專利名稱：聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的化合物以及包含這些化合物的物質(zhì)組合物、試劑盒和制造品。本發(fā)明還涉及用于抑制PARP的方法和使用本發(fā)明的化合物的治療方法。此外，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的化合物的方法、以及用于這些方法的中間體。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及以前稱為聚(ADP-核糖)合酶和聚(ADP-核糖基)轉(zhuǎn)移酶的聚 (ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑。PARP組成含有PARP催化結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)的超家族。 這些蛋白質(zhì)包括PARP-I、PARP-2、PARP-3、vauItPARP和TiPARP。PARP-I包括含有兩個(gè)鋅指的氨基(N)-端DNA-結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)；自身修飾結(jié)構(gòu)域；和羧基(C)-端催化結(jié)構(gòu)域。PARP是切割NAD+成煙酰胺和ADP-核糖以在靶蛋白上形成長且支鏈的ADP-核糖聚合物的核酶和胞質(zhì)酶，包括拓?fù)洚悩?gòu)酶、組蛋白和PARP本身。PARP已牽涉數(shù)種生物過程， 包括DNA修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期進(jìn)展(包括增殖和分化)、細(xì)胞死亡、染色質(zhì)功能、基因組 (例如染色體)穩(wěn)定性和端粒長度。PARP的激活和以及因此產(chǎn)生的聚(ADP-核糖)形成可在暴露于化學(xué)療法、電離放射、氧自由基或氧化亞氮(NO)后通過DNA鏈斷裂而誘導(dǎo)。因?yàn)檫@種細(xì)胞ADP-核糖轉(zhuǎn)移過程與響應(yīng)于由放射療法或化學(xué)療法引起的DNA損傷的DNA鏈斷裂的修復(fù)有關(guān)，所以其可有助于經(jīng)常發(fā)展成不同癌癥治療類型的抗性。因此，預(yù)期PARP的抑制延緩細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)并且增強(qiáng)癌癥療法的抗腫瘤效應(yīng)。此外，與端粒蛋白質(zhì)TRF-I ( 一種端粒長度維持的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白)結(jié)合的端錨聚合酶 (例如端錨聚合酶-1和端錨聚合酶-2)具有與PARP同源的催化結(jié)構(gòu)域。已經(jīng)提出，人細(xì)胞中的端粒功能通過聚(ADP-核糖化)作用調(diào)節(jié)。作為端錨聚合酶調(diào)節(jié)端粒酶活性的結(jié)果， 期望PARP抑制劑具有作為用于癌癥療法的活性劑(例如以縮短永生腫瘤細(xì)胞的壽命)或作為抗-衰老療法的效用，因?yàn)閾?jù)信端粒長度與細(xì)胞衰老有關(guān)。此外，PARP調(diào)控已牽涉血管和心血管疾病、代謝疾病、炎癥疾病、再灌注損傷、缺血狀態(tài)、神經(jīng)退行性疾病以及其它疾病。對(duì)發(fā)現(xiàn)治療人類疾病的新治療劑一直存在需求。由于PARP在癌癥、血管和心血管疾病、代謝疾病、炎癥疾病、再灌注損傷、缺血狀態(tài)、神經(jīng)退行性疾病以及其它疾病中的重要作用，所以PARP對(duì)于發(fā)現(xiàn)新療法是尤其具有吸引力的靶。發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有抑制PARP活性的化合物。本發(fā)明還提供包含這些化合物的組合物、制造品和試劑盒。此外，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的化合物的方法以及用于這些方法的中間體。本發(fā)明的化合物顯示動(dòng)物模型中的體外效力、增加的細(xì)胞增強(qiáng)、腫瘤中強(qiáng)且持續(xù)的藥效學(xué)作用和更長的時(shí)間對(duì)腫瘤進(jìn)展(TTP)。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含根據(jù)本發(fā)明的PARP抑制劑作為活性成分的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可任選地包含0.001% -100%的一種或多種本發(fā)明抑制劑。這些藥物組合物可通過多種途徑施用或共同施用，所述施用包括例如口服、胃腸外、 腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)皮、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、通過局部遞送(例如通過導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)。組合物還可以緩慢釋放劑型施用或共同施用。本發(fā)明還涉及用于治療與PARP相關(guān)的疾病狀態(tài)的試劑盒和其它制造品。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種藥劑盒，其包括組合物以及使用說明，該組合物包含至少一種本發(fā)明的PARP抑制劑。該使用說明可以指明施用所述組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、保存信息、給藥信息和/或有關(guān)如何施用所述組合物的用法說明。該藥劑盒還包括包裝材料。所述包裝材料可包括用于容納所述組合物的容器。該藥劑盒還可任選地包括其他的組分，如用于施用所述組合物的注射器。該藥劑盒還包括單劑量形式或多劑量形式的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種制造品，其包括組合物以及包裝材料，該組合物包含至少一種本發(fā)明的PARP抑制劑。所述包裝材料可以包括用于容納所述組合物的容器。 該容器可任選地包括標(biāo)簽，該標(biāo)簽標(biāo)示施用所述組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、保存信息、給藥信息和/或有關(guān)如何施用所述組合物的用法說明。藥劑盒還可任選地包含其他的組分，如用于施用所述組合物的注射器。藥劑盒可包括單劑量形式或多劑量形式的組合物。還提供了用于制備本發(fā)明的化合物、組合物和試劑盒的方法。例如，本文提供了用于合成本發(fā)明的化合物的若干合成路線。還提供了本發(fā)明的化合物、組合物、試劑盒和制造品的使用方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物、組合物、試劑盒和制造品用于抑制PARP。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物、組合物、試劑盒和制造品用于治療疾病狀態(tài)， 針對(duì)該疾病狀態(tài)，PARP具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥候?qū)W的活性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物施用于個(gè)體，其中在個(gè)體中的PARP活性被改變，優(yōu)選被減少。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物的前藥施用于個(gè)體，該前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所述化合物，該化合物在體內(nèi)抑制PARP。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種抑制PARP的方法，所述方法包括將PARP與本發(fā)明的化合物相接觸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種抑制PARP的方法，所述方法包括使本發(fā)明的化合物存在于個(gè)體中以便體內(nèi)抑制PARP。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種抑制PARP的方法，所述方法包括向個(gè)體施用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二化合物的第一化合物，其中所述第二化合物在體內(nèi)抑制PARP。要注意的是， 本發(fā)明的化合物可以是所述第一化合物或所述第二化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包括施用本發(fā)明的化合物的治療方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療患者病況的方法，已知該病況由PARP介導(dǎo)，或者已知該病況由PARP抑制劑治療，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于治療疾病狀態(tài)的方法，針對(duì)該疾病狀態(tài)， PARP具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥候?qū)W的活性，所述方法包括使本發(fā)明的化合物以對(duì)疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于所述個(gè)體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于治療疾病狀態(tài)的方法，針對(duì)該疾病狀態(tài)， PARP具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥候?qū)W的活性，所述方法包括向個(gè)體施用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二化合物的第一化合物，以使第二化合物以對(duì)疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于所述個(gè)體中。要注意的是，本發(fā)明的化合物可以是所述第一化合物或所述第二化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于治療疾病狀態(tài)的方法，針對(duì)該疾病狀態(tài)， PARP具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥候?qū)W的活性，所述方法包括向個(gè)體施用本發(fā)明的化合物以使該化合物以對(duì)疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于所述個(gè)體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種使用本發(fā)明的化合物以便制備用于治療疾病狀態(tài)的藥物的方法，已知該疾病狀態(tài)由PARP介導(dǎo)，或者已知該疾病狀態(tài)由PARP抑制劑治療。有關(guān)所有的上述實(shí)施方案需要注意的是，本發(fā)明意欲包括所述化合物的所有可藥用的離子化形式(例如，鹽)和溶劑合物(例如，水合物)，不論這些離子化形式和溶劑合物是否被詳細(xì)說明，因?yàn)楸绢I(lǐng)域公知以離子化或溶劑合物形式施用藥用物質(zhì)。還應(yīng)注意，除非說明了具體的立體化學(xué)，否則化合物的引述意欲包含所有可能的立體異構(gòu)體(例如，對(duì)映體或非對(duì)映體，其取決于手性中心的數(shù)目)，不管化合物是以單獨(dú)的異構(gòu)體還是以異構(gòu)體混合物的形式存在。此外，除非另有說明，化合物的引述意欲包含所有可能的共振形式以及互變體。關(guān)于權(quán)利要求，措辭“包括下式的化合物”、“具有下式的化合物”和“下式化合物”意欲包括該化合物以及所有的可藥用的離子化形式和溶劑合物、所有可能的立體異構(gòu)體和所有可能的共振形式以及互變體，除非在特定的權(quán)利要求中另外明確說明。需要進(jìn)一步注意，還可施用在體內(nèi)發(fā)生改變并且變成本發(fā)明化合物的前藥。利用本發(fā)明化合物的各種方法(無論前藥遞送是否指明)包括施用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的前藥。還應(yīng)該注意的是，一些本發(fā)明化合物在抑制PARP之前可在體內(nèi)發(fā)生改變并因此其自身可為另一化合物的前藥。所述另一化合物的前藥自身獨(dú)立地可能具有或可能不具有 PARP抑制活性。定義除非另有說明，在說明書以及權(quán)利要求書中使用的下述術(shù)語應(yīng)該具有針對(duì)本申請目的的下述含義。要指出的是，如本說明書和所附權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式“a”、“an”和 “the”包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文另外清楚地指明。此外，標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語的定義可在參考著作中找到，包括 Carey 和 Sundberg "ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY(第四版)” Vols. A (2000)和B (2001) ,Plenum Press, New York。此外，除非另有說明，使用本領(lǐng)域內(nèi)的質(zhì)譜法、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥理學(xué)的常規(guī)方法?！爸h(huán)的”表示包括非-芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的部分。脂環(huán)部分可為飽和的或部分不飽和的，具有1個(gè)、2個(gè)或更多個(gè)雙鍵或三鍵。脂環(huán)部分還可任選地包括雜原子如氮、氧和硫。氮原子可任選地被季銨化或氧化并且硫原子可任選地被氧化。脂環(huán)部分的實(shí)例包括，但不限于具有(C3_8)環(huán)的部分，例如環(huán)丙基、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯和環(huán)辛二烯。“脂族的”表示以組成碳原子的直鏈或支鏈的鏈排列為特征的部分，并且可為飽和的或部分不飽和的，具有1個(gè)、2個(gè)或更多個(gè)雙鍵或三鍵?！跋┗北硎竞兄辽僖粋€(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的碳鏈(-CR = CR'-或-CR= CR' R")，其中R、R’和R”各自獨(dú)立地是氫或其它取代基)。烯基的實(shí)例包括乙烯基、 烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在特別的實(shí)施方案中，“烯基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2_J烯基、(C2_15)烯基、 (C2,)烯基、(C2_5)烯基或(C2_3)烯基。