得到798.5609。
膽酸芐酯(312):將膽酸(4.33g，10.62mmol)和10-樟腦磺酸(0.493g，2.21mmol)溶解于苯辛醇(1.97mL，19.3mmol)。將懸浮液在油浴中加熱至50℃，并在真空(約13mm/Hg)下攪拌16小時。真空去除過量苯甲醇，將粗產(chǎn)品層析(硅膠，5％ MeOH含于CH2Cl2)得到白色粉末狀的目標產(chǎn)物(4.23g，81％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.34-7.33(m，5H)，5.10(d，J＝I.5Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.81(s，1H)，3.42(s，1H)，3.40(br，m，3H)，2.44-2.38(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.219(t，J＝I 2Hz，2H)，0.96(d，J＝5.5Hz，3H)，0.86(s，3H)，0.63(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ1 74.25，136.30，128.66，128.63，128.32，128.28，128.24，73.18，71.98，68.54，66.18，47.14，46.56，41.69，39.65，35.51，35.37，34.91，34.84，31.49，31.08，30.50，28.31，27.62，26.47，23.35，22.65，22.60，17.42，12.63，12.57；HRFAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)521.3235(100％)，計算得到521.3242。
化合物313-315的代表性合成方法:在CH2Cl2(15mL)中將膽酸芐酯(312)(0.248g，0.499mmol)，N-t-Boc-甘氨酸(0.404g，2.30mmol)，DCC(0.338g，1.49mmol)以及DMAP(0.051g，0.399mmol)混合16小時。過濾去除所得的白色沉淀，并濃縮濾出液。層析(硅膠，EtOAc/己烷0.6:1)后得到白色粉末狀的產(chǎn)物(0.329g，68％)?；衔?13:1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.34-7.33(m，5H)，5.16(s，1H)，5.08(dd，J＝22.5Hz，12.3Hz，4H)，5.00(s，1H)，4.60(m，1H)，4.04-3.81(多重態(tài)系列，6H)，2.43-1.01(多重態(tài)系列，25H)，1.46(s，9H)，1.44(s，18H)，0.92(s，3H)，0.797(d，J＝5.7Hz，3H)，0.69(s，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 173.99，170.25，170.05，169.85，155.73，136.19，128.69，128.45，128.35，80.06，77.65，77.23，76.80，76.53，75.24，72.19，66.29，47.46，45.35，43.24，42.91，40.89，38.00，34.79，34.66，34.49，31.43，31.25，30.77，28.88，28.40，27.23，26.89，25.74，22.94，22.65，17.61，12.32；FAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)992.5468(100％)，計算得到992.5460。
化合物316-318的代表性合成方法:向MeOH(5mL)添加化合物313(0.505g，0.520mmol)和Pd(相對活性炭的質(zhì)量百分比為5％，0.111g，0.0521mmol)。在H2(50psi)下將懸浮液攪拌20小時。過濾去除固體，并濃縮濾出液。通過層析(硅膠，5％ MeOH含于CH2Cl2)的得到白色粉末狀的純化產(chǎn)物(0.450g，98％產(chǎn)率)?；衔?36:1HNMR(CDC]3，500MHz)65.20(s，1H)，5.12(br.，2H)，4.92(s，1H)，4.55(m，1H)，3.98-3.83(多重態(tài)系列，6H)，2.30-2.13(多重態(tài)系列，2H)，1.96-0.98(多重態(tài)系列，30H)，1.40(s，9H)，1.39(s，18H)，0.87(s，3H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H)，0.68(s，3H)；13C NMR(CDCl3 75MHz)8174.11，165.60，165.41，165.22，151.28，151.14，75.48，75.26，71.81，70.57，67.50，45.95，42.58，40.65，38.52，38.16，36.17，33.28，30.01，29.78，26.71，26.42，25.95，24.16，23.78，23.40，23.31，22.55，22.16，21.03，18.23，17.93，12.91，7.61；FAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)902.4997(21％)，計算得到902.4990。
