專利名稱：活性物質的結晶微粒，產生該活性物質的結晶微粒的方法及其在醫(yī)藥中的使用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于產生活性物質的結晶微粒的方法，在該方法中活性物質從原始顆 粒，溶劑，非溶劑和惰性成形物的懸浮液中結晶。本發(fā)明進一步涉及用于產生活性物質的顆 粒的固體形態(tài)的方法，以及由這些方法得到的活性物質的微粒和包含微粒的藥劑的固體形 態(tài)。
背景技術：
為達藥物的高功效和生物可用性，則可能需要在非常短時間內達到活性物質的高 血清水平，這需要可盡快釋放的劑型。然而，快速釋放通常受活性物質的弱水溶性所阻礙。因此釋放的動力學及藥物的生物可用性，除了藥物劑型的分解性質以外，主要與 顆粒大小、顆粒大小分布以及活性物質的結晶度有關。為了加快難溶活性物質的釋放，它們 通常被微?；嗉垂腆w活性物質被粉碎至微米范圍的顆粒大小。此時通常使用氣流粉碎 步驟。然而，從藥物加工這點上而言，微?；?、由此產生的微粒化物以及其在劑型 中的使用具有與不佳非晶化相關的缺點(Thibert和Tawashi "Micronization of pharmaceutical solids，，，MML-Series, 1999，VOL. 1，Chap. 1，p. 328347)。非晶化越顯著 即結晶度越低，則粒度越細微，因此用以粉碎的能量輸入越高。因此，事實上其為非常細 粒的微?；铮缡褂糜诳焖籴尫藕头尾繎脮r例如具有含高非晶部分的1 μ m-1.5ym 的平均粒度，該高非晶部分對于某些活性物質可能為5% -20%或更高，亦即結晶度為 80wt. % -95wt. %或更低。微粒化中的部分非晶化與活性物質的化學和物理不穩(wěn)定性有關。隨后的凝聚和再 結晶可能進一步削弱自藥物劑型的釋放。當要求快速釋放時，粒度越細，這些缺點變得越明 顯。因此，在微?；锏那闆r中，當活性物質和劑型與賦形劑接觸時皆會產生穩(wěn)定性問題。 此外，微?；镖呄蚋叨葞щ姸纬煞蹓m并具有較差的澆鑄性和流動性，故劑型的加工過 程僅可在特定且昂貴的過程中進行，例如流化床濕法制粒。對于非?？焖俚尼尫牛陔y溶活性物質的情況下，需使顆粒大小不可由微粒化物 過程形成或僅可連同高度非晶化形成。在研磨操作期間已發(fā)生的聚集和外殼形成可能使研 磨更加困難。此外，微粒化物一般具有相對較寬的粒度分布，但是對于快速釋放動力學，一 窄粒度分布是可期望的，其中均使納米顆粒的部分和較大顆粒的部分最小化。通過預配方試驗使微?；锱c賦形劑結合來改進一些不好性質，如差加工性。DE 103 25 989 Al描述基于微?；锿ㄟ^流化床造粒產生的活性物質-賦形劑微粒。然而，該 技術無法與上述缺點分離，該缺點是由破壞性且高能量的研磨過程和粒度分析所引起。然 而，由于活性物質含量的所需均勻性，這些紋理粗糙顆粒不適于低劑量和超低劑量配方。如US 5 145 684，US-A-5 091 187，US-A-5 858 410 中舉例描述，非常細微的結 晶顆粒能通過濕磨法在球磨機或高壓均質機中，在含有和未含添加劑(例如表面活性劑，