可選地，“烯基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2)烯基、(C3)烯基或(C4)烯基?！皝喯┗北硎揪哂幸粋€(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)碳鏈(-CR = CR' _，其中R和R’各自獨(dú)立地是氫或其它取代基)。亞烯基的實(shí)例包括乙烯-1，2-二基、 丙烯-1，3- 二基、亞甲基-1，1- 二基等。在特別的實(shí)施方案中，“亞烯基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2_J亞烯基、(C2_15)亞烯基、(C2_10)亞烯基、(C2_5)亞烯基或(C2_3) 亞烯基。或者，“亞烯基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2)亞烯基、(C3)亞烯基或 (C4)亞烯基。“烷氧基”表示具有其它烷基取代基的氧部分。本發(fā)明的烷氧基可任選被取代?！巴榛逼渥陨肀硎揪哂刑荚渔湹闹辨溁蛑ф湹摹柡偷幕虿伙柡偷闹咀寤鶊F(tuán)，其任選一個(gè)或多個(gè)碳原子被氧(參見“氧雜烷基”)、羰基(參見“氧代烷基”)、硫(參見 “硫代烷基”)和/或氮原子(參見“氮雜烷基”)替代。通常使用(Cx)烷基和(CX_Y)烷基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)目。例如，(CV6)烷基包括具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如， 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。與另一基團(tuán)一起表示的烷基(例如，在芳基烷基、雜芳基烷基等中的)表示直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的脂肪族二價(jià)基團(tuán)，其具有標(biāo)示的原子數(shù)目或當(dāng)沒有標(biāo)示原子的時(shí)候，表示化學(xué)鍵(例如，(C6_10)芳基(CV3)烷基包括芐基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。在特別的實(shí)施方案中，“烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1-J烷基、(Ch5)燒基U烷基、(CV5)烷基或(CV3)烷基?？蛇x地，“烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1)烷基、(C2)烷基或(C3)烷基。除非另有說明，否則“亞烷基”表示直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的脂肪族二價(jià)基團(tuán)。通常使用(Cx)亞烷基和(cx_Y)亞烷基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)目。例如， (CV6)亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、四亞甲基 (-CH2CH2CH2CH2-)、2_ 亞丁烯基(-CH2CH = CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、 五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。在特別的實(shí)施方案中，“亞烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1-J亞烷基、(CV15)亞烷基、(Ch0)亞烷基、(CV5)亞烷基或(CV3)亞烷基。 可選地，“亞烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1)亞烷基、(C2)亞烷基或(C3) 亞烷基?！巴椴婊?Alkylidene) ”表示通過雙鍵連接至母體分子的直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的脂肪族基團(tuán)。通常使用(Cx)烷叉基和(CX_Y)烷叉基，其中X和Y表示鏈中碳原子的數(shù)目。例如，(C1^6)烷叉基包括亞甲基(=CH2)、乙叉基(=CHCH3)、異丙叉基(=C(CH3)2)、 丙叉基(=CHCH2CH3)、烯丙叉基(=CH-CH = CH2)等。在特別的實(shí)施方案中，“烷叉基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1J烷叉基、(C^15)烷叉基、(C1,)烷叉基、(Cj烷叉基或(C")烷叉基?？蛇x地，“烷叉基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1)烷叉基、(C2)烷叉基或(C3)烷叉基。
“炔基”表示含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的碳鏈(-C ε C-或-C Ε CR, 其中R是氫或其它取代基)。炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。在特別的實(shí)施方案中，“炔基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2_J炔基、 (Ch5)炔基、(C2-10)炔基、(C2-S)炔基或(C2-3)炔基?？蛇x地，“炔基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2)炔基、(C3)炔基或(C4)炔基?！皝喨不北硎揪哂幸粋€(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的、二價(jià)碳鏈 (-CR ^ CR' _，其中R和R’各自獨(dú)立地是氫或其它取代基)。亞炔基的實(shí)例包括乙炔-1， 2-二基、丙炔-1，3-二基等。在特別的實(shí)施方案中，“亞炔基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2_20)亞炔基、(C2_15)亞炔基、(C2_10)亞炔基、(C2_5)亞炔基或(C2_3)亞炔基?？蛇x地，“亞炔基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2)亞炔基、(C3)亞炔基或(C4)亞炔基?！磅０被笔侵富鶊F(tuán)-C ( = 0) -NR-、_C ( = 0) -NRR，、-NR-C ( = 0)-和 / 或-NR-C (= 0)R'，其中各個(gè)R和R’獨(dú)立地是氫或其它取代基?！鞍被北硎揪哂袃蓚€(gè)其他的取代基的氮部分，例如其中氫或碳原子連接至氮上。 例如，典型的氨基包括-ΝΗ^-ΜΟ^-ΝΚΗΡ^-ΜΚΚη。)烷基)、-N(((_)烷基)2、_NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(芳基)2、-N(雜芳基)2等。任選地，兩個(gè)取代基與氮原子一起還可以形成環(huán)。除非另有說明，含有氨基部分的本發(fā)明的化合物可包括其保護(hù)的衍生物。氨基部分的適合的保護(hù)基包括乙?；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等?！皠?dòng)物”包括人、非人哺乳動(dòng)物(例如，狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非
哺乳動(dòng)物(例如，禽類等)。“芳香的”表示其中組成原子構(gòu)成不飽和的環(huán)體系的部分，在環(huán)體系中的所有原子為SP2雜化并且Pi電子總數(shù)等于如+2。芳香環(huán)可以是這樣的，即環(huán)原子只為碳原子或可包括碳和非-碳原子(參見“雜芳基”)?！胺蓟北硎締苇h(huán)或多環(huán)組合，其中各環(huán)為芳族的或當(dāng)與一個(gè)或多個(gè)環(huán)稠合時(shí)形成芳族的環(huán)組合。如果一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子不是碳原子(例如，N、S)，則芳基為雜芳基。通常使用(Cx)芳基和(CX_Y)芳基，其中X和Y標(biāo)示環(huán)中原子的數(shù)目。在特別的實(shí)施方案中，“芳基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C3_14)芳基、(C3_1(l)芳基、(C3_7)芳基、(C8,)芳基或(c5_7)芳基?？蛇x地，“芳基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C5)芳基、(C6)芳基、(C7)芳基、(C8)芳基、(C9)芳基或(C10)芳基?！暗s烷基”表示如上文定義的烷基，不同的是形成該烷基鏈的一個(gè)或多個(gè)碳原子被取代或未取代的氮原子替代(-NR-或-NRR'，其中R和R’各自獨(dú)立地是氫或其它取代基)。例如，(C1,)氮雜烷基是指包括1-10個(gè)碳和一個(gè)或多個(gè)氮原子的鏈。“二環(huán)烷基”是指飽和的或部分不飽和的、稠合的、螺的或橋連的二環(huán)組合。在特別的實(shí)施方案中，“二環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C4_15) 二環(huán)烷基、(c4_1(l) 二環(huán)烷基、(C6,) 二環(huán)烷基或(c8_1(l) 二環(huán)烷基?？蛇x地，“二環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C8) 二環(huán)烷基、(C9) 二環(huán)烷基或(Cltl) 二環(huán)烷基?！岸h(huán)芳基”是指稠合的、螺的或橋連的二環(huán)組合，其中至少一個(gè)包含該組合的環(huán)是芳族的。通常使用(Cx) 二環(huán)芳基和(CX_Y) 二環(huán)芳基，其中X和Y標(biāo)示在二環(huán)組合中并且直接連接至環(huán)的碳原子數(shù)目。在特別的實(shí)施方案中，“二環(huán)芳基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C4_15) 二環(huán)芳基、(C4_10) 二環(huán)芳基、(C6_10) 二環(huán)芳基或(C8,) 二環(huán)芳基?？蛇x地，“二環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C8) 二環(huán)芳基、(C9) 二環(huán)芳基或(Cltl) 二環(huán)芳基。如本文使用的“橋接環(huán)”和“橋環(huán)”是指與另一個(gè)環(huán)鍵合以形成具有二環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的環(huán)，其中兩個(gè)環(huán)共用的兩個(gè)環(huán)原子不直接相互連接。具有橋接環(huán)的常見化合物的非排他性實(shí)例包括冰片、降冰片烷、7-氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷等。二環(huán)體系的一或兩個(gè)環(huán)還可包括雜原子?！鞍被柞；笔侵富鶊F(tuán)-OC (0) NRR'，其中R和R’各自獨(dú)立地是氫或其它取代基?！疤辑h(huán)”表示由碳原子組成的環(huán)?！棒驶笔侵富鶊F(tuán)-C( = 0)-和/或-C( = 0)R，其中R是氫或其它取代基。要注意的是，羰基可進(jìn)一步被多種取代基取代以形成不同的羰基，包括酸、酰鹵、醛、酰胺、酯和酮?！棒然笔侵富鶊F(tuán)-C ( = 0) -0-和/或-C ( = 0) -0R，其中R是氫或其它取代基。要注意的是，含有羧基部分的本發(fā)明的化合物可包括其受保護(hù)的衍生物，即，其中氧被保護(hù)基取代。羧基部分的適合的保護(hù)基包括芐基、叔丁基等?！扒杌笔侵富鶊F(tuán)-CN。“環(huán)烷基”表示非-芳族的、飽和的或部分不飽和的、單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)組合。通常使用(Cx)環(huán)烷基和(CX_Y)環(huán)烷基，其中X和Y標(biāo)示環(huán)組合中的碳原子數(shù)目。例如，(c3_1(l) 環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、二環(huán)[2. 2. 2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2-氧代二環(huán)[2. 2. 1] 庚-1-基等。在特別的實(shí)施方案中，“環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C3_14) 環(huán)烷基、(C3_1(l)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C8,)環(huán)烷基或(C5_7)環(huán)烷基?？蛇x地，“環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C5)環(huán)烷基、(C6)環(huán)烷基、(C7)環(huán)烷基、(C8)環(huán)烷基、 (C9)環(huán)烷基或(C10)環(huán)烷基。“亞環(huán)烷基”表示二價(jià)的、飽和的或部分不飽和的、單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)組合。通常使用(Cx)環(huán)亞烷基和(CX_Y)環(huán)亞烷基，其中X和Y標(biāo)示環(huán)組合中的碳原子數(shù)目。在特別的實(shí)施方案中，“亞環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C3_14)環(huán)亞烷基、(c3_1(l)環(huán)亞烷基、(c3_7)環(huán)亞烷基、(c8_1(1)環(huán)亞烷基或(c5_7)環(huán)亞烷基。可選地，“亞環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C5)環(huán)亞烷基、(C6)環(huán)亞烷基、(C7)環(huán)亞烷基、(C8)環(huán)亞烷基、 (C9)環(huán)亞烷基或(Cltl)環(huán)亞烷基?！凹膊　本唧w地包括動(dòng)物或其部分的任何非健康狀況，并且包括可以由對(duì)該動(dòng)物施用的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)治療引起的或隨之發(fā)生的非健康狀況，即，所述治療的“副作用”。如本文使用的“稠合環(huán)”是指結(jié)合至另一個(gè)環(huán)以形成具有二環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的環(huán)， 其中兩個(gè)環(huán)共用的環(huán)原子直接互相連接。