化合物319-321的代表性合成方法:向CH2Cl2(15mL)中添加化合物316(0.375g，0.427mmol)，DCC(0.105g，0.512mmol)以及DMAP(0.062g，0.512mmol)和N，N-二甲乙醇胺(0.09ml，0.896mmol)?；旌?6小時后，真空去除溶劑和過量N，N-二甲乙醇胺。通過層析(硅膠，EtOAc/己烷/Et3N，12:10:0.6)得到白色粉末狀的純化產(chǎn)物(0.330g，82％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3and about 10％ CD3OD，500MHz)δ 5.18(s，1H)，5.00(s，1H)，4.19(t，J＝5.0Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.81(s，3H)，2.62(t，J＝IO Hz，2H)，2.30(s，6H)，1.47(s，9H)，1.47(s，1H)，1.45(s，1H)，2.12-1.05(多重態(tài)系列，27H)，0.96(s，3H)，0.84(d，J＝I0.5Hz，3H)，0.78(s，3H)；13C NMR(CDCl3 and about10％ CD3OD，125MHz)6174.19，170.05，169.87，156.21，79.36，79.27，76.06，76.90，71.80，61.19，57.04，46.88，44.87，44.67，44.53，42.78，42.15，42.01，40.43，37.47，34.32，34.11，33.92，33.35，33.25，30.74，30.56，30.16，28.40，27.67，27.62，26.73，26.19，25.18，25.10，24.72，24.49，22.29，21.8]，16.76，11.56；FAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M+Na]+)973.5723(100％)，計算得到973.5725。將前一反應(yīng)的白色固體(0.680g，0.714mmol)與MeI(1M含于CH2Cl2，1.5mL)共同攪拌2小時真空去除溶劑和過量MeI得到白色固體(0.812g約100％)。該產(chǎn)物的使用可不經(jīng)進一步純化。
化合物324-326的代表性合成方法:將化合物319(0.812g，0.714mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)和并添加三氟乙酸(0.5mL)。將混合物攪拌16分鐘。真空去除溶劑和過量酸，對所得油進行層析(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH3.H2O 4:4:1)得到淡玻璃狀的目標產(chǎn)物(0.437g，90％產(chǎn)率)。添加HCl(2M含于乙基醚，2.5mL)以得到淡黃色粉末狀的324的三鹽酸鹽。化合物324:1H NMR(50％ CDCl3，50％ CD3OD，300MHz)55.43(s，1H)，5.24(s，1H)，4.84(m，1H)，4.66(m，2H)，4.16-3.96(多重態(tài)系列，6H)，3.88(m，2H)，3.37(s，9H)，0.67(s，3H)，0.59(d，J＝6.3Hz，3H)，0.56(s，3H)；13C NMR(50％ CDCI3，50％CD3OD，75MHz)D 173.47，167.06，167.01，166.70，78.01，76.49，73.78，64.98，57.67，53.36，47.49，46.99，45.61，43.28，40.83，40.23，40.10，37.69，34.80，34.48，34.28，31.03，30.63，30.44，28.94，27.05，26.56，25.50，22.53，21.56，16.95，11.37；FAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M-I]+)665.4475(85.6％)，計算得到665.4489。經(jīng)證明化合物325和326在用于純化324的堿性洗脫液中十分不穩(wěn)定，無法進行層析。因此，可通過使用HCl(2M含于二乙基醚)對320和321脫保護，然后以乙酸乙酯滴定制備325和326。該化合物的使用可無需進一步純化。1H NMR光譜顯示化合物325和326的純度大于>95％。化合物325:1H NMR(50％ CDCl3，50％ CD3OD，500MHz)δ5.21(s，1H)，5.02(d，J＝4Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.53(m，2H)，3.74(m，2H)，3.31-3.01(多重態(tài)系列，6H)，3.23(s，9H)，2.96-2.73(多重態(tài)系列s，6H)，2.51-2.44(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.14-1.09(多重態(tài)系列，26H)，0.99(s，3H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.80(s，3H)；13CNMR(50％ CDCl3，50％ CD3OD，125MHz)δ 172.77，169.88，169.56，169.50，75.94，74.44，71.57，64.31，56.94，52.92，46.78，44.59，42.70，40.21，37.16，34.80，34.72，34.66，34.05，34.00，33.78，33.62，30.95，30.93，30.81，30.41，29.96，29.81，28.20，26.37，26.06，24.74，24.24，22.04，21.13，16.54，10.97；FAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M-I]+)707.4958(25.6％)，計算得到707.4958。