4水合膠體或糖)的情況下產生。在這種情況下，使用非常高的特定能量輸入來將粗糙顆粒 磨細至納米大小。然而，該過程花費較長時間，且通常需使懸浮液多次通過研磨腔。除了裝 置的高成本和可能產生的非晶化，由制粉設備的磨耗和磨損造成的污染是進一步的缺點。為避免這些缺點并達到快速釋放，可對活性物質進行完全非晶化噴霧干燥或使 活性物質以分子分散方式嵌入親水性聚合賦形劑中(E. NUrnberg在“DarsteIlung und Eigenschaften pharmazeutisch relevanter SpriihtrocknungsprodukteActa Pharm. Techn.，26 (1)，p. 40-67，1980)，此描述在具有具體活性物質并參考特定制藥應用的EP 04103837 Al中。然而，這些形式具有如下缺點，即在以化學穩(wěn)定性中以及同樣具有相對應 高裝載的物理穩(wěn)定性中的相當大的風險為代價來得到良好可溶性質。嵌入用于加速釋放的分子的特定情況為具有環(huán)糊精的包含錯合物的形成。然而， 該方法與適于錯合的分子幾何相關而因此非泛用的應用。其它技術包括在載體上噴灑活性物質的有機溶液，如DE 19652196A1中舉例描 述。此可在流化床造粒期間進行以產生片劑顆?；蛘咄ㄟ^噴霧干燥作為大量裝載的預配方 試驗。該技術的缺點包括在活性物質的溶液的噴霧干燥中或其它產生不穩(wěn)定結晶修飾中頻 繁、完全或部分的非晶化。即使具有前述的大量裝載的預配方試驗，也不能自動達成快速釋 放，因為微?；d體上的活性物質層的溶解并未比對比活性物質微?；锏娜芙鈦淼每?。 該技術在低劑量和超低劑量配方含量的良好均勻性的達成上以及較差微粒化活性物質的 更好處理上具有其優(yōu)勢。此外，易燃性溶劑的使用增加了產生過程的技術成本。如EP 1497308 Bl中描述，通過溫度振蕩之后在用于濕磨的裝置中結晶化產生具 有適于所需釋放行為的粒度分布的晶體，來取代微?；镆约敖Y合活性物質和賦形劑的非 晶或結晶噴霧配方的使用。通過該方法得到的顆粒為真正結晶，但是一般不能達到非?？?速釋放需要的顆粒大小。因此，一般甚至未達到微?；锏钠骄６取４送?，事實上在非常 細微的顆粒從高度過飽和溶液中結晶的期間，良好的原始顆粒粒度因所伴隨的聚集而再次 漏失。對于具有非常快速釋放的形式，因此該技術已達極限。DE 10214031 Al描述用于產生快速溶解的微米或納米顆粒以及肺部劑型的沉淀 方法。該活性物質在溶劑中溶解，然后在晶體增長抑制劑存在下使用非溶劑而沉淀。該方 法的缺點為一旦再次開始，因為快速相轉移而類似噴霧干燥，通常產生非晶或亞穩(wěn)相。這主 要應用于具有高構形熵的弱結晶活性物質，其中穩(wěn)定晶體形式于動力學上較不有利。晶體 增加抑制劑的存在意味產生期間中相轉移至穩(wěn)定修飾將更困難甚或受阻，這與劑型中不可 衡量的穩(wěn)定性問題有關。另一個缺點為盡管抑制增長，沉淀粒度大部分與活性物質的理化 性質有關，而且對于非?？焖籴尫挪⒎强偸亲銐蚣毼?。通過沉淀，其它產生活性物質的細微粒度顆粒的懸浮液的方法在US-A-5 398 382，US-A-2005 0 139 144和US-A-2002 0 127 278中描述。這里，然而，通過沉淀條件 (如混合比)、穩(wěn)定劑的存在，或通過在高壓均質機中的對應能量后處理而限制晶體增長。另一用于產生活性物質的納米顆粒的沉淀方法在DE 10 2005 053862 Al中描述。 這里，僅在小體積的高能量區(qū)域中或之前(超聲波單元，高壓均質機的剪切間隙，膠體磨機 中轉子-定子間隙)，使溶解的活性物質與非溶劑混合并沉淀。修飾作為沉淀反應器的這些 高能量濕磨裝置通過通流原理連續(xù)操作。相對于純研磨過程，該結合能產生適于納米范圍 內的顆粒大小。然而，該方法也具有設備昂貴的缺點，并且通常出現(xiàn)污染問題(例如超聲材料)。這些配置不適于結晶緩慢、具有難度或通過不穩(wěn)定例如非晶中間相的活性物質。