常見的稠合環(huán)的非排他性實(shí)例包括十氫化萘、萘、 蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合環(huán)體系的化合物可為飽和的、部分飽和的、 碳環(huán)、雜環(huán)、芳族化合物、雜芳族化合物等?！胞u素”表示氟、氯、溴或碘?！半s烷基”表示如本申請定義的烷基，條件是在該烷基鏈中的一個(gè)或多個(gè)原子是雜原子。在特別的實(shí)施方案中，“雜烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C1J)烷基、雜(U烷基、雜(CV10)烷基、雜(C1^5)烷基、雜(C1^3)烷基或雜(C1^2)烷基?？蛇x地，“雜烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C1)烷基、雜(C2)烷基或雜(C3)烷基。“雜芳基”表示單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)芳族基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子并且其余環(huán)原子是碳。單環(huán)雜芳基包括但不限于，具有5或6個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀芳族基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子并且其余環(huán)原子是碳。氮原子可任選被季銨化，并且硫原子可任選被氧化。本發(fā)明的雜芳基包括但不限于，由下列衍生得到的那些呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-氧雜二唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑。“雜芳基”也包括但不限于，二環(huán)或三環(huán)，其中雜芳基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的環(huán)稠合芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)，以及另一單環(huán)雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)。這些二環(huán)或三環(huán)雜芳基包括但不限于，衍生自下述化合物的那些苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[l，2a]吡啶、喹啉、異喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[l，5-a]吡啶、吡唑并 [1,5-a]吡啶、咪唑并[l，2_a]嘧啶、咪唑并[l，2_c]嘧啶、咪唑并[l，5_a]嘧啶、咪唑并[1， 5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3， 2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1， 5-a]吡啶、吡咯并[l，2-b]噠嗪、吡咯并[l，2-c]嘧啶、吡咯并[l，2_a]嘧啶、吡咯并[1， 2-a]吡嗪、三唑并[l，5_a]吡啶、喋啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2_ 二氫吡咯并[3，2，l-hi]叼丨哚、Π引嗪、批啶并[l，2-a]吲哚和2(1H)_吡啶酮。二環(huán)或三環(huán)雜芳基環(huán)可通過雜芳基自身或與其稠合的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基連接至母體分子上。本發(fā)明的雜芳基可被取代或未被取代的。在特別的實(shí)施方案中，“雜芳基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(Ch3)芳基、雜(C2_13)芳基、雜(C2_6)芳基、雜(C3_9)芳基或雜(CX)芳基?？蛇x地，“雜芳基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C3)芳基、雜(C4)芳基、雜 (C5)芳基、雜(C6)芳基、雜(C7)芳基、雜(C8)芳基或雜(C9)芳基?！半s原子”是指不為碳原子的原子。雜原子的具體實(shí)例包括但不限于氮、氧和硫?！半s原子部分”包括部分，其中連接所述部分的所用原子不是碳。雜原子部分的實(shí)例包括-NR-、-N+(0_) =、-0-、-S-或-S(O)2-,其中R是氫或其它取代基?！半s二環(huán)烷基”表示如本申請定義的二環(huán)烷基，條件是該環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)原子為雜原子。例如，用于本申請的雜(C9_12) 二環(huán)烷基包括但不限于，3-氮雜-二環(huán)[4. 1.0] 庚-3-基、2-氮雜-二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基、3-氮雜-二環(huán)[3. 1. 0]己-3-基等。在特別的實(shí)施方案中，“雜二環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C1,) 二環(huán)烷基、雜 (C4_14) 二環(huán)烷基、雜(C4_9) 二環(huán)烷基或雜(C5_9) 二環(huán)烷基。可選地，“雜二環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C5) 二環(huán)烷基、雜(C6) 二環(huán)烷基、雜(C7) 二環(huán)烷基、雜(C8) 二環(huán)烷基或雜(C9) 二環(huán)烷基。“雜二環(huán)芳基”表示如本申請定義的二環(huán)芳基，條件是該環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)原子為雜原子。例如，用于本申請的雜(C4_12) 二環(huán)芳基包括但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氫喋啶-6-基、四氫異喹啉基等。在特別的實(shí)施方案中，“雜二環(huán)芳基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C^14) 二環(huán)芳基、雜(C4_14) 二環(huán)芳基、雜(C4_9) 二環(huán)芳基或雜(C5_9) 二環(huán)芳基?？蛇x地，“雜二環(huán)芳基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C5) 二環(huán)芳基、雜 (C6) 二環(huán)芳基、雜(C7) 二環(huán)芳基、雜(C8) 二環(huán)芳基或雜(C9) 二環(huán)芳基。
“雜環(huán)烷基”表示如本申請定義的環(huán)烷基，條件是形成該環(huán)的一個(gè)或多個(gè)原子為獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子。雜環(huán)烷基的非排他性實(shí)例包括哌啶基、4-嗎啉基、4-哌嗪基、 吡咯烷基、全氫吡咯嗪基、1，4- 二氮雜全氫環(huán)庚三烯基、1，3- 二氧雜環(huán)己烷基、1，4- 二氧雜環(huán)己烷基等。在特別的實(shí)施方案中，“雜環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜 (CV13)環(huán)烷基、雜(C1^9)環(huán)烷基、雜(CV6)環(huán)烷基、雜(C5_9)環(huán)烷基或雜(C2_6)環(huán)烷基?？蛇x地，“雜環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C2)環(huán)烷基、雜(C3)環(huán)烷基、雜 (C4)環(huán)烷基、雜(C5)環(huán)烷基、雜(C6)環(huán)烷基、雜(C7)環(huán)烷基、雜(C8)環(huán)烷基或雜(C9)環(huán)烷基?！皝嗠s環(huán)烷基”表示如本申請定義的亞環(huán)烷基，條件是一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員碳原子為被雜原子替代。在特別的實(shí)施方案中，“亞雜環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(U環(huán)亞烷基、雜((V9)環(huán)亞烷基、雜((V6)環(huán)亞烷基、雜(c5_9)環(huán)亞烷基或雜(c2_6) 環(huán)亞烷基?？蛇x地，“亞雜環(huán)烷基”單獨(dú)或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C2)環(huán)亞烷基、 雜(C3)環(huán)亞烷基、雜(C4)環(huán)亞烷基、雜(C5)環(huán)亞烷基、雜(C6)環(huán)亞烷基、雜(C7)環(huán)亞烷基、 雜(C8)環(huán)亞烷基或雜(C9)環(huán)亞烷基?！傲u基”是指基團(tuán)-0H。"IC5tl”表示抑制劑對(duì)靶酶產(chǎn)生50%抑制作用的摩爾濃度?！皝啺被笔侵富鶊F(tuán)_CR( = NR')和/或-C( = NR' ) _，其中R和R，各自獨(dú)立地是氫或其它取代基?！爱悩?gòu)體”表示具有相同的分子式但是其原子鍵合的性質(zhì)或順序或其原子的空間排列上不同的化合物。其原子的空間排列上不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”?；ハ嗖粸殓R像的立體異構(gòu)體稱為“非對(duì)映體”，不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體稱為“對(duì)映體”或有時(shí)候稱為“光學(xué)異構(gòu)體”。連接4個(gè)不同的取代基的碳原子稱為“手性中心”。具有一個(gè)手性中心的化合物具有兩種相反手性的對(duì)映體形式。兩種對(duì)映體形式的混合物稱為“外消旋混合物”。 具有多于一個(gè)手性中心的化合物具有211—1個(gè)對(duì)映體對(duì)，其中η為手性中心的數(shù)目。具有多于一個(gè)手性中心的化合物可以單獨(dú)非對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物(稱為“非對(duì)映體混合物”) 的形式存在。當(dāng)存在一個(gè)手性中心的時(shí)候，立體異構(gòu)體可利用該手性中心的絕對(duì)構(gòu)型表征。 絕對(duì)構(gòu)型指連接至手性中心的取代基的空間排列。對(duì)映體利用其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型進(jìn)行表征，并用Cahn、Ingold和I^relog的R-和S-排序規(guī)則進(jìn)行描述。立體化學(xué)的命名規(guī)則、確定立體化學(xué)的方法以及立體異構(gòu)體的分離是本領(lǐng)域中公知的(例如，參見“Advanced Organic Chemistry”，第 4 片反，March，Jerry, John Wiley&Sons, New York，1992)?！半x去基團(tuán)”表示具有與其合成有機(jī)化學(xué)常規(guī)相關(guān)的含義的基團(tuán)，即在反應(yīng)(例如， 烷基化)條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，鹵素(例如F、C1、 Br和I)、烷基(例如甲基和乙基)和磺?；趸?例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺?；趸图妆交酋Ｑ趸?、硫代甲基、噻吩基氧基、二鹵次磷?；趸?、四鹵磷酸氧基、芐氧基、 異丙基氧基、酰氧基等。在兩個(gè)其它部分之間的“提供X原子間隔的部分”和“提供X原子間隔的連接基”表示直接連接該兩個(gè)其它部分的原子的鏈長度為X個(gè)原子。當(dāng)X給定一個(gè)范圍(例如^C1-X2) 時(shí)，則原子的鏈的長度為至少&并且不超過)(2個(gè)原子。應(yīng)當(dāng)理解，原子的鏈可以由包括例如碳、氮、硫和氧原子的原子的組合形成。此外，每個(gè)原子可以任選地結(jié)合一個(gè)或多個(gè)取代基，只要原子價(jià)允許。此外，原子的鏈可以形成環(huán)的一部分。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，在兩個(gè)其它部分(R和R')之間的提供X原子間隔的部分可以表示為R-(L)x-R'，其中各個(gè) L 獨(dú)立地選自 CR" R' “、NR〃 “、0、S、C0、CS、C = NR" “ ‘、SO、SO2 等，其中 R〃、R〃 ‘、 R"‘和R"“‘的任意兩個(gè)或更多個(gè)可以結(jié)合在一起形成取代的或未取代的環(huán)?！跋趸笔侵富鶊F(tuán)-N02?！把蹼s烷基”表示如上定義的烷基，只是其中形成該烷基鏈的一個(gè)或多個(gè)碳原子被氧原子(-0-或-0R，其中R是氫或其它取代基)替代。例如，氧雜(C1,)烷基是指包含1-10 個(gè)碳和一個(gè)或多個(gè)氧原子的鏈。“氧代烷基”表示如上定義的烷基，只是其中形成該烷基鏈的一個(gè)或多個(gè)碳原子被羰基(-以=0)-或-((=0)-1 ，其中1 是氫或其它取代基)替代。羰基可以是醛、酮、酯、 酰胺、酸或酰鹵。例如，氧代(C1,)烷基是指包含1-10個(gè)碳和一個(gè)或多個(gè)羰基的鏈?！把趸笔侵富鶊F(tuán)-0-或-0R，其中R是氫或其它取代基。相應(yīng)地，要注意的是，該氧基可進(jìn)一步被多種取代基取代，以形成不同的氧基，其包括羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基或羰基氧基?！翱伤幱玫摹北硎酒淇捎糜谥苽渌幬锝M合物，通常是安全的、無毒性并且既不是生物學(xué)上也不是在其它方面不期望的，并包括其對(duì)獸醫(yī)使用以及人藥用來說是可接受的?！翱伤幱名}”指如上定義的可藥用的本發(fā)明化合物的鹽，并且其具有期望的藥理活性。所述的鹽包括酸加成鹽，其與例如下列的無機(jī)酸形成氮氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與例如下列的有機(jī)酸形成乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、o-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2_乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對(duì)氯苯磺酸、2萘茶磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’ -亞甲基二(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。可藥用的鹽還包括堿加成鹽，其可在酸性質(zhì)子存在的時(shí)候可與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)形成?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等?！岸喹h(huán)”包括二環(huán)和多環(huán)。包含多環(huán)的單獨(dú)環(huán)可以是稠環(huán)、螺環(huán)或橋接環(huán)?！扒八帯北硎究稍隗w內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成本發(fā)明抑制劑的化合物。前藥自身可能具有或可能不具有針對(duì)給定的靶蛋白的活性。例如，包括羥基的化合物可以酯的形式給藥，其在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化成羥基化合物?？稍隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化成羥基化合物的合適的酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-二 _b-萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二 -甲苯?；剖狨?、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯、奎寧酸酯、氨基酸的酯等。類似地，包括氨基的化合物可以酰胺的形式施用，其在體內(nèi)水解成胺化合物?！笆鼙Ｗo(hù)的衍生物”表示抑制劑的衍生物，其中一個(gè)反應(yīng)性位點(diǎn)或多個(gè)反應(yīng)性位點(diǎn)被保護(hù)基封閉。受保護(hù)的衍生物可用于制備抑制劑或其自身可具有作為抑制劑的活性。合適的保護(hù)基的廣泛列舉可參見 T. W. Greene, protecting groups in Organic Synthesis, 第 3 版，John ffiley&Sons, Inc. 1999。