化合物326:1H NMR(50％ CDCl3，50％ CD3OD，500MHz)δ 5.12(s，IH)，4.94(d，J＝2.5Hz，1H)，4.56(m.1H)，4.51(t，J＝2.3Hz，2H)，3.74(m，2H)，3.23(s，9H)，3.05-3.01(m，4H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.63-2.43(多重態(tài)系列，6H)，2.31-2.24(多重態(tài)系列，2H)，2.07-1.87(多重態(tài)系列，12H)，1.17-1.05(多重態(tài)系列，23H)，0.94(s，3H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)，0.76(s，3H)；13C NMR(50％ CDCl3，50％ CD3OD，125MHz)5171.87，169.79，169.59，169.50，76.12，74.70，71.65，65.57，65.08，64.40，57.68，53.74，52.78，45.33，43.54，41.04，39.12，37.92，43.85，34.72，34.56，34.34，32.30，31.47，31.27，30.87，30.58，29.03，27.053，26.84，25.51，24.95，24.91，22.87，22.82，22.65，21.93，17.31，11.81；FAB-MS(硫代甘油+Na+基質(zhì))m/e:([M-I]+)749.5432(100％)，計算得到749.5436。
實施例14 本實施例包括了顯示化合物352-354在酸性，中性和堿性條件下的穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。
將化合物352-354以大約10mM的濃度溶解于50mM磷酸鹽緩沖液(pH2.0，7.0或12.0)。圖9顯示了化合物352-354的結(jié)構(gòu)。通過HPLC(氰基-硅柱，0.15％ TFA水-乙腈梯度洗脫)可觀察到化合的分解。表15顯示了化合物352-354于室溫下在pH2.0，pH7.0和pH12.0的磷酸鹽緩沖液中的穩(wěn)定性(半衰期)。這些化合物由于具有可促進通過HPLC設(shè)備中常用的吸收法測定分解的發(fā)色團，因而常被采用。
在低pH下，該胺將被質(zhì)子化，該化合物顯示相對的穩(wěn)定性。在更高的pH下，該胺的質(zhì)子化程度減少，并開始有酯水解。γ-氨基丁酸-衍生化合物特別易于水解，并預(yù)計可生成吡咯烷酮。一般認為根據(jù)特定的化合物，該類化合物可水解生成膽酸，膽堿或辛醇，以及甘氨酸，β-丙氨酸，或吡咯烷酮。
通過酯水解分解產(chǎn)生的化合物具有更低的極性，并更容易從起始原料中分離。最初僅觀察到一種含苯分解產(chǎn)物；隨反應(yīng)繼續(xù)，可觀察到與后續(xù)酯水解相應(yīng)的其它兩種分解產(chǎn)物。
實施例15 本實施例包括生成式I化合物的附加示范性合成方法的描述。如Hsieh等人(Synthesis and DNA Binding Properties of C3-，C12-，and C24-Substituted Amino-Steroids Derivedfrom Bile Acids，Biorganic and Medicinal Chemistry，1995，vol.6，823-838)所述，在一個實施例中，膽酸上的羥基基團可轉(zhuǎn)化成為胺基團。
式I的化合物可按如下路線進行制備。

R 基團對應(yīng)任意氨基酸(D或L)組合的側(cè)鏈。

R 基團對應(yīng)任意氨基酸(D或L)組合的側(cè)鏈。

對類固醇起始原料的描述可參見Dictionary of Steroids，Hill，RR.；Kirk，D.N.；Makin，H.LJ；Murphy.G.M.，eds Chapman and Hall:New York，1991。
實施例16 本實施例描述了各種材料和方法。
細胞培養(yǎng)及原代細胞分離:外周血單核細胞(PBMC)可采用ficoll-hypaque密度梯度離心法由成年人血液分離得到。單核細胞和CD4+T細胞可采用AutoMACS由PBMC分離得到?？赏ㄟ^在添加了IL-4(R&D Systems，50μg/ml)和GM-CSF(R&D Systems，50μg/ml)的RPMI完全(10％胎牛血清(FBS)，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml青霉素G，100μg/ml鏈霉素)培養(yǎng)基中將CD14+單核細胞/ml培養(yǎng)5天，然后添加LPS(Sigma，100ng/ml)后續(xù)熟化1-2天得到DCs。通過以針對CD14，CD83，CD86和HLA-DR(均來自BD Biosciences)的抗體對細胞染色以評估成熟的DC產(chǎn)物。表達CCR5的Hut 78T細胞(Hut/CCR5)可參照前述制備和維持(OswaJd-Richter等人，Eur.J.Immunol.34:1705(2004)；Oswald-Richter等人，PLoS Biol.2:E198(2004))。