因 此，該方法僅適用于結晶夠快的有機化合物。另一用于產生微米或納米顆粒的方法為利用超臨界二氧化碳沉淀(Kerc等人在 "Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide", Int.J. Pharm. 182, 1999, 33-39 以及 Steckel 等人在“Micronizing of steroids for pulmonary delivery by supercritical carbon dioxide”，Int. J. Pharm. 152,1997,99-110) 然而，這些方法在裝 置和技術方面非常昂貴，因為這些方法需要使用超臨界氣體。上述噴霧干燥和沉淀方法的基本缺點是由它們的本質所導致?；钚晕镔|的大部分 為多態(tài)特性，例如所述活性物質能以大于一次的晶體修飾來結晶化。然而，除少數(shù)例外，對 于制藥使用優(yōu)選熱力學上最穩(wěn)定晶體修飾。根據(jù)Ostwald階段定律，因高能量而較不穩(wěn)定 的修飾、非晶-結晶混合形態(tài)乃至純非晶形態(tài)，例如通常在溶液的噴霧干燥的情況下，尤其 在快速過程動力學的情況下優(yōu)選地自溶液中形成。即使發(fā)生在所有合理時段內，相變至穩(wěn) 定修飾是很難控制的。由于高程度的過飽和，沉淀方法為自然且極為快速的相變過程，且這 可能導致熱力學穩(wěn)定晶體形態(tài)其生產再現(xiàn)性的問題，尤其隨著該轉變，其可能和沉淀過程 重疊或也可能隨后發(fā)生，可能對獲得的粒度具有相當大的不利影響。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的一目的為解決現(xiàn)有技術的缺點并提供一種方法，該方法使用便宜 設備在微米范圍內提供高度結晶，處于最穩(wěn)定晶體修飾中并具有非常窄的顆粒大小分布的 活性物質的顆粒，從而適于藥劑的非?？焖俸屯耆尼尫拧１景l(fā)明的另一目的為提供一種 產生活性物質顆粒的快速釋放固體形態(tài)的方法。本發(fā)明也基于提供由這些方法得到的活性 物質的結晶微粒的目的，以及相關的固體形態(tài)。該目的通過用于產生活性物質的結晶微粒的方法達成，包括以下步驟自活性物 質的原始顆粒、活性物質的溶液、活性物質的非溶劑以及惰性成形物來制備懸浮液；混合 懸浮液以使活性物質從懸浮液中結晶出來；以產物顆粒的形式分離活性物質；以及干燥所 述產物顆粒，其中原始顆粒和產物顆粒呈結晶，是處于活性物質的最穩(wěn)定結晶修飾中，并具 有3m2/g-10m2/g的晶體表面積，且原始和產物顆粒的大小分布各自為d5(1 = 1 μ m_2 μ m, d99 < 6 μ m ^ΙΜ d100 < 12 μ m。根據(jù)本發(fā)明的方法特別提供具有非常窄顆粒大小分布和大晶體表面積以及處于 最穩(wěn)定晶體修飾中的結晶微粒，其大部分與活性物質的理化性質無關。因此活性物質的微 粒尤其適于藥物的快速釋放劑型。該目的進一步由用于產生活性物質顆粒的固體形態(tài)的方法達成，其中，在上述方 法中，干燥之前將親水性制藥上可接受的賦形劑附加性地添加至分離的產物顆粒。使用該 方法，能得到活性物質的顆粒的固體形態(tài)，其包括親水性賦形劑和該物質的結晶顆粒。該目的也能由活性物質的微粒和由上述方法得到的活性物質的顆粒的固體形態(tài) 而達成。