“環(huán)”和“環(huán)組合”表示碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，并且包括芳族和非芳族系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以是單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)。此外，對(duì)于二環(huán)和多環(huán)系統(tǒng)，包含多環(huán)的單獨(dú)環(huán)可以是稠環(huán)、螺環(huán)或橋接環(huán)?！皞€(gè)體”和“患者”包括人、非人哺乳動(dòng)物(例如，狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、
鹿等)和非哺乳動(dòng)物(例如，禽類等)?！霸隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基”表示可通過酶學(xué)或化學(xué)方式(包括但不限于水解和氫解)轉(zhuǎn)變成氫原子的任何基團(tuán)。實(shí)例包括可水解基團(tuán)，例如?；⒕哂醒趸驶幕鶊F(tuán)、氨基酸殘基、肽殘基、鄰硝基苯基次磺酸基、三甲基硅烷基、四氫吡喃基、二苯基氧膦基等。?；膶?shí)例包括甲?；?、乙酰基、三氟乙酰基等。具有氧基羰基的基團(tuán)的實(shí)例包括乙氧基羰基、叔丁氧基羰基[(CH3) 3C-0C0-]、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、乙烯基氧基羰基、β-(對(duì)甲苯磺?；?乙氧基羰基等。適宜的氨基酸殘基的實(shí)例包括氨基酸殘基本身和被保護(hù)基保護(hù)的氨基酸殘基。適合的氨基酸殘基包括但不限于，Gly (甘氨酸)、Ala(丙氨酸；CH3CH (NH2) C0-)、Arg (精氨酸)、Asn (天冬酰胺)、Asp (門冬氨酸)、Cys (半胱氨酸)、 Glu(谷氨酸)、His(組氨酸)、Ile(異亮氨酸)、Leu(亮氨酸)；(CH3)2CHCH2CH(NH2)C0-)、 Lys (賴氨酸)、Met (蛋氨酸),Phe (苯丙氨酸),Pro (脯氨酸),Ser(絲氨酸)、Thr (蘇氨酸)、I^P (色氨酸)、Tyr (酪氨酸)、Val (纈氨酸)、Nva (正纈氨酸)、Hse (高絲氨酸)、 4-Hyp (4-羥基脯氨酸)、5-Hyl (5-羥基賴氨酸)、Orn (鳥氨酸)和β -Ala。適合的保護(hù)基的實(shí)例包括肽合成中常用的那些，包括?；?例如甲?；鸵阴；?、芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基和對(duì)硝基芐氧基羰基)、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]等。適宜的肽殘基包括包含2至5個(gè)、任選2至3個(gè)前述氨基酸殘基的肽殘基。該肽殘基的實(shí)例包括，但不限于肽殘基，Ala-Ala[CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-]、Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly、 Gly-Gly-Gly,Ala-Met,Met-Met,Leu-Met和Ala-Leu的殘基。這些氨基酸或肽的殘基可以 D-形式、L-形式或其混合物的立體化學(xué)構(gòu)型存在。此外，氨基酸或肽殘基可具有不對(duì)稱的碳原子。具有不對(duì)稱碳原子的適合的氨基酸殘基的實(shí)例包括Ala、Leu、Phe.Trp.Nva, Val, Met、Ser、LyS、Thr和Tyr的殘基。具有不對(duì)稱碳原子的肽殘基包括具有一個(gè)或多個(gè)組成性氨基酸殘基的肽殘基，所述氛基酸殘基具有不對(duì)稱碳原子。適宜的氨基酸保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括肽合成中常用的那些，其包括?；?例如甲酰基和乙?；?、芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基和對(duì)硝基芐氧基羰基)、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]等?！霸隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫” 的取代基的其它實(shí)例包括還原可消除的可氫解的基團(tuán)?！霸隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫”的取代基的其它實(shí)例包括還原可消除的可氫解的基團(tuán)。適宜的還原可消除的可氫解的基團(tuán)的實(shí)例包括， 但不限于，芳基磺?；?例如鄰甲苯磺酸基)；被苯基或芐氧基取代的甲基(例如芐基、三苯甲基和芐氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基和鄰甲氧基-芐氧基羰基)；和鹵代乙氧基羰基(例如β，β，β-三氯乙氧基羰基和β-碘乙氧基羰基)?！叭〈幕蛭慈〈摹北硎咎囟ú糠挚赏ㄟ^有效原子價(jià)僅由氫取代基組成(未取代的)，或者可通過有效原子價(jià)進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)非-氫取代基(取代的)，其未由特定部分的名稱另外說明。例如，異丙基是被-CH3取代的亞乙基部分的實(shí)例。一般而言，非氫取代基可以是可以結(jié)合到指明被取代的特定部分的原子的任何取代基。取代基的實(shí)例包括但不限于，醛、脂環(huán)的、脂族的、(C1,)烷基、亞烷基、烷叉基、酰胺、氨基、氨基烷基、芳族的、芳基、二環(huán)烷基、二環(huán)芳基、氨基甲?；⑻辑h(huán)基、羧基、羰基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、酯、商素、雜二環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、雜芳基、雜二環(huán)芳基、雜環(huán)烷基、氧代、羥基、亞氨基酮、酮、硝基、氧雜烷基和氧代烷基部分，它們各自還可任選地被取代或未被取代。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中， 取代基的實(shí)例包括但不限于，氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1,)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(C1,)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1,)烷基、鹵代(C1,)烷基、羥基(C1,)烷基、羰基 (C1,)烷基、硫代羰基(C1,)烷基、磺?；?C1,)烷基、亞磺?；?C1,)烷基、(C1,)氮雜烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基(C1,)烷基、芳基(C1,) 烷基、雜(U芳基(C1^5)烷基、(C9_12) 二環(huán)芳基(C1^5)烷基、雜(C8_12) 二環(huán)芳基(CV5)烷基、(c3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜(C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜 (C1,)芳基、(c9_12) 二環(huán)芳基和雜(c4_12) 二環(huán)芳基。此外，該取代基本身任選被其它取代基取代。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，其它取代基的實(shí)例包括但不限于氫、鹵素、硝基、氰基、 硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1,)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(C1,)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1,)烷基、鹵代(CH0)烷基、羥基(CH0)烷基、羰基(CH0)烷基、硫代羰基(C1,)烷基、磺?；?C1,)烷基、亞磺?；?Ch0)烷基、(CH0)氮雜烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、 雜(C3_12)環(huán)烷基(Ch0)烷基、芳基(CH0)烷基、雜(C1,)芳基(C1^5)烷基、(C9_12) 二環(huán)芳基 (CV5)烷基、雜(C8_12) 二環(huán)芳基(C1^5)烷基、(C3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜(C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜(Ch0)芳基、(C9_12) 二環(huán)芳基和雜(C4_12) 二環(huán)芳基?！皝喕酋；笔侵富鶊F(tuán)-SO-和/或-S0-R，其中R是氫或其它取代基。要注意的是， 該亞磺酰基可進(jìn)一步被多種取代基取代，以形成不同的亞磺酰基，其包括亞磺酸類、亞磺酸胺類、亞磺酰酯類和亞砜類?！盎酋；笔侵富鶊F(tuán)-SO2-和/或-SO2-R,其中R是氫或其它取代基。要注意的是， 該磺?；蛇M(jìn)一步被多種取代基取代，以形成不同的磺?；?，其包括磺酸類、磺酰胺類、磺酸酯類和砜類。“治療有效量”表示當(dāng)對(duì)動(dòng)物施用以用于治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)所述疾病的治療的量。“硫代”表示氧被硫替代，并且包括但不限于，含有-SR、-S-和=S的基團(tuán)?！傲虼榛北硎救缟衔亩x的烷基，只是形成該烷基鏈的一個(gè)或多個(gè)碳原子被硫原子(-S-或-S-R，其中R是氫或其它取代基)替代。例如，硫代(C1,)烷基是指包含1-10 個(gè)碳和一個(gè)或多個(gè)硫原子的鏈。“硫代羰基”是指基團(tuán)_C(=和/或_C( = S)-R，其中R是氫或其它取代基。 要注意的是，該硫代羰基可進(jìn)一步被多種取代基取代，以形成不同的硫代羰基，其包括硫代酸類、硫代酸胺類、硫代酯類和硫代酮類。“治療”或“正在治療”表示本發(fā)明化合物的任何施用，并且包括(1)預(yù)防疾病在動(dòng)物中發(fā)生，該動(dòng)物可易患所述疾病但是還沒有經(jīng)歷或顯示所述疾病的病理學(xué)或癥候?qū)W，(2)抑制正經(jīng)受或顯示疾病的病理學(xué)或癥候?qū)W的動(dòng)物中的疾病(即，阻止病理學(xué)和/或癥候?qū)W的進(jìn)一步的發(fā)展)，或者(3)減輕正經(jīng)受或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀的動(dòng)物中的疾病(即，逆轉(zhuǎn)病理學(xué)和/或癥候?qū)W)。對(duì)于本文提供的所有定義應(yīng)該注意的是，這些定義應(yīng)該理解為開放的，即指明的那些取代基以外的其他取代基可被包括。因此，C1烷基顯示只有一個(gè)碳原子但是并沒有標(biāo)示碳原子上的取代基是什么。因此，(C1)烷基包括甲基(S卩，-CH3)以及-CRR' R"，其中 R、R'和R"可各自獨(dú)立地為氫或其中連接碳的原子為雜原子或氰基的其他取代基。因此， 例如CF3、CH2OH和CH2CN都是(C1)烷基。類似地，例如烷基氨基等的術(shù)語包括二烷基氨基寸。具有用虛線鍵表示的化學(xué)式的化合物意欲包括任選具有0、1個(gè)或更多個(gè)雙鍵的式，如以下示例和顯示的
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其具有下式
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其具有下式
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的化合物或其可藥用鹽，其中各個(gè)R31獨(dú)立地選自氫、鹵素、和取代或未取代的(C")烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中各個(gè)Iiltl獨(dú)立地選自氫、鹵素、和取代或未取代的(Ch)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其具有下式