病毒生產(chǎn):可通過以包膜陰性前病毒質(zhì)粒和VSV-G包膜質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染HEK-293T細胞生成水皰性口炎病毒糖蛋白(VSV-G)-假型不可復(fù)制HIV顆粒(HDV-VSV-G)?？赏ㄟ^以NL4-3前病毒質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HEK-293T細胞生成表達以CCR5作為共受體的HIV包膜BaL的可復(fù)制病毒(HIV-R5)。所有這些病毒均以EGFP(Clontech)替換了nef基因。采集上清液并對HUT細胞中的感染進行滴定以測定每毫升的感染單位(IFU)。
HIV感染和細胞活性測定:在不同的時間點和濃度的CSAs存在下培養(yǎng)病毒與通過與平板結(jié)合抗CD3抗體(OKT-3，ATCC)和可溶性抗CD28抗體(BD Biosciences)交聯(lián)激活的Hut或原代CD4+T細胞。首先以抗小鼠IgG(10g/ml，Caltag)涂布平板，然后采用抗-CD3抗體。采用FACSCaliburTM四色細胞儀(BD Biosciences)和CELLQuestTM軟件(BD Biosciences)在3天后通過GFP表達分析T細胞的感染。在肽處理后的不同時間點取出等份的細胞，并與碘化吡啶(PI，Sigma，25μg/ml)孵育。以PI排除作為活性指數(shù)通過流式細胞儀分析細胞。所有的數(shù)據(jù)均歸一化至以對照處理的感染水平為各數(shù)據(jù)點的100％。
DC介導(dǎo)的感染測定:在MOI為2時以可復(fù)制HIV-R5脈動單核細胞衍生的DC。以2000rpm離心病毒-細胞混合物1小時，并繼續(xù)培養(yǎng)2小時以使得DCs能夠有效捕獲病毒。用完全RPMI培養(yǎng)基洗滌DCs三次以去除非細胞相關(guān)病毒。向DC添加不同濃度的CSAs并孵育1小時。用完全RPMI培養(yǎng)基洗滌DCs三次并以1.5x104Hut/CCR5細胞孵育3天。收集細胞，以1％多聚甲醛固定，并用流式細胞儀分析GFP表達。在部分研究中，在CSA處理24小時候單獨孵育DC并根據(jù)上文采用PI染色測定活性。
HIV p24測定:將HIV-VSV-G與不同濃度的CSAs或?qū)φ赵谕耆玆PMI培養(yǎng)基中孵育30分鐘。然后通過ELISA測定培養(yǎng)基中病毒核蛋白p24的存在。以酶標儀(Molecular Devices)在405nm吸收下分析平板?？俻24可通過線性回歸分析由各平板中的標準計算得到。
實施例17 本實施例描述了各種CSAs存在下的HIV-VSV-G感染性研究。
將HIV-VSV-G(30,000感染單位)單獨或與200μM CSA-8，50μM CSA-54，陽性對照肽(10μM的caerin 1.9)或稀釋于RPMI中的水在完全RPMI培養(yǎng)基中孵育30分鐘。然后通過ELISA測定培養(yǎng)基中病毒核蛋白p24的存在。以酶標儀(Molecular Devices)在405nm吸收下分析平板。數(shù)據(jù)代表了四次獨立的研究(圖11)。
實施例18 本實施例描述了以流式細胞儀進行的各種細胞的活性研究。
將CSAs與5 x 105 Hut細胞(實心方塊)，激活的原代CD4+T細胞(實心圓)，HEK-293T細胞(空心方塊)或HeLa細胞(空心圓)孵育1小時，從培養(yǎng)物中取出，以PI染色，并通過流式細胞儀分析活性(圖12)。
實施例19 本實施例描述了以流式細胞儀進行的HIV-VSV-G感染的活性研究。
將CSAs與HIV-VSV-G(2 x 105感染單位)和1 x 105 Hut細胞孵育5分鐘，然后以完全RPMI培養(yǎng)基稀釋4倍，并在37℃下孵育3天。收集細胞并進行GFP表達分析(實心方塊)。數(shù)據(jù)歸一化至水處理后的感染并表示為一個代表性研究中三個重復(fù)樣本的平均值，誤差棒顯示了標準偏差(圖13)。感染后24小時從培養(yǎng)物中取出1.5 x 104T細胞，以PI染色，然后通過流式細胞儀分析活性(空心方塊)。
權(quán)利要求
1.一種向?qū)ο筇峁θ嗣庖呷毕莶《?HIV)感染或發(fā)病的保護的方法，其包括施用足量的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)以向該對象提供對人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病的保護。
2.一種對需要人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病治療的對象進行治療的方法，其包括施用足量的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)以治療該對象的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病。
