專(zhuān)利名稱(chēng)：5-脂氧合酶-活化蛋白抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文描述了包含3-[3-(叔丁基硫烷基(sulfanyl))-1-[4-(6-乙氧基-吡 啶-3-基)芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙 酸、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)、無(wú)定形相、部分結(jié)晶和 結(jié)晶形式、前藥、代謝物和N-氧化物的藥物組合物及其在治療或預(yù)防5-脂氧合酶-活化蛋 白(FLAP)活性相關(guān)疾病或病癥中的應(yīng)用的方法。
背景技術(shù)：
白三烯是從白三烯合成途徑中的花生四烯酸形成的生物學(xué)化合物。白三烯主要由 嗜酸性細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞合成。白 三烯參與的生物學(xué)作用包括(僅是舉例)平滑肌收縮、白細(xì)胞活化、細(xì)胞因子分泌、粘液分 泌和血管功能。FLAP是蛋白質(zhì)的MAPEG(參與類(lèi)花生酸和谷胱甘肽代謝的膜相關(guān)蛋白質(zhì))家族的 成員。FLAP負(fù)責(zé)結(jié)合花生四烯酸并將其轉(zhuǎn)移至5-脂氧合酶。然后5-脂氧合酶催化花生四烯 酸的兩步氧合和脫水，將其轉(zhuǎn)化成中間體化合物5-HPETE(5-過(guò)氧化氫二十四碳四烯酸)， 在有FLAP存在下將5-HPETE轉(zhuǎn)化成白三烯A4 (LTA4)。LTC4合酶作用于LTA4,該酶將LTA4與 還原型谷胱甘肽(GSH)偶聯(lián)以形成胞內(nèi)產(chǎn)物白三烯C4(LTC4)15 LTC4在Y-谷氨酰-轉(zhuǎn)肽酶 和二肽酶作用下轉(zhuǎn)化成白三-D4(LTD4)和白三烯&(1^4)。LTC4合酶作為唯一用于半胱氨 酰白三烯形成的酶起到關(guān)鍵作用。發(fā)明概述本文描述了 3-[3_(叔丁基硫烷基)-144-(6-乙氧基-吡啶_3_基)芐 基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸，包括其所 有藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)、無(wú)定形相、部分結(jié)晶和結(jié)晶形式(包括所有多 晶型)、前藥、代謝物和N-氧化物(化合物1)或化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有 藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)、無(wú)定形相、部分結(jié)晶和結(jié)晶形式(包括所有多晶 型)、前藥、代謝物和N-氧化物，以及描述了它們?cè)谥苽溆糜谥委煱兹┙閷?dǎo)疾病、病癥或 狀況的藥物中的應(yīng)用方法。還描述了此類(lèi)制劑在哺乳動(dòng)物，包括人中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效 學(xué)特性。術(shù)語(yǔ)“化合物1”的范圍內(nèi)包括所有藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)、無(wú) 定形相、部分結(jié)晶和結(jié)晶形式(包括所有多晶型)、前藥、代謝物和N-氧化物。
術(shù)語(yǔ)“化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽”的范圍內(nèi)包括所述藥學(xué)上可接受的鹽的所 有藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)、無(wú)定形相、部分結(jié)晶和結(jié)晶形式(包括所有多 晶型)、前藥、代謝物和N-氧化物。術(shù)語(yǔ)“化合物2”的范圍內(nèi)包括所有藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)、無(wú) 定形相、部分結(jié)晶和結(jié)晶形式(包括所有多晶型)、前藥、代謝物和N-氧化物。一方面，描述的是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面，本文描述的是化合 物1。本文描述的是藥物組合物，該組合物包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽作為該 藥物組合物中的活性成分和選自賦形劑、稀釋劑和載體的至少一種藥學(xué)上可接受的無(wú)活性 成分。一方面，描述的是藥學(xué)上可接受的鹽，該鹽包含3-[3_(叔丁基硫烷 基)-144-(6-乙氧基-吡啶-3-基)芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吲 哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作為陰離子和選自Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、二環(huán)己基胺的 質(zhì)子化形式、N-甲基-D-葡糖胺的質(zhì)子化形式、三(羥甲基)甲胺的質(zhì)子化形式、精氨酸的 質(zhì)子化形式和賴(lài)氨酸的質(zhì)子化形式的陽(yáng)離子。在一些實(shí)施方式中，所述陽(yáng)離子選自Na+、K+、 Li+、Ca2+和NH4+。在一些實(shí)施方式中，所述陽(yáng)離子選自Na+、K+和Li+。在一些實(shí)施方式中， 所述陽(yáng)離子是Na+。在一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行溶劑化或去溶劑化。在一些實(shí)施 方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)去溶劑化。在一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng) 溶劑化。在特定實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽用3類(lèi)(Class 3)溶劑進(jìn)行溶劑化。在 一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽用3類(lèi)溶劑和水進(jìn)行溶劑化。在特定實(shí)施方式中， 所述3類(lèi)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、異丙醇和乙醇。在一些實(shí)施 方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽用甲基叔丁基醚進(jìn)行溶劑化。