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的化合物或其可藥用鹽，其中各個(gè)R11獨(dú)立地選自氫、鹵素、和取代或未取代的(C")烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中各個(gè)R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、和取代或未取代的(C")烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中民選自(CV3)烷基和芳基OV6) 烷基，各自被取代或未被取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中民是-L2-R18,以及L2 不存在或是選自以下的連接基_ (CR14R15)廠、-CO-、-CS-、-C ( = NR16) -、-NR17-, _0_、 -S-、-SO-、-SO2-及其組合；r選自1、2和3 ；R14選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1,)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(C1,)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、 磺?；?、亞磺?；?、(C1,)烷基、鹵代(C1,)烷基、羥基(C1,)烷基、羰基(C1,)烷基、硫代羰基(CH0)烷基、磺?；?CH0)烷基、亞磺?；?CH0)烷基、氮雜(C1,)烷基、(C1,)氧雜烷基、(CH0)氧代烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基(C1,) 焼基、方基(Ch0 )烷基、雜(C1 —10)方基(C1-5)焼基、(C9-I2 )二環(huán)芳基(C1-S)燒基、雜(c8_12) 二環(huán)芳基(C1^5)烷基、雜(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜(C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜(C4_10)芳基、(C9_12) 二環(huán)芳基和雜(C4_12) 二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；R15選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1,)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(C1,)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、 磺?；喕酋；?C1,)烷基、鹵代(C1,)烷基、羥基(C1,)烷基、羰基(C1,)烷基、硫代羰基(CH0)烷基、磺酰基(CH0)烷基、亞磺酰基(CH0)烷基、氮雜(C1,)烷基、(C1,)氧雜烷基、(CH0)氧代烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基(C1,) 焼基、方基(Ch0 )烷基、雜(C1 —10)方基(C1-5)焼基、(C9-I2 )二環(huán)芳基(C1-S)燒基、雜(c8_12) 二環(huán)芳基(C1^5)烷基、雜(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜 (C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜(C4_10)芳基、(C9_12) 二環(huán)芳基和雜(C4_12) 二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；禮6選自氫、羥基、羰基氧基、(CH0)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(CH0)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1,)烷基、鹵代 (CV10)烷基、羥基(Ch0)烷基、羰基(CH0)烷基、硫代羰基(C1,)烷基、磺?；?C1,)烷基、 亞磺?；?U烷基、氮雜(Ch0)烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、雜 (C3_12)環(huán)燒基(C1 — ο)焼基、方基(Ch0 )烷基、雜(C1 -10)方基(Cx-s)焼基、(C9-12) 二環(huán)芳基 (CV5)烷基、雜(C8_12) 二環(huán)芳基(CV5)烷基、雜(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜(C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜(Ch0)芳基、(C9_12) 二環(huán)芳基和雜 (C4_12) 二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及R17選自氫、羥基、羰基氧基、(Ch0)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(CH0)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1,)烷基、鹵代 (CV10)烷基、羥基(Ch0)烷基、羰基(CH0)烷基、硫代羰基(C1,)烷基、磺?；?C1,)烷基、 亞磺酰基(U烷基、氮雜(Ch0)烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、雜 (C3_12)環(huán)燒基(C1 — ο)焼基、方基(Ch0 )烷基、雜(C1 -10)方基(Cx-s)焼基、(C9-12) 二環(huán)芳基 (CV5)烷基、雜(C8_12) 二環(huán)芳基(CV5)烷基、雜(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜(C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜(Ch0)芳基、(C9_12) 二環(huán)芳基和雜 (C4_12) 二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中L2是-CR14R15-O
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中L2是-CH2-。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R18是取代的或未取代的苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1、2和14-17中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R4和&各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、和取代的或未取代的(C")烷基。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中X是0。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中X是M8,并且&選自氫和取代或未取代的(C")烷基。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中札是-L1-R13,以及L1 不存在或是選自以下的連接基_ (CR14R15)廠、-CO-、-CS-、-C ( = NR16) -、-NR17-, _0_、 -S-、-SO-、-SO2-及其組合；R13如權(quán)利要求1中所定義；r選自1、2和3 ；R14選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1,)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(C1,)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、 磺?；喕酋；?、(C1,)烷基、鹵代(C1,)烷基、羥基(C1,)烷基、羰基(C1,)烷基、硫代羰基(CH0)烷基、磺酰基(CH0)烷基、亞磺?；?CH0)烷基、氮雜(C1,)烷基、(C1,)氧雜烷基、(CH0)氧代烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基(C1,) 焼基、方基(Ch0 )烷基、雜(C1 —10)方基(C1-5)焼基、(C9-I2 )二環(huán)芳基(C1-S)燒基、雜(C8_12) 二環(huán)芳基(C1^5)烷基、雜(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜 (C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜(C4_10)芳基、(C9_12) 二環(huán)芳基和雜(C4_12) 二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；R15選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1,)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(C1,)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、 磺酰基、亞磺酰基、(C1,)烷基、鹵代(C1,)烷基、羥基(C1,)烷基、羰基(C1,)烷基、硫代羰基(CH0)烷基、磺?；?CH0)烷基、亞磺?；?CH0)烷基、氮雜(C1,)烷基、(C1,)氧雜烷基、(CH0)氧代烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基(C1,) 焼基、方基(Ch0 )烷基、雜(C1 —10)方基(C1-5)焼基、(C9-I2 )二環(huán)芳基(C1-S)燒基、雜(c8_12) 二環(huán)芳基(C1^5)烷基、雜(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜 (C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜(C4_10)芳基、(C9_12) 二環(huán)芳基和雜(C4_12) 二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；禮6選自氫、羥基、羰基氧基、(CH0)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(CH0)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1,)烷基、鹵代 (CV10)烷基、羥基(Ch0)烷基、羰基(CH0)烷基、硫代羰基(C1,)烷基、磺酰基(C1,)烷基、 亞磺?；?U烷基、氮雜(Ch0)烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、雜 (C3_12)環(huán)燒基(C1 — ο)焼基、方基(Ch0 )烷基、雜(C1 -10)方基(Cx-s)焼基、(C9-12) 二環(huán)芳基 (CV5)烷基、雜(C8_12) 二環(huán)芳基(CV5)烷基、雜(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜(C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜(Ch0)芳基、(C9_12) 二環(huán)芳基和雜 (C4_12) 二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及R17選自氫、羥基、羰基氧基、(Ch0)烷氧基、(C4_12)芳氧基、雜(CH0)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1,)烷基氨基、亞磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1,)烷基、鹵代 (CV10)烷基、羥基(Ch0)烷基、羰基(CH0)烷基、硫代羰基(C1,)烷基、磺?；?C1,)烷基、 亞磺?；?U烷基、氮雜(Ch0)烷基、亞氨基(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基(C1^5)烷基、雜 (C3_12)環(huán)燒基(C1 — ο)焼基、方基(Ch0 )烷基、雜(C1 -10)方基(Cx-s)焼基、(C9-12) 二環(huán)芳基 (CV5)烷基、雜(C8_12) 二環(huán)芳基(CV5)烷基、雜(CH0)烷基、(C3_12)環(huán)烷基、雜(C3_12)環(huán)烷基、(C9_12) 二環(huán)烷基、雜(C3_12) 二環(huán)烷基、(C4_12)芳基、雜(Ch0)芳基、(C9_12) 二環(huán)芳基和雜 (C4_12) 二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其可藥用鹽，其中禮4、1 15、禮6和R17各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、和取代或未取代的(CV3)烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其可藥用鹽，其中L1是-CH2-。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R13選自其中
25.根據(jù)權(quán)利要求M的化合物或其可藥用鹽，其中各個(gè)選自氫、鹵素、和取代的或未取代的(Ch)烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求M的化合物或其可藥用鹽，其中I^21或I^2選自苯基和吡啶基，各自被取代或未被取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求M的化合物或其可藥用鹽，其中I^21或I^22具有下式其中
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物或其可藥用鹽，其中R21或Κ2選自
29.根據(jù)權(quán)利要求27或觀的化合物或其可藥用鹽，其中K3選自氧、(C1^3)烷基和(C3_6)環(huán)烷基；R26、!^和I^ib各自獨(dú)立地選自氫和鹵素，以及選自(C1J烷基和(CV3)烷氧基，各自被取代或未被取代；以及 R27 選自-CO-NH-Ii23。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R1具有下式