3.一種降低對象對人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病易感性的方法，其包括施用足量的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)以降低該對象對人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病的易感性。
4.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中在該患有，暴露至或接觸HIV的對象感染前，感染時或感染后施用該CSA。
5.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中在急性或慢性HIV感染的癥狀發(fā)展前，發(fā)展時或發(fā)展后施用該CSA。
6.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該HIV包括了藥物耐受的HIV型，組，亞型或分離物。
7.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該HIV包括了HIV-1或HIV-2。
8.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該HIV-1包括了組M，N或O組。
9.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該HIV-1包括了A，B，A/B，A/E，A/G，C，D，F(xiàn)，G，H，J或K亞型或者其混合物。
10.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該CSA選自圖10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10，CSA-11，CSA-13，CSA-15，CSA-17，CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54和CSA-59。
11.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該CSA在位置C24不帶有帶電基團。
12.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該CSA在位置C24帶有疏水部分。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中在位置C24的該疏水部分包括脂質(zhì)。
14.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該CSA在位置C7帶有帶電基團。
15.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該CSA包含多聚物。
16.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該CSA多聚物包含二聚物，三聚物或四聚物。
17.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中與圖10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10，CSA-11，CSA-13，CSA-15，CSA-17，CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54或CSA-59的接枝長度相比，該CSA在類固醇支架和胺基團之間的接枝長度更短。
18.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該CSA包含藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
19.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該CSA包括無菌制劑。
20.如權(quán)利要求1至3任意一項所述的方法，其中該CSA包含具有一種或多種附加生物活性成分的組合物。
21.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象的CD4+T細胞數(shù)量少于500細胞/微升血液，少于200細胞/微升血液，或該對象的CD4+T細胞的百分比少于所有淋巴細胞的15％。
22.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中針對HIV感染或發(fā)病，或由HIV感染或發(fā)病引起的癥狀向該對象提供了部分或完全保護。
