專利名稱：(r)-5-((e)-2-(吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶的合成和新的鹽形式的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶、其鹽形式和這些鹽的新的多晶型的立體特異性合成。本發(fā)明還包括這些鹽形式的藥物組合物和治療各種病癥和障礙，包括疼痛、炎癥和與中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙相關的病癥和疾病的方法。
背景技術：
化合物(R) -5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶是神經(jīng)元煙酸受體(NNR)激動劑，其對α 4β 2煙酸亞型的選擇性超過其他煙酸亞型，例如α 7亞型、神經(jīng)節(jié)和肌肉亞型。 (R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶提供對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙和疼痛的治療或預防有益性。(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶具有如下結構式
權利要求
1.(R)-5-((E)_2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶的酸加成鹽，其中所述酸選自鹽酸、硫酸、 甲磺酸、馬來酸、磷酸、1-羥基-2-萘甲酸、酮戊二酸、丙二酸、L-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、 L-蘋果酸、馬尿酸、L-乳酸、苯甲酸、琥珀酸、己二酸、乙酸、煙酸、丙酸、乳清酸、4-羥基苯甲酸、二 -對-甲苯酰基-D-酒石酸、二 -對-茴香?；?D-酒石酸、二 -苯甲?；?D-酒石酸、10-樟腦磺酸、樟腦酸和phencyphos。
2.權利要求1的酸加成鹽，其中所述酸是檸檬酸、乳清酸或馬來酸鹽。
3.權利要求1或2的酸加成鹽，其中該鹽是基本上結晶的形式。
4.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-檸檬酸鹽的晶型。
5.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-檸檬酸鹽的無定形形式。
6.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-檸檬酸鹽的無定形形式，其XRPD圖案基本上相當于

圖1中所示的圖案。
7.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-檸檬酸鹽的多晶型，其特征在于粉末 χ-射線衍射圖案包含至少一種如下峰
8.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-檸檬酸鹽的多晶型，其XRPD圖案基本上相當于圖3中所示的圖案。
9.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-檸檬酸鹽的多晶型，其特征在于粉末χ-射線衍射圖案包含至少一種如下峰_
10.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-檸檬酸鹽的多晶型，其XRPD圖案基本上相當于圖4中所示的圖案。
11.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-檸檬酸鹽的多晶型，其特征在于粉末χ-射線衍射圖案包含至少一種如下峰
12.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-檸檬酸鹽的多晶型，其XRPD圖案基本上相當于圖5中所示的圖案。
13.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-乳清酸鹽的晶型。
14.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-乳清酸鹽的多晶型，其特征在于粉末χ-射線衍射圖案包含至少一種如下峰
15.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-乳清酸鹽的多晶型，其XRPD圖案基本上相當于圖6中所示的圖案。
16.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-馬來酸鹽的晶型。
17.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-馬來酸鹽的多晶型，其特征在于粉末χ-射線衍射圖案包含至少一種如下峰
18.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-馬來酸鹽的多晶型，其XRPD圖案基本上相當于圖7中所示的圖案。
19.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-馬來酸鹽的多晶型，其特征在于粉末χ-射線衍射圖案包含至少一種如下峰
20.(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶一-馬來酸鹽的多晶型，其XRPD圖案基本上相當于圖8中所示的圖案。
21.藥物組合物，包含權利要求1-20任一項的化合物和一種或多種藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
22.疼痛、炎癥或CNS障礙的治療或預防方法，包含給予權利要求1-20任一項的化合物。
23.權利要求1-20任一項的化合物在制備治療或預防疼痛、炎癥或CNS障礙的藥物中的應用。
24.權利要求1-20任一項的化合物，用于治療或預防疼痛、炎癥或CNS障礙。
25.權利要求1-20的化合物的制備方法，其中( -5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基) 嘧啶的存在量低于25重量％。
26.權利要求25的方法，其中(S)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶的存在量低于15重量％。
27.權利要求25的方法，其中(S)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶的存在量低于5重量％。
28.權利要求25的方法，其中(S)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶的存在量低于2重量％。
29.權利要求25的方法，其中(S)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶的存在量低于1重量％。
30.權利要求25-29的方法，其中無需手性色譜分離步驟。
31.藥用級(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶或其藥學可接受的鹽的制備方法。
32.規(guī)模大小適合于商業(yè)化制備的(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶或其藥學可接受的鹽的制備方法。
33.權利要求32的方法，其中該方法是完全可驗證的cGMP商業(yè)級API制備方法。
34.通過權利要求25-33任一項合成的產(chǎn)品。
35.權利要求25-33的方法，使用(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷_3_基)丙二酸二乙酯、(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙二酸、(R)-3-(2-羥乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3_(2-碘乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯中一種或多種作為合成中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶、其鹽形式和這些鹽的新的多晶型的立體特異性合成。
文檔編號A61P25/00GK102232070SQ200980148073
公開日2011年11月2日 申請日期2009年11月30日 優(yōu)先權日2008年12月1日
發(fā)明者B·S·布哈逖, C·H·米勒, G·M·杜爾, J·A·穆尼奧斯, J·P·小米切尼爾, P·A·奧騰, S·R·阿奇雷迪, T·J·卡斯比爾特森 申請人:塔加西普特公司