根據(jù)本發(fā)明的活性物質的顆粒的固體形態(tài)具有以下優(yōu)點接觸水后大部分與固體 形態(tài)的粒度無關，在幾分鐘內其釋放該活性物質作為獨立顆粒而無結塊。此外，根據(jù)本發(fā)明 的固體形態(tài)具有非常良好的制藥處理特性，因為其比常用微?；锎?，具有更好的流動性且不形成帶靜電，從而整體上可非常經濟地進一步將其加工成劑型，例如在片劑產物中通 過干燥混合過程。特別地，根據(jù)本發(fā)明的活性物質的顆粒的固體形態(tài)尤其適于低劑量和超 低劑量應用。


圖1顯示根據(jù)本發(fā)明的活性物質的顆粒的固體的光顯微照片；圖2-圖5顯示當根據(jù)本發(fā)明的活性物質的顆粒的固體形態(tài)接觸水時，釋放過程的 連續(xù)相的光顯微照片；其中，圖2和圖3顯示接觸水后顆粒立即碎裂；圖4和圖5顯示接觸 水3分鐘后，碎裂為單獨結晶微粒；以及圖6顯示對比傳統(tǒng)微?；锱c自根據(jù)本發(fā)明的活性物質的顆粒的固體形態(tài)的屈 螺酮的釋放。
具體實施例方式在本發(fā)明的含義內，術語“活性物質”意思是一種制藥活性物質，如當有機體的身 體，特別是哺乳動物，優(yōu)選人類，吸收足夠量時顯示生理效應的物質。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，將欲結晶的活性物質在合適的溶劑或溶劑混合物中溶 解，并與用于活性物質的非溶劑以及與活性物質的原始顆粒和惰性成形物混合。自得到的 結晶懸浮液，由于過飽和，活性物質以產物顆粒的形式結晶。鑒于原始顆粒的可用晶體表面 積和所存在的成形物的附加表面積以及活性物質顆粒(原始和產物顆粒)的部分碎片，當 它們因混合而和惰性成形物相撞時，顯著地，所獲得的活性物質的產物顆粒呈結晶，且該產 物顆粒具有非常窄的顆粒大小分布并與添加的原始顆粒為相同的大小范圍。此外，由根據(jù) 本發(fā)明的方法得到的產物顆粒處于活性物質的最穩(wěn)定晶體修飾中，表示熱力學上最穩(wěn)定的 晶體修飾。顆粒大小分布(粒度分布)通過常見激光衍射測量，這提供了顆粒大小的分布曲 線(System Sympatec Helos, RODOS干燥分散器)。dx意思是χ體積百分數(shù)(vol. % )的 顆粒具有小于規(guī)定值的直徑。因此，在1 μ m的d5(1值為50vol. %的顆粒具有小于1 μ m(微 米)的直徑。當(^、知或屯。。為2μπι時，則為10、99或100vol. %的顆粒具有小于2μπι的直徑。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，使用原始顆粒并得到大小分布滿足條件d5(l = 1 μ m-2 μ m、d99 < 6 μ m以及d1(1(1 < 12 μ m的產物顆粒。這意味著由該方法得到的顆粒且由該 方法使用的50vol. %的顆粒具有小于1 μ m-2 μ m的直徑，99vol. %的顆粒具有小于6 μ m的 直徑以及100vol. %的顆粒具有小于12 μ m的直徑。小于6 μ m的d99值以及小于12 Um^d100 值顯示，相對d5(1值，僅有非常小部分的粗顆粒。在優(yōu)選實施例中，d5(1= 1.2ym-1.8ym,d99 < 6 μ m以及d100 < 12 μ m。尤其優(yōu)選為d1(1(1 < 8 μ m。更優(yōu)選也使根據(jù)該方法得到的結晶微粒 的納米部分最小化。因此優(yōu)選d20 < 0. 8 μ m，特別是0.6 μ m-0. 