在一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué) 上可接受的鹽包含可檢測(cè)量的水。在一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包含低于20ppm的可檢測(cè)量的鈀。在 一些其它實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包含低于IOppm的可檢測(cè)量的鈀。在還有其 它實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包含低于5ppm的可檢測(cè)量的鈀。在還有其它實(shí)施方 式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包含低于20ppm的鈀。一方面，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是無(wú)定形相、部分結(jié)晶形式或結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方式中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是無(wú)定形相。在其它實(shí)施方式中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)歷從甲基叔丁基醚中形成晶體(無(wú) 論通過(guò)結(jié)晶，固-固轉(zhuǎn)化或結(jié)晶互變)。一方面，本文描述了化合物3-[3_(叔丁基硫烷基)-144-(6-乙氧基-吡 啶-3-基)芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙 酸鈉(化合物2)
權(quán)利要求
1.一種藥學(xué)上可接受的鹽，其包含作為陰離子的3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙 氧基_吡啶-3-基)-芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二 甲基-丙酸根和選自以下的陽(yáng)離子Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、二環(huán)己基胺的質(zhì)子化形式、N-甲 基-D-葡糖胺的質(zhì)子化形式、三(羥甲基)甲胺的質(zhì)子化形式、精氨酸的質(zhì)子化形式和賴(lài)氨 酸的質(zhì)子化形式。
2.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽是3-[3-(叔丁基硫烷 基)-1-[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基)芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲 哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉(化合物2)
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接 受的鹽是去溶劑化的。
4.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接 受的鹽是溶劑化的。
5.如權(quán)利要求4所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽是用 選自以下的溶劑溶劑化的乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、異丙醇和乙醇。
6.如權(quán)利要求5所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽用甲 基叔丁基醚溶劑化。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接 受的鹽包含可檢測(cè)量的水。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接 受的鹽包含低于20ppm的可檢測(cè)量的鈀。
9.如權(quán)利要求8所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽包含 低于IOppm的可檢測(cè)量的鈀。
10.如權(quán)利要求2-9中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，化合物2在PH約 10，約25°C的水中的溶解度大于約10mg/mL。
11.如權(quán)利要求2-10中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，化合物2是無(wú)定 形相、部分結(jié)晶形式、結(jié)晶形式、粉碎形式或納米顆粒形式。
12.如權(quán)利要求11所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽是 結(jié)晶的。
13.如權(quán)利要求12所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，化合物2是結(jié)晶的多晶型
14.如權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，化合物2是結(jié)晶的并利用甲基叔丁基醚形成。
15.如權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，化合物2具有 至少一種以下特性(Ic)X-射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖譜基本上類(lèi)似于

圖1所示的XRPD圖譜； (2c)XRPD 圖譜在約 17. 2° 2-θ、約 18. 4° 2-θ、約 19.1° 2-θ、約 20. 8° 2-θ 和約 23.8° 2-θ具有峰；(3c)差示掃描量熱法(DSC)檢測(cè)單一熔點(diǎn)在約290°C -約295°C ； (4c)DSC或熱重量分析(TGA)基本上類(lèi)似于圖15所示的DSC或TGA ； (5c)物理和化學(xué)穩(wěn)定性(5°C，250C /60%相對(duì)濕度(RH)，和/或40°C /75% RH,在潮濕 箱中至少一個(gè)月)； (6c)無(wú)吸濕性；(7c) IR圖譜基本上類(lèi)似于圖19所示的IR圖譜；和/或(8c)X-射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖譜基本上類(lèi)似于從甲基叔丁基醚(MTBE)或乙腈中獲得 的化合物2晶體所得的XRPD圖譜。
16.如權(quán)利要求12所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，化合物2是結(jié)晶的多晶型B0