23.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該方法減少，降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或可能性。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中該癥狀選自:發(fā)燒，疲勞，頭痛，咽喉痛，淋巴結(jié)腫大，體重減輕，腹瀉，皮疹，瘡，疣，鵝口瘡，帶狀皰疹，慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀傷，出血，麻木或癱瘓，肌肉無力，伺機性紊亂，神經(jīng)損傷，腦病，癡呆和死亡。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中該伺機性紊亂選自細菌，病毒，真菌和寄生蟲感染。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中該伺機性紊亂選自:支氣管，氣管，肺部或食道的念珠菌病，子宮頸癌，球孢子菌病，隱球菌病，隱孢子蟲病，桿菌血管瘤病，巨細胞病毒(CMV)，巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎，皰疹病毒，肝炎病毒，乳頭狀瘤病毒，組織胞漿菌，等孢子球蟲病，卡波西氏肉瘤，伯基特淋巴瘤，免疫淋巴母細胞性瘤，鳥分枝桿菌病，結(jié)核分枝桿菌病，卡氏肺孢子蟲病，肺炎，進行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)，沙門氏菌病，弓形蟲病，消耗綜合征以及淋巴間質(zhì)性肺炎/肺淋巴型。
27.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該方法預(yù)防或抑制HIV感染或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的惡化或進展。
28.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該方法穩(wěn)定HIV感染或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀。
29.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該方法減少或降低HIV滴度，病毒載量，病毒復(fù)制，病毒增殖，或病毒蛋白，或者抑制或防止HIV滴度，病毒載量，病毒復(fù)制，病毒增殖，或病毒蛋白的增加。
30.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該方法減少或降低對象對HIV感染或與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的易感性。
31.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該方法增加或穩(wěn)定對象體內(nèi)CD4+T細胞的數(shù)量。
32.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象未曾感染或暴露至HIV。
33.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象已接種HIV疫苗。
34.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象已感染或暴露至HIV。
35.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象已診斷為HIV+。
36.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象患有免疫低下。
37.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象是免疫抑制劑治療的候選人或已接受免疫抑制劑治療。
38.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象是組織或器官移植的候選人或已接受組織或器官移植。
39.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象為新生兒，嬰兒，幼兒或兒童。
40.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，其中該對象年齡為50歲或以上。
41.如權(quán)利要求1至20任意一項所述的方法，進一步包括向患者施用附加的CSA或其它治療。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中該治療針對HIV，由HIV治療引發(fā)的副作用或由HIV感染或HIV治療引發(fā)的伺機性紊亂。
43.如權(quán)利要求41所述的方法，其中該治療包含蛋白酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，病毒融合抑制劑或病毒侵入抑制劑。