75 μ m。又優(yōu)選d10 < 0. 7 μ m, 尤其優(yōu)選為0. 35 μ m-0. 65 μ m。又優(yōu)選具有d5 < 0. 4 μ m，尤其優(yōu)選為0. 25 μ m-0. 35 μ m。上 述大小分布在相互獨立的每個情況下涉及原始顆粒和產物顆粒。d2(l，d1(l和d5的值能獨立出 現(xiàn)或結合上述指定的d5(1、d99和d1(K1的值。例如，大小分布優(yōu)選為d1(1 = 0.35 μ m-0. 65 μ m、 d50 = 1 μ m-2 μ m 以及 d100 < 8 μ m。
根據(jù)本發(fā)明的方法的另一優(yōu)點為得到的產物顆粒的高結晶度。高度結晶或結晶 顆粒在本發(fā)明的意義中，意思是不含或只含有較少非晶部分而因此為主要結晶的顆粒。 優(yōu)選產物顆粒的結晶度大于微?；锏慕Y晶度。特別是結晶度，例如結晶比例為大于等 于98wt. %。優(yōu)選產物顆粒的結晶度為大于等于99wt. %，特別優(yōu)選結晶度為大于等于 99. 9wt. %。結晶度是通過X射線粉末衍射(XRPD)來決定。在這里，在背景校正之后，對比X 射線衍射圖形中的整體強度和參考材料的整體強度。該參考材料能為如傳統(tǒng)微?；锘蚴?用已知結晶度和可比粒度通過另一制造流程所得到的產物。因此該結晶度為相對量，其表 征對比參考樣品的有序度。因此顆粒樣品和參考樣品的整體反射強度的比例為它們結晶度 差的定量表示。優(yōu)選原始顆粒的結晶度也大于微粒化物的結晶度。尤其對于原始顆粒結晶度大于 等于98wt. %，優(yōu)選大于等于99wt. %，特別優(yōu)選大于等于99. 9wt. %。優(yōu)選將產物顆粒用作 來自先前產物的原始顆粒，尤其來自通過根據(jù)本發(fā)明的方法的先前產物。因此在優(yōu)選實施 例中，原始顆粒具有與產物顆粒相同的性質，即原始和產物顆粒是相同的。使用的原始顆粒和根據(jù)本發(fā)明得到的晶體表面積為3m2/g-10m2/g，優(yōu)選為4m2/ g_8m2/g。由于在結晶期間提供非常大的晶體表面，即使緩慢使活性物質結晶，在溶劑和非 溶劑的系統(tǒng)中高程度的過飽和也會在亞穩(wěn)區(qū)域中快速降低并因此抑制再次成核。因此添加 溶解的活性物質主要在現(xiàn)存晶體表面上結晶。在根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實施例中，活性物質的原始顆粒以懸浮液的形式使 用。尤其，該實施例已證明有利于在溶劑和非溶劑的懸浮液中提供原始顆粒和惰性成形物， 并添加活性物質和非溶劑的溶液。產物顆粒能使用常用方法分離，例如通過過濾。優(yōu)選地產物顆粒的懸浮液取自結 晶混合物。在優(yōu)選實施例中，因而用于產生活性物質的結晶微粒的方法包括將(a)溶劑中 活性物質的溶液和(b)非溶劑添加至活性物質的溶劑和非溶劑的混合物中活性物質的原 始顆粒以及惰性成形物的懸浮液，混合懸浮液，優(yōu)選攪拌懸浮液，活性物質從懸浮液中結晶 出來，該活性物質以產物顆粒的形式分離并且隨后干燥該產物顆粒，其中該產物顆粒呈結 晶(優(yōu)選具有大于等于98wt. %的結晶度，特別優(yōu)選大于等于99wt. % )，是處于活性物質 的最穩(wěn)定晶體修飾中，并具有3m2/g-10m2/g的晶體表面積，且產物顆粒的大小分布為d5(l = 1 μ m-2 μ m, d99 < 6 μ m 以及 d100 < 12 μ m。