17.如權(quán)利要求16所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，化合物2具有至少一種以下 特性(Ib)X-射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖譜基本上類(lèi)似于圖2所示的XRPD圖譜； (2b)XRPD 圖譜在約 6. 6° 2-θ、約 8. 1 ° 2-θ、約 19. 7 ° 2-θ、約 21.0° 2-θ、約 21.9° 2- θ 和約 22. 1° 2-θ 具有峰。
18.如權(quán)利要求11所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽是 無(wú)定形相。
19.如權(quán)利要求18所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，化合物2具有至少一種以下 特性(Ia)XRPD圖譜顯示缺乏結(jié)晶度；(2a)差示掃描量熱法(DSC)觀察到至少一個(gè)吸熱和至少一個(gè)放熱； (3a)玻璃轉(zhuǎn)化溫度約為127°C ；(4a)熔點(diǎn)約為155°C，然后是在約200°C的重結(jié)晶事件，然后是約288°C-約295°C的第 二熔點(diǎn)；(5a)當(dāng)加熱超過(guò)約200°C時(shí)，相變成結(jié)晶形式，其中在約200°C以上形成的所述結(jié)晶形 式經(jīng)表征XRPD圖譜基本上類(lèi)似于圖9所示的任一種XRPD圖譜； (6a) DSC或TGA基本上類(lèi)似于圖12所示的DSC或TGA ； (7a)吸濕性；和/或 (8a)化學(xué)穩(wěn)定性。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽用于人中以治療哮喘，治療和 /或預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮，治療和/或預(yù)防過(guò)敏性鼻炎，治療慢性阻塞性肺病，治療 心血管疾病，治療NSAID-誘發(fā)胃損傷，治療疼痛，治療眼病或治療皮膚疾病。
21.如權(quán)利要求20所述的藥學(xué)上可接受的鹽用于人中治療哮喘，預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮，治療過(guò)敏性鼻炎，治療慢性阻塞性肺病，治療心血管疾病或治療NSAID-誘發(fā)胃損 傷。
22.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽用于人中以治療哮喘，預(yù)防 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮，治療和/或預(yù)防過(guò)敏性鼻炎，治療慢性阻塞性肺病，治療心血管疾 病，治療NSAID-誘發(fā)胃損傷，治療疼痛，治療眼病或治療皮膚疾病。
23.一種藥物組合物，其包含a.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽；和b.至少一種選自賦形劑、稀釋劑和載體的藥學(xué)上可接受的無(wú)活性成分。
24.一種藥物組合物，其包含a.如權(quán)利要求2-22中任一項(xiàng)所述的化合物2；和b.至少一種選自賦形劑、稀釋劑和載體的藥學(xué)上可接受的無(wú)活性成分。
25.如權(quán)利要求23或權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含可 檢測(cè)量的溶劑，所述溶劑選自1，2- 二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃和甲基 叔丁基醚；其中所述溶劑的檢測(cè)水平低于約5000ppm。
26.如權(quán)利要求24或權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其特征在于，化合物2經(jīng)歷從甲 基叔丁基醚中形成晶體或從中沉淀。
27.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含可檢 測(cè)量的選自以下的化合物
28.如權(quán)利要求24-27中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，化合物2的純度大于 97%。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其特征在于，化合物2的純度大于98%。
30.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其特征在于，化合物2的純度大于99%。
31.如權(quán)利要求23-30中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是適 合口服給予哺乳動(dòng)物的形式。
32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是丸劑、膠囊、片 劑、水溶液或水性混懸液的形式。
33.一種口服藥物組合物，其包含(a)如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其中陽(yáng)離子選自Na+、K+和Li+;(b)水性緩沖溶液；和任選的(c)乙醇或泊洛沙姆124。
34.如權(quán)利要求33所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述陽(yáng)離子是Na+。
35.如權(quán)利要求33或權(quán)利要求34所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述水性緩沖 溶液是水性碳酸鈉緩沖溶液。
36.如權(quán)利要求33-35中任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其還包含藥學(xué)上可接受的甜 味劑。
37.如權(quán)利要求36所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的甜味劑 選自蔗糖、山梨醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖、單糖漿和果味糖漿。
38.如權(quán)利要求33-37中任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述口服藥物組 合物具有濃度高至約60mg/mL的3_[3_(叔丁基硫烷基)-1_[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基) 芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的鈉鹽。