44.如權(quán)利要求41所述的方法，其中該治療包括施用:AK602，AMD070，APV，ATV，ATZ，AVX754，AZT，阿巴卡韋，無環(huán)鳥苷，阿德福韋酯，阿霉素，Agenerase，阿地白介素，阿洛夫定，AmBisome，氨多索韋，Amphocin，Amphotec，兩性霉素B，Ampligen，安普那韋，Androderm，睪酮凝膠，替拉那韋，阿扎那韋，阿奇霉素，BMS-488043，復(fù)方新諾明，博路定，克拉霉素，BufferGel，C31G，CD4-IgG2，CPV，CS，Calanolide A，卡普韋林，卡波普974P，角叉菜膠，Carraguard，硫酸纖維素，克拉霉素，卡貝滋，Copegus，復(fù)方新諾明，佳息患，藍藻蛋白-N，Cytovene，DAPD，DLV，DPC 817，DS，地拉韋啶，Depo-睪丸激素，硫酸葡聚糖，去羥肌苷，大扶康，doxil，多柔比星，屈大麻酚，EFV，依非韋倫，艾夫他濱，茚曲他濱，Emtriva，恩夫韋地，恩地卡韋，拉米夫定，依泊汀阿爾法，怡潑津，Epzicom，Etopophos(磷酸鹽)，依托泊苷，Etravirine，氟康唑，沙奎那韋軟凝膠劑，膦沙那韋，F(xiàn)ungizone，福澤昂，GSK-873，140(aplaviroc)，GW433908，Gammar-P，更昔洛韋，生長激素，人生長激素，HEC，阿迪福韋，Hivid，羥乙基纖維素，IDV，IGIV，白介素-2(IL-2)，INH，免疫球蛋白，茚地那韋，干擾素alfa-2，內(nèi)含子A(2b)，Invirase，異煙肼，伊曲康唑，KP-1461，Kaletra，L-000870810，LPV/RTV，拉米夫定，Lexiva，屈大麻酚，美可治，甲地孕酮，利福布丁，NFV，NVP，萘二磺酸鈉聚合物，噴他脒氣霧劑，奈非那韋，Neutrexin，奈韋拉平，New-Fill，利托那韋，異煙肼，Onxol，PA-457，PMPA，PRO 2000，PRO 542，紫杉醇，Paxene，派羅欣(2a)，潘他米丁，肽T，聚(I)-聚(C12U)，聚-L-乳酸，Polygam S/D，Procrit，Proleukin，RCV，RTV，RVT，Racivir，利巴韋林，Rescriptor，立妥威，Reverset，Reyataz，利巴韋林，利福布汀，利福定，利福平，Rimactane，利托那韋，羅蕘愫-A(2a)，SCH-C，SCH-D(vicriviroc)，SQV，沙奎那韋，Savvy，Sculptra，Septra，雪蘭思定，生長激素，斯皮仁諾，Stavudine，磺胺甲基異惡唑，睪丸素，依發(fā)韋侖，T-20，TDF，THC，TMCl14，TMCl25，TNX-355，紫杉醇，替諾福韋，延胡索酸替諾福韋酯，睪丸激素，替拉那韋，拓撲殺，甲氧芐啶，曲美沙特，Trizivir，特魯瓦達，UC-781，UK-427，857(馬拉維若)，Ushercell，Valcyte，纈更昔洛韋，丙戊酸，維樂命，病毒唑，Viread，Vitrasert，ZDV，扎西他賓，賽瑞特，Ziagen，齊多夫定，希舒美，Zovirax，D4T，ddC，β-LFddC，P-LFd4C，DDI，f-APV，3TC或人促紅細胞生成素(EPO)。
45.如權(quán)利要求41所述的方法，其中該治療包含細胞因子，趨化因子，干擾素或白介素。
46.如權(quán)利要求41所述的方法，其中該治療針對腫瘤或癌癥。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中該腫瘤或癌癥治療包括內(nèi)部或外部放射治療，手術(shù)切除治療，高熱療法，或化療劑。
48.如權(quán)利要求41所述的方法，其中該治療包含與HIV蛋白結(jié)合的抗體。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該HIV蛋白選自:包膜蛋白gp160，gp120或gp41，gag蛋白，pol蛋白，p7，p17，p24，tat，rev，nef，vif，vpr，vpu，逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶和蛋白酶。
50.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該抗體為人，人源化或嵌合抗體。
51.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該抗體為單克隆或多克隆抗體。
52.一種在HIV+對象體內(nèi)提高或穩(wěn)定CD4+T細胞數(shù)量的方法，其包括施用足量的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)以提高或穩(wěn)定HIV+對象體內(nèi)CD4+T細胞數(shù)量。
53.一種在體外或體內(nèi)減少或抑制細胞的HIV感染的方法，其包括施用包含了足量陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)的組合物以抑制細胞的HIV感染。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中該細胞為哺乳動物細胞。
55.如權(quán)利要求53所述的方法，其中該細胞為人細胞。
56.一種向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的保護的方法，其包括施用足量的圖10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10，CSA-11，CSA-13，CSA-15，CSA-17，CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54和CSA-59，以向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的保護。
57.一種給需要HIV感染或發(fā)病治療的對象進行治療的方法，其包括施用足量的圖10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10，CSA-11，CSA-13，CSA-15，CSA-17，CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54和CSA-59，以治療對象的HIV感染或發(fā)病。