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中&選自氫、鹵素、和取代的或未取代的(Ci_3)烷基。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中&和1 7各自獨(dú)立地選自 氫和取代或未取代的(C")烷基。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中&是氫。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自以下化合物(S)-3-( (4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S) -3- ((4- (4-氯苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并 [3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；(S)-3-( (4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S) -4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]卩比咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3,2-e]卩比咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙腈；(S)-N-甲基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酰胺；(S) -6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]卩比咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酸乙酯；(S) -6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]卩比咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酸；(S) -N-乙基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酰胺；(S)-N-環(huán)丙基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酰胺；(S)-N-異丙基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酰胺；(S) -N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]卩比咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(S) -4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]卩比咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-異丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-環(huán)丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-3-( (2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；(S)-3-氯-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-2，5-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2_a] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-2，3-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2_a] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-2，6-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2_a] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-3，5-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-2-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-3-氟-5-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)2-氰基吡啶；(S)-3-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a] 吡嗪-6(5H)_酮；(S)-3-( (4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-( (4-乙?；交?哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；(S)-3-( (吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-((芐基(甲基)氨基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a] 吡嗪-6 (5H)-酮；(S)-3-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；(S)-3-((4-間甲苯基哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1， 2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；(S)-3-( (4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；(S)-3-((4-對(duì)甲苯基哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1， 2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-( (嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-( (3-羥基苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-( (4-羥基苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并 [3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；(S)-3-( (4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-( (3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-((4-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氫吡啶并 [3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；(S)-3-( (4-碘苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-( (苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3， 2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；(S)-3-( (5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3，2_e] 吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；⑶-3- (((4-甲氧基芐基)(甲基)氨基)甲基)-6a, 7,8,9-四氫吡啶并[3，2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-( (1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e] 吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；(S) -4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]卩比咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯；(S)-3-( (3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；(S)-3-( (4-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3，2_e] 吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；(S)-3-((444-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氫吡啶并[3， 2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；(R) -3- ((4- (4-氯苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2Η)-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并 [3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；(R)-3-( (4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(R)-3-( (4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S) -7- ((4- (4-氯苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)-3，4- 二甲基-3，4- 二氫吡啶并[3，2-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-7-( (4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)_3，4-二甲基-3，4-二氫吡啶并[3，2_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-3，4-二甲基-7-G4-苯基哌啶-1-基)甲基)-3，4_ 二氫吡啶并[3，2_b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-3，4-二甲基-7-((3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)甲基)_3，4-二氫吡啶并[3，2_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；(S) -7- ((4- (4-氟苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)-3，4- 二甲基-3，4- 二氫吡啶并[3，2-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S) -3,4- 二甲基-7- ((4-苯基-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)-3，4- 二氫吡啶并 [3,2-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-7-( (3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)_3，4-二甲基-3，4-二氫吡啶并[3，2_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-7-( (4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)_3，4-二甲基-3，4-二氫吡啶并[3，2_b] 吡嗪-2 (IH)-酮；(S) -7- ((4- (4-氯苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)_4_異丙基-3-甲基-3， 4- 二氫吡啶并[3，2-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-4-異丙基-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[3，2_b]吡嗪_7_羧酸甲酯； (S)-7-(羥基甲基)-4-異丙基-3-甲基-3，4-二氫吡啶并[3，2-b]吡嗪_2(1Η)_酮； (S)-7-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-異丙基-3-甲基-3，4-二氫吡啶并 [3,2-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-7-((4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-異丙基-3-甲基-3，4-二氫吡啶并 [3,2-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S) -7- ((4- (4-氯苯基)-5,6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)-4-乙基-3-甲基-3，4- 二氫吡啶并[3，2-b]吡嗪-2 (IH)-酮；(S)-4-乙基-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_b]吡嗪_7_羧酸甲酯；(S)-4-乙基-7-(羥基甲基)-3-甲基-3，4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪_2(1H)-酮； 3-G4_(4-氯苯基)-5，6_ 二氫吡啶-K2H)-基)甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶并[3， 2-e]吡嗪-6(5H)_ 酮；3-G4_(4-氯苯基)-5，6_ 二氫吡啶-K2H)-基)甲基)咪唑并[l，5_a]吡啶并[3， 2-e]吡嗪-6(5H)_ 酮；3- ((4- (4-氯苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H- 二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；6-氧代 _6，6a，7，8，9，10-六氫-5H-二吡啶并[l，2-a:3' ,2' _e]吡嗪-3-羧酸甲3-(羥基甲基)_7，8，9，10-四氫-5!1-二吡啶并[l，2_a :3' ,2' -e]吡嗪-6(6aH)-酮； 3-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a:3'， 2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；3-((4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a:3'， 2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S) -3- ((4- (4-氯苯基)-5,6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H- 二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(3)-6-氧代-6，6&，7，8，9，10-六氫-5!1-二吡啶并[1，21:3' ,2' -e]吡嗪 _3_ 羧酸甲酯；(S)-3-(羥基甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a:3 ‘ ,2 ‘ -e]吡嗪-6(6aH)-酮；(S)-3-( (4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a: 3' ,2' -e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-( (4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a: 3' ,2' -e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(5)-444-((6-氧代-6，6&，7，8，9，10-六氫-5!1-二吡啶并[1，2-3:3'，2' _e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(5)-644-((6-氧代-6，6&，7，8，9，10-六氫-5!1-二吡啶并[1,2-a 3 ‘，2' _e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙腈；(S) -N-乙基-4- (4- ((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H- 二吡啶并[1，2_a 3 ‘， 2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(5)-444-((6-氧代-6，6&，7，8，9，10-六氫-5!1-二吡啶并[1,2-a 3 ‘，2' _e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(5)-444-((6-氧代-6，6&，7，8，9，10-六氫-5!1-二吡啶并[1,2-a 3 ‘，2' _e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；(S) -N-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H-二吡啶并[1,2-a 3 ‘， 2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -N-環(huán)丙基-4- (4- ((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H- 二吡啶并[1，2_a :3 ‘， 2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -N-異丙基-6- (4- ((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H- 二吡啶并[1，2_a 3 ‘，2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酰胺；(5)-644-((6-氧代-6，6&，7，8，9，10-六氫-5!1-二吡啶并[1,2-a 3 ‘，2' _e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酸乙酯；(5)-644-((6-氧代-6，6&，7，8，9，10-六氫-5!1-二吡啶并[1,2-a 3 ‘，2' _e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酸；(S) -N-甲基-6-(4-( (6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3'， 2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酰胺；(S) -N-乙基-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H- 二吡啶并[1,2-a 3 ‘， 2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酰胺；(S)-N-環(huán)丙基-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3'， 2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酰胺；7- ((4- (4-氯苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)-4-甲基-3，4- 二氫吡啶并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-b]吡嗪_7_羧酸甲酯； 7_(羥基甲基)-4-甲基-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)_酮； 7-G4_(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-G4_(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-芐基-7- ((4- (4-氯苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)-3，4- 二氫吡啶并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-芐基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-b]吡嗪_7_羧酸甲酯； 4-芐基-7-(羥基甲基)-3，4_ 二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)_酮； 4-芐基-7-G4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-3，4_ 二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-芐基-7-G4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-3，4_ 二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；3-G4_(4-氯苯基)-5，6_ 二氫吡啶-K2H)-基)甲基)_6a，7，9，10-四氫吡啶并[3， 2-e] [1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3,2-e] [1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪_3_羧酸甲3_(羥基甲基)_6a，7，9，10-四氫卩比啶并[3,2-e] [1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；3-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，9，10-四氫吡啶并[3，2_e][l，4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；3-((4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)_6a，7，9，10-四氫吡啶并[3，2_e][l，4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(R)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3,2-e] [1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙腈；(R)-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3，2_e][l，4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪 _3_ 羧酸甲酯；(R)-3-(羥基甲基)-6a，7，9，10-四氫吡啶并[3，2_e][l，4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(R)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3，2_e][l，4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(R) -3- ((4- (4-氯苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)_6a，7,9,10-四氫吡啶并 [3,2-e] [1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；(R)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3,2-e] [1,4]噻嗪并[4， 3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(1 )-乙基4-0-((6-氧代-5，6，6&，7，9，10-六氫吡啶并[3,2-e] [1,4]噻嗪并[4,3-a] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸酯；(R)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3,2-e] [1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；3-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，9，10-四氫-[1，4]噁嗪并[4,3-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)_酮；6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫-[1，4]噁嗪并[4,3-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪_3_羧酸甲酯；3_(羥基甲基)_6a，7，9，10-四氫-[1，4]噁嗪并[4,3-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)_ 酮；7-((4- (4-氯苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)甲基)-4-異丙基-3，4- 二氫吡啶并 [2,3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-異丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯； 7_(羥基甲基)-4-異丙基-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)_酮； 7-G4_(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-異丙基-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-G4_(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-異丙基-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-[4- (4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-1，3，4，IOa-四氫-2H，9H-2,4a, 5， 9-四氮雜-菲-10-酮；10-氧代-1，3，4，9，10，IOa-六氫-2，4a，5,9-四氮雜-菲 _2，7- 二羧酸 2-叔丁酯 7-甲7-羥基甲基-10-氧代-1，3，4，9，10，IOa-六氫-2，4a，5,9-四氮雜-菲-2-羧酸叔丁7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-10-氧代-1,3,4,9,10，IOa-六氫 _2，4a，5， 9-四氮雜-菲-2-羧酸叔丁酯；7-[4- (4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，3，4，IOa-四氫-2H，9H-2,4a, 5，9-四氮雜-菲-10-酮；(R)-N-甲基-444-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3,2-e] [1,4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(R)-N-環(huán)丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3,2-e] [1,4]噻嗪并 [4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；6-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫-[1，4]噁嗪并[4, 3-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙腈；(S) -4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]卩比咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8-四氫-5H-氮雜環(huán)丁烷并[l，2_a]吡啶并[3，2_e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-6-氧代-6，6a，7，8-四氫-5H-氮雜環(huán)丁烷并[l，2_a]吡啶并[3，2_e]吡嗪_3_羧酸甲酯；(S)-3-(羥基甲基)-7，8_ 二氫-5H-氮雜環(huán)丁烷并[l，2-a]吡啶并[3，2_e]吡嗪-6(6aH)-酮；4-(4-((6-氧代-6，7，7a，8，9，10-六氫-5H-吡啶并[3，2_b]吡咯并[l，2_d][l，4] 二氮雜環(huán)庚三烯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；6-氧代_6，7，7a，8，9，10-六氫-5H-吡啶并[3，2_b]吡咯并[l，2_d] [1,4] 二氮雜環(huán)庚三烯-3-羧酸甲酯；3_(羥基甲基)-7a，8，9，10-四氫-5H-吡啶并[3，2_b]吡咯并[l，2_d] [1,4] 二氮雜環(huán)庚三烯-6 (7H)-酮；3-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7a，8，9，10-四氫-5H-吡啶并[3，2_b]吡咯并[l，2-d][l，4] 二氮雜環(huán)庚三烯-6 (7H)_酮；4-((S) -3-甲基-4- (((R) -6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3，2-e] [ 1，4]噻嗪并 [4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(R) -N-乙基-3-氟-4- (4- ((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3，2-e] [1,4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(R) -3-氯-N-乙基-4- (4- ((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3，2_e] [ 