39.如權(quán)利要求38所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述口服藥物組合物具有濃 度為約10mg/mL-約50mg/mL的3_[3_(叔丁基硫烷基)-1_[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基) 芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的鈉鹽。
40.如權(quán)利要求38所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述口服藥物組合物具有濃 度為約lmg/mL-約20mg/mL的3- [3-(叔丁基硫烷基)[4- (6-乙氧基-吡啶_3_基)芐 基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的鈉鹽。
41.如權(quán)利要求33-40中任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其包含a.約Ig3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基)芐基]-5-(5-甲 基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的鈉鹽(化合物2)；和b.1% (w/w)泊洛沙姆124和99% (w/w)水性碳酸鈉緩沖液(0. 010M, pH9_10)的約 IOOmL溶液，用三氯蔗糖加甜。
42.如權(quán)利要求33-41中任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其特征在于，單劑量的所述藥 物組合物包含約IOmg-約IOOOmg 3- [3-(叔丁基硫烷基)-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基) 芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的藥學(xué) 上可接受的鹽，當(dāng)給予禁食狀態(tài)的健康成年人受試者時(shí)，提供的Cmax為約0. 2 μ M-約30 μ Μ, tmax 為約 1 小時(shí)-約 4 小時(shí)，AUCch24 為約 4hr · μ M-約 160hr · μ Μ。
43.如權(quán)利要求33-41中任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其特征在于當(dāng)給予禁食狀態(tài)的健康成年人受試者時(shí)，所述單劑量的藥物組合物提供的Cmax為小于 約 9 μ M0
44.如權(quán)利要求42所述的口服藥物組合物，其特征在于，當(dāng)給予禁食狀態(tài)的健康成年 人受試者時(shí)，所述單劑量的口服藥物組合物在約8小時(shí)后將血液離子載體刺激的LTB4產(chǎn)生 降低至少70%，在約24小時(shí)后將血液離子載體刺激的LTB4產(chǎn)生降低至少30%。
45.如權(quán)利要求42所述的口服藥物組合物，其特征在于，當(dāng)給予禁食狀態(tài)的健康成年 人受試者時(shí)，所述單劑量的口服藥物組合物在約24小時(shí)后將尿液LTE4水平降低至少50%。
46.如權(quán)利要求42-45中任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其特征在于所述單劑量的口服藥物組合物包含約10mg、約50mg、約150mg、約300mg、約600mg或約 IOOOmg 3-[3-(叔丁基硫烷基)-1_[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)芐基]_5_ (5-甲基-吡 啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的藥學(xué)上可接受的鹽。
47.一種口服固體劑型藥物組合物，其包含(a)如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種無(wú)活性的藥物成分。
48.如權(quán)利要求47所述的口服固體劑型藥物組合物，其包含(a)約IOmg-約IOOOmg的所述藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種無(wú)活性的藥物成分。
49.如權(quán)利要求47或權(quán)利要求48所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，所述 組合物包含約10mg、約50mg、約lOOmg、約150mg、約200mg、約250mg或約300mg的化合物2。
50.如權(quán)利要求47-49中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，所述口 服固體劑型是片劑的形式。
51.如權(quán)利要求50所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于所述口服固體劑型是速釋片劑的形式。
52.如權(quán)利要求51所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于該制劑顯示在約37°C，pH約7，約月桂基硫酸鈉溶液中，約10分鐘后體外釋放約 90%以上的化合物2。
53.如權(quán)利要求52所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于利用1型美國(guó)藥典(USP)，通過(guò)藥物釋放測(cè)試檢測(cè)所述體外釋放，約IOOrpm的籃，約 500mL約1 %月桂基硫酸鈉溶液，pH約7和約37°C。
54.如權(quán)利要求47-51中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，將單劑 量的所述口服固體劑型給予禁食狀態(tài)的健康成年人受試者提供的Cmax為小于約5 μ M，約8 小時(shí)后使得血液離子載體刺激的LTB4產(chǎn)生降低至少80%。
55.如權(quán)利要求47-51中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，將單劑 量的所述口服固體劑型給予禁食狀態(tài)的健康成年人受試者約24小時(shí)后使得血液離子載體 刺激的LTB4產(chǎn)生降低至少30%。
56.如權(quán)利要求54或權(quán)利要求55所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，將單 劑量的所述口服固體劑型給予禁食狀態(tài)的健康成年人受試者約24小時(shí)后使得尿液LTE4水 平降低至少80%。
57.如權(quán)利要求47-51中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，所述無(wú) 活性藥物成分包括粘合劑、崩解劑和助流劑。