通過混合該懸浮液來移除懸浮液中所含的固體，例如活性物質(原始和產物顆 粒)的顆粒以及惰性成形物?？墒箲腋∫禾貏e密集地混合而避免形成具有活性物質的不同 過飽和度的區(qū)域，因此懸浮液的液體中活性物質的濃度基本上為空間恒定。一個例外為活 性物質的溶液的添加處。為了避免高程度過飽和，進一步優(yōu)選在不同處添加活性物質的溶 液和非溶劑至懸浮液中。也可經由分布噴嘴、空心攪拌器或在整體懸浮液體積中支持快速 且均勻分布的其它裝置來執(zhí)行該添加步驟。避免過飽和中的局部差異可達到特別均勻的結 晶化和窄顆粒大小分布。藉由攪拌、振動、旋轉、超聲處理、通氣，通過抽取使懸浮液再循環(huán)以及熟悉本領域 的技術人員已知的其它混合方法來執(zhí)行懸浮液的混合。優(yōu)選攪拌懸浮液。混合步驟優(yōu)選通 過保持固體顆粒(顆粒和成形物)運動而執(zhí)行。優(yōu)選在混合期間不產生軸向和徑向方向上混合量不同的塞流；反之，選擇攪拌裝置而使該混合盡可能集中并均勻地發(fā)生，用以避免懸 浮液中產生不同的過飽和度。當使用攪拌裝置時，攪拌反應器中以通常攪拌速度輸入的能 量對于根據(jù)本發(fā)明的非常窄的顆粒大小分布來說是足夠的。根據(jù)使用的攪拌器的類型和大 小，優(yōu)選200rpm-2500rpm (轉/分)的攪拌速度，尤其優(yōu)選500rpm-2000rpm。以通常攪拌速 度輸入的相關能量遠低于以球磨機或高壓均質機輸入的通常具體能量，從而幾乎沒有任何 因磨損產生的污染問題并且避免了上述粉碎方法的缺點，尤其減少納米部分和非晶。使用的原始顆粒、惰性成形物和懸浮液混合的混合物特別具有下述效果盡管根 據(jù)本發(fā)明的方法的晶體增長取向的步驟，產物顆粒的顆粒大小在延長期間內未增加，由產 物顆粒失去的晶體表面通過第二次成核而補償，其主要由惰性成形物促進。相對于具有高 程度過飽和而無原始顆粒的成核取向的結晶，根據(jù)本發(fā)明的方法為增長取向的結晶，其中 活性物質主要在已存在的晶體表面上結晶。根據(jù)本發(fā)明的方法的增長取向，故特別適用于微弱或緩慢地使物質結晶，尤其是 那些傾向于通過中間形式，例如油類或熱力學上較不穩(wěn)定的晶體形式的物質。在本方法的 過程中，尤其當延長期間內分批或持續(xù)重復移除產物顆粒時，產物顆粒便接替在過程開始 時已存在的原始顆粒的角色。然而，沒有原始顆粒，結晶工序的過程以及因此產物顆粒的質 量通常不能如期望控制，因為沒有原始顆粒作為一般寬的顆粒大小分布而會特別產生更多 納米部分，卻未得到通常期望的最穩(wěn)定晶體修飾并/或存有大量非晶部分。結晶裝置中懸浮液的滯留時間優(yōu)選為大于12min，尤其優(yōu)選大于15min并且最優(yōu) 選大于20min。這樣可得到特別窄的產物顆粒大小分布以及低程度非晶。滯留時間為體積 單元存留在懸浮液中的平均時間。優(yōu)選惰性成形物存留在懸浮液中而未移除產物顆粒。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，惰性成形物在其它物體中扮演促進第二次成核的角色， 由此通過在現(xiàn)有顆粒(原始和產物顆粒)上結晶或通過在懸浮液中凝聚，新晶體顆粒形 成并且減小了更大產物顆粒的比例?！岸栊浴痹诒景l(fā)明中意思是成形物在活性物質溶劑 或非溶劑中不溶解，并且在混合期間不會因例如攪拌結晶懸浮液而產生(或僅產生非常 少量)磨損。