1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(R)-3-氯-N-甲基-4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氫吡啶并[3,2-e] [1,4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -N-乙基-3-氟-4- (4- ((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H- 二吡啶并[1，2_a 3'，2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -3-氯-N-乙基-4- (4- ((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H- 二吡啶并[1，2_a 3'，2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -3-氯-N-甲基-4- (4- ((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六S -5H- 二吡啶并[1，2_a 3'，2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-3-氟-N-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H-二吡啶并[l，2_a 3'，2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-N，3-二甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H-二吡啶并[l，2_a 3'， 2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H-二吡啶并[l，2_a 3'，2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -N-環(huán)丙基-3-甲基-4- (4- ((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H- 二吡啶并[1， 2-a:3'，2' _e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -N-環(huán)丙基-3-氟-4- (4- ((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H- 二吡啶并[1，2_a 3'，2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -3-氯-N-環(huán)丙基-4- (4- ((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H- 二吡啶并[1，2_a 3'，2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -3-甲氧基-4-(4-( (6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氫-5H-二吡啶并[1,2-a 3'， 2' -e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；^乙基-4-(4-((6-氧代-6，6&，7，8，9，10-六氫-5!1-二吡啶并[1，2-&:3'，2' _e] 吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(6aS)-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3， 2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；(S) -6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]卩比咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)煙酸乙酯；(S)-3-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3, 2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6(5H)_ 酮；(S)-3-溴-6a，7，8，9-四氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮； (S) -5-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]卩比咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)2-氰基吡啶；(S) -N-乙基-2，5- 二氟-4- (4- ((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -N-乙基-2-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3, 2-e]吡咯并[1， 2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S) -N-乙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3, 2-e]吡咯并[1， 2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-3-氯-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3, 2-e]吡咯并[1， 2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；(S)-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)芐腈；(S)-3-( (4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并[3, 2-e] 吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(5H)_酮；(S)-3-氟-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[1， 2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-環(huán)丙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-3-氟-N-異丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-3-氯-N-環(huán)丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-3-氯-N-異丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-3-氯-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并[1， 2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-乙基-3-甲基-4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3，2_e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-3-((444-(吡咯烷-1-羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)_6a，7，8，9-四氫吡啶并 [3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪 _6(5Η)_ 酮；(S)-N, N-二甲基-444-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1， 2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-乙基-N-甲基-4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-N，3-二甲基-444-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1， 2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-環(huán)丙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并 [1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-乙基-4-0-((6-氧代-5，6-二氫吡啶并[3，2-e]吡咯并[l，2_a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酰胺；6-氧代_5，6-二氫吡啶并[3，2-e]吡咯并[l，2_a]吡嗪_3_羧酸甲酯； 3_(羥基甲基)吡啶并[3，2-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪_6(5H)_酮； (S)-3-((4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a:3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-( (4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a: 3' ,2' -e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-((4-G-(6-氨基吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-( 0-(4-(噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-( (4-(噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-((4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-( (聯(lián)苯基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[1， 2-a 3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-((4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-((4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(2'-甲基聯(lián)苯基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-((4-(4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-((4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-((4-(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(2' _(羥基甲基)聯(lián)苯基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10_四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((444-(5-氧代環(huán)戊-1-烯基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；(S)-3-((4-(吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2_a:3' ,2' _e]吡嗪-6(6aH)_ 酮；(S)-3-((4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-二吡啶并[l，2-a :3' ,2' _e]吡嗪-6 (6aH)-酮；任意前述化合物的立體異構(gòu)體；以及任意前述化合物的可藥用鹽。
35.藥物組合物，其包含如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所定義的化合物或其可藥用鹽；和可藥用的賦形劑。
36.用作藥物的如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
37.如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途，針對(duì)所述疾病狀態(tài)，PARP活性促進(jìn)所述疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥候?qū)W。
38.一種治療個(gè)體疾病或病癥的方法，針對(duì)所述疾病狀態(tài)，PARP活性促進(jìn)所述疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥候?qū)W，所述方法包括向所述個(gè)體施用有效量的如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
39.一種治療個(gè)體疾病或病癥的方法，所述方法包含向所述個(gè)體施用有效量的如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述疾病或病癥選自癌癥、心血管疾病、代謝疾病、炎癥疾病、再灌注損傷、缺血狀態(tài)和神經(jīng)退行性疾病。
40.有效量的如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽和至少一種附加的藥理活性劑的組合。
全文摘要
公開的是下式(I)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和t在本說明書中所定義。還公開的是包含此類化合物的藥物組合物、試劑盒和制造品，用于制備此類化合物的方法和中間體，以及使用此類化合物治療與PARP活性有關(guān)的疾病、病癥和病況的方法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102341394SQ201080009854
公開日2012年2月1日 申請日期2010年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者A·A·吉爾亞諾夫, A·J·簡寧斯, A·R·甘格洛夫, B·瓊斯 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社