58.如權(quán)利要求57所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，所述無(wú)活性藥物成 分包括硅化的微晶纖維素(SMCC)、甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。
59.如權(quán)利要求47-51中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，所述口服固體劑型藥物組合物包含約10重量％ -約20重量％的化合物2。
60.如權(quán)利要求47-49中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，所述口 服固體劑型藥物組合物是膠囊的形式。
61.如權(quán)利要求60所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，所述膠囊是硬明膠 膠囊的形式。
62.如權(quán)利要求61所述的口服固體劑型藥物組合物，其特征在于，除所述硬明膠膠囊 外，所述膠囊包含至少一種賦形劑。
63.一種藥物組合物，所述組合物在給予哺乳動(dòng)物后提供3-[3-(叔丁基硫烷 基)-1-[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基)芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲 哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的至少一種代謝物。
64.如權(quán)利要求63所述的藥物組合物，其特征在于，所述至少一種代謝物選自a.3-[3-叔丁基亞硫?；?l-[4-(6-乙氧基-吡啶_3_基)-芐基]-5-(5-甲基-吡 啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]_2，2- 二甲基-丙酸；b.3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-羥基-吡啶-3-基)-芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基 甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；c.3-[3-叔丁基硫烷基-l-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐基]-5-(5-甲基-N-氧 基_吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]_2，2- 二甲基-丙酸；d.3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐基]-5- (5-甲基-吡 啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸；和e.它們的組合。
65.如權(quán)利要求63或權(quán)利要求64所述的藥物組合物，其特征在于，所述至少一種代謝 物是3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基 甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的?；咸擒账?。
66.一種藥物組合物，其包含在高至40 μ M的劑量下抑制5-脂氧合酶-活化蛋白 (FLAP)但不實(shí)質(zhì)性抑制至少一種選自以下的細(xì)胞色素P450酶的活性成分CYP 3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6 禾口 CYP 2E1。
67.如權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物在高至40 μ M的劑量下不實(shí)質(zhì)性誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450CYP 3Α4、CYP 2C9、CYP 1A2、CYP 2C19 或 CYP 2D6。
68.如權(quán)利要求66或權(quán)利要求67所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性成分是 3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基甲 氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
69.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以治療哮喘。
70.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管 收縮。
71.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以治療過(guò)敏性鼻炎。
72.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以預(yù)防過(guò)敏性鼻炎。
73.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以治療慢性阻塞性肺病。
74.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以治療心血管疾病。
75.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以治療NSAID-誘發(fā)胃損傷。
76.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以治療眼病。
77.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以治療疼痛。
78.如權(quán)利要求23-68中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于人中以治療皮膚疾病。
79.如權(quán)利要求69-78中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包 含至少一種選自以下的其它藥物試劑吸入型皮質(zhì)類(lèi)固醇、短效激動(dòng)劑、長(zhǎng)效激動(dòng) 劑和抗組胺藥。
80.一種制品，其在裝有高密度聚乙烯(HDPE)帽的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中包含多個(gè) 單位劑量的如權(quán)利要求23-79中任一項(xiàng)所述口服固體劑型藥物組合物。
81.如權(quán)利要求80所述的制品，所述制品還包含鋁箔感應(yīng)密封和硅膠干燥劑。