58.一種降低對象對HIV感染或發(fā)病的易感性的方法，其包括施用足量的圖10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10，CSA-11，CSA-13，CSA-15，CSA-17，CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54和CSA-59，以降低對象對HIV感染或發(fā)病的易感性。
59.一種減少，降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或可能性的方法，其包括施用足量的圖10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10，CSA-11，CSA-13，CSA-15，CSA-17，CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54和CSA-59，以降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或可能性。
60.一種試劑盒，所述試劑盒包括包裝材料，陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)和說明書，所述說明書包括施用所述CSA從而:
a)向?qū)ο筇峁┽槍IV感染或發(fā)病的保護；
b)治療對象的HIV感染或發(fā)??；
c)降低對象對HIV感染或發(fā)病的易感性；或者
d)降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或可能性。
61.一種治療對象的HIV感染或發(fā)病的候選藥劑的鑒定方法，其包括:
a)提供受試藥劑，所述受試藥劑包含陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)；
b)將所述受試藥劑與HIV接觸并確定該受試藥劑是否抑制HIV感染或發(fā)病，其中經(jīng)鑒定可以抑制HIV感染或發(fā)病的受試藥劑為治療對象的HIV感染或發(fā)病的候選藥劑。
62.一種降低對象對HIV感染或發(fā)病易感性的候選藥劑的鑒定方法，其包括:
a)提供受試藥劑，所述受試藥劑包含陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)；
b)將所述受試藥劑與HIV接觸并確定該受試藥劑是否抑制HIV感染或發(fā)病，其中經(jīng)鑒定可以抑制HIV感染或發(fā)病的受試藥劑為降低對象對HIV感染或發(fā)病易感性的候選藥劑。
63.一種降低，抑制，改善或預(yù)防與對象HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或可能性的候選藥劑的鑒定方法，其包括:
a)提供受試藥劑，所述受試藥劑包含陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)；
b)將所述受試藥劑施用至感染或暴露至HIV的對象并確定該受試藥劑是否降低，抑制，改善或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或可能性，其中可以降低，抑制，改善或預(yù)防與HIV感染或發(fā)病相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作，嚴重性，持續(xù)時間，進展，頻率或可能性的受試藥劑可鑒定為候選藥劑。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中該對象包含哺乳動物。
65.如權(quán)利要求63所述的方法，其中該對象包含靈長動物。
66.如權(quán)利要求64或65任意一項所述的方法，其中該哺乳動物或靈長動物包括HIV感染或發(fā)病的動物模型。
全文摘要
本發(fā)明提供了減少或抑制體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)細胞的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病，與體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)相關(guān)的癥狀或病變，或是體外，間接體內(nèi)或體內(nèi)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或發(fā)病(例如，疾病)的不良副作用的方法。在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括通過發(fā)明化合物(例如，陽離子類固醇抗微生物劑或CSA)治療對象。
文檔編號A61K45/06GK101378761SQ200780004321
公開日2009年3月4日 申請日期2007年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月1日
發(fā)明者保羅·B·薩維奇, 德里亞·烏努特馬茲 申請人:楊百翰大學(xué), 范德比爾特大學(xué)