82.—種治療人的哮喘的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任一項(xiàng)所述的口 服藥物組合物。
83.一種預(yù)防人的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79 中任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物。
84.一種治療人的過(guò)敏性鼻炎的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任一項(xiàng)所 述的口服藥物組合物。
85.一種預(yù)防人的過(guò)敏性鼻炎的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任一項(xiàng)所 述的口服藥物組合物。
86.一種治療人的慢性阻塞性肺病的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任一 項(xiàng)所述的口服藥物組合物。
87.一種治療人的眼病的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任一項(xiàng)所述的口 服藥物組合物。
88.一種治療人的皮膚疾病的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任一項(xiàng)所述 的口服藥物組合物。
89.如權(quán)利要求82-88中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包括給予至少一 種選自以下的其它藥物試劑吸入型皮質(zhì)類(lèi)固醇、短效激動(dòng)劑、長(zhǎng)效激動(dòng)劑和抗組 胺藥。
90.一種治療人的慢性阻塞性肺病的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任一 項(xiàng)所述的藥物組合物。
91.一種治療人的心血管疾病的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任一項(xiàng)所 述的藥物組合物。
92.一種治療人的NSAID-誘發(fā)胃損傷的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任 一項(xiàng)所述的藥物組合物。
93.一種治療人的疼痛的方法，其包括給予該人如權(quán)利要求23-79中任一項(xiàng)所述的藥 物組合物。
94.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療人的哮喘的藥物 中的應(yīng)用。
95.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療人的過(guò)敏性鼻炎的藥物中的應(yīng)用。
96.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防人的過(guò)敏性鼻炎 的藥物中的應(yīng)用。
97.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療人的慢性阻塞性 肺病的藥物中的應(yīng)用。
98.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療人的眼病的藥物 中的應(yīng)用。
99.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療人的心血管疾病 的藥物中的應(yīng)用。
100.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療人的皮膚疾病的 藥物中的應(yīng)用。
101.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療人的NSAID-誘發(fā) 胃損傷的藥物中的應(yīng)用。
102.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療人的疼痛的藥物 中的應(yīng)用。
103.—種制備如權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括以 下步驟(1)將化合物2加入甲基叔丁基醚以形成混合物；(2)將步驟(1)的混合物加熱，然后冷卻該溶液；和(3)分離步驟(2)形成的固體以提供結(jié)晶形式的化合物2。
104.一種制備如權(quán)利要求2-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽的方法(a)在有三乙胺和甲苯存在下使4-甲氧基苯基胼鹽酸鹽與4-溴芐基溴反應(yīng)得到 N- (4-溴-芐基)-N- (4-甲氧基-苯基)-胼鹽酸鹽；(b)用HCl處理步驟(a)的產(chǎn)物得到N-(4-溴-芐基)-N- (4-甲氧基-苯基)-胼鹽酸鹽；(C)使N- (4-溴-芐基)-N- (4-甲氧基-苯基)-胼鹽酸鹽與乙酸、5-叔丁基硫烷基-2， 2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯和乙酸鈉在甲苯中反應(yīng)得到3-[1-(4_溴-芐基)-3_叔丁基 硫烷基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；(d)使3-[1- (4-溴-芐基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二 甲基_丙酸乙酯與2-甲基-2-丙硫醇和氯化鋁在二氯甲烷中反應(yīng)得到3-[1-(4_溴-芐 基)-3-叔丁基硫烷基-5-羥基-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯；(e)采用鈀介導(dǎo)的反應(yīng)條件，使3-[ 1- (4-溴-芐基)-3-叔丁基硫烷基-5-羥基-IH-吲 哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯與聯(lián)硼酸頻那醇酯反應(yīng)得到3- {3-叔丁基硫烷基-5-羥 基-l-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-芐基]-IH-吲哚-2-基} -2， 2-二甲基-丙酸乙酯；(f)采用鈀介導(dǎo)的反應(yīng)條件，使3-{3-叔丁基硫烷基-5-羥基-1-[4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2] 二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-芐基]-IH-吲哚-2-基} -2，2- 二甲基-丙酸乙酯與 5-溴-2-乙氧基吡啶反應(yīng)得到3-{3-叔丁基硫烷基-l-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐 基]-5-羥基-IH-吲哚-2-基}-2，2- 二甲基-丙酸乙酯；(g)在有堿和溶劑存在下，使3-{3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐 基]-5-羥基-IH-吲哚-2-基} -2，2- 二甲基-丙酸乙酯與2-氯-5-甲基吡啶鹽酸鹽反應(yīng)得 到3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基 甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯；(h)用硫醇衍生的硅膠處理3-[3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐 基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯；和⑴從3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐基]-5- (5-甲基-吡 啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯形成化合物2。
105.如權(quán)利要求104所述的方法，其特征在于，步驟(i)包括使3-[3_叔丁基硫烷 基-1-[4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲 哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯與NaOH在合適溶劑中反應(yīng)。
106.如權(quán)利要求104所述的方法，其特征在于，步驟(i)還包括從甲基叔丁基醚中形成 化合物2的晶體。
107.一種制備如權(quán)利要求2-22中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括以 下步驟(A)在有堿和溶劑存在下使式(III)所示化合物與式(II)所示化合物反應(yīng)形成式(I) 所示化合物
108.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，步驟(A)還包括在步驟(B)之前分離式 (I)所示化合物。
109.如權(quán)利要求107或權(quán)利要求108所述的方法，其特征在于，步驟(A)還包括將鈀的 量降低到小于約20ppm。
110.如權(quán)利要求109所述的方法，其特征在于，所述降低鈀的量包括用硫醇衍生的硅 膠處理式(I)所示化合物。
111.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，將步驟(A)的反應(yīng)加熱至約50°C-約 90°C的溫度。
112.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，步驟(B)包括水解步驟(A)的產(chǎn)物的酯 部分。
113.如權(quán)利要求112所述的方法，其特征在于，步驟(B)包括用以下處理步驟(A)的式 (I)所示化合物a)LiOH, KOH或Ca (OH) 2，然后用NaOH處理；或者b)NaOH。
114.如權(quán)利要求113所述的方法，其特征在于，步驟(B)包括用LiOH然后用NaOH處理 步驟(i)的式(I)所示化合物。
115.如權(quán)利要求113所述的方法，其特征在于，步驟(B)包括用NaOH處理步驟(i)的 式(I)所示化合物。
116.如權(quán)利要求115所述的方法，其特征在于，在包含四氫呋喃、水和選自甲醇和乙醇 的醇的溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行步驟(B)。
117.如權(quán)利要求116所述的方法，其特征在于，在包含四氫呋喃、水和乙醇的溶劑系統(tǒng) 中進(jìn)行步驟⑶。
118.如權(quán)利要求107所述的方法，其還包括從甲基叔丁基醚(MTBE)中形成化合物2的 晶體。
119.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，R1是-CH3或-CH2CH3。
120.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，所述堿是銫堿。
121.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，X’選自Cl、Br、I、-0S02CF3、-0S02(4-甲 基苯基)、-OSO2 (苯基)和OSO2CH3。
122.如權(quán)利要求121所述的方法，其特征在于，X’是Cl。
123.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，通過(guò)以下制備式(III)所示化合物在有第一偶聯(lián)催化劑存在下使式(IV)所示化合物與式(IV)所示化合物反應(yīng)得到式(III)所示化合物，其中，式(IV)為烷基，B是硼酸或硼酸酯；式(V)為N入O 式中X是離去基團(tuán)；式(III)為HOOR1
124.如權(quán)利要求123所述的方法，其特征在于，X選自Cl、Br、I或_0S02CF3。
125.如權(quán)利要求123或權(quán)利要求124所述的方法，其特征在于，B選自-ο 和 I
126.如權(quán)利要求125所述的方法，其特征在于，B是
127. 如權(quán)利要求123-126中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第一偶聯(lián)催化劑是鈀催化劑
128.如權(quán)利要求127所述的方法，其特征在于，所述鈀催化劑是四(三苯基膦)鈀。
129.如權(quán)利要求123-128中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)還包括加熱至 約60°C -約95°C的溫度。
全文摘要
本文描述了FLAP抑制劑3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。還描述了制備該FLAP抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其溶劑化物和多晶型的方法。本文還描述了適合給予哺乳動(dòng)物的藥物組合物，該組合物包含F(xiàn)LAP抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，還描述了利用此類(lèi)藥物組合物治療呼吸道病癥或疾病以及其它白三烯依賴(lài)性或白三烯介導(dǎo)病癥或疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P11/06GK102137858SQ200980129982
公開(kāi)日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者C·D·金, K·M·沙布, N·S·斯托克 申請(qǐng)人:阿米拉制藥公司