成形物能為各種形狀，例如球形、橢圓形、圓柱形或星形，優(yōu)選球形片。成形 物優(yōu)選由耐磨、堅硬材料制成，例如氧化鋯或碳化硅。特別優(yōu)選釔穩(wěn)定的氧化鋯球。具有 0. lmm-2mm，優(yōu)選0. 2mm-lmm的最大粒徑的惰性成形物已證實是有利的，例如能使用具有直 徑0. 2mm-lmm的惰性微球。也證實如果惰性成形物的比例，相對于結晶懸浮液的總體積為 20vol. % -80vol. %左右，優(yōu)選為30vol. % -70vol. %是有利的?；钚晕镔|的顆粒(原始 和產物顆粒)與懸浮液中成形物的重量比優(yōu)選為1 1000至1 10，特別優(yōu)選為1 200 至 1 20。為了保持低溶劑比例，以及為了保持固體濃度并因此使可獲得的結晶表面保持在 高程度，結晶化能與平行蒸餾/精餾結合。然后根據(jù)結晶的最佳過程溫度選擇壓力條件。然 而，也可在結晶化之后通過蒸發(fā)或過濾而濃縮該懸浮液。根據(jù)本發(fā)明的方法能被分批或連續(xù)執(zhí)行。在分批模式中，不連續(xù)地(即間歇式) 添加活性物質的溶液和非溶劑，并且間歇式移除產物顆粒，尤其是以產物顆粒的懸浮液的 形式。優(yōu)選連續(xù)模式，其中連續(xù)地添加活性物質的溶液和非溶劑并且連續(xù)地移除產物顆粒 的懸浮液，使惰性成形物存留在結晶容器中。在根據(jù)本發(fā)明的結晶過程的分批模式和連續(xù)模式中，結晶懸浮液的體積優(yōu)選保持實質上恒定，由此能達成特別均勻的粒度分布?！皩嵸|上恒定”在本發(fā)明中意思是懸浮 液的體積變化不大于20vol. %。懸浮液的體積，相對于體積的平均值(100%值)，優(yōu)選為 90vol. % -110vol. %，特別優(yōu)選為 95vol. % -105vol. %?；钚晕镔|的溶液能包括一種或一種以上活性物質溶劑。合適的溶劑特別為醇、酮 和醚，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和乙醚。優(yōu)選將水用作非溶劑。非溶劑在本發(fā)明的含義 內為一種液體，在該液體中活性物質是難溶的。溶解度應小于每公升非溶劑中0. 5g活性物 質。溶劑中活性物質的溶解度優(yōu)選大于10g/L，并且非溶劑中溶解度優(yōu)選小于0. Ig/ L。特別優(yōu)選地，溶劑中活性物質的溶解度大于100g/L，并且非溶劑中溶解度小于0. lg/L， 更為優(yōu)選地小于0. 05g/L。非溶劑與溶劑的定量比與溶劑/非溶劑系統(tǒng)中活性物質的溶解 度功能有關。溶劑與非溶劑的體積比自1 1至1 10已證實是有利的。溶劑和非溶劑 在使用的定量比例中應為互溶的，即能形成均質混合物。產物顆粒能通過通常方法干燥，例如噴霧干燥、低壓凍干法或溶劑蒸發(fā)的其它類 型，優(yōu)選噴霧干燥，特別優(yōu)選通過噴嘴或噴霧盤，因為這個在單獨顆粒的大小以及由此的大 小分布上幾乎沒有任何影響。因此，上述大小分布也優(yōu)選地應用至干燥的產物顆粒?；钚晕镔|優(yōu)選為類固醇，特別為類固醇激素，優(yōu)選孕激素或雌激素，或平喘藥，優(yōu) 選為糖皮質激素。類固醇為具有全氫化環(huán)戊二烯并[α]菲的碳結構的化合物。特別優(yōu)選 活性物質選自包括屈螺酮、脫氧孕烯、地諾孕素、炔雌醇、氟替卡松和布地奈德的組群。最優(yōu) 選屈螺酮和氟替卡松。為了產生活性物質顆粒的固體形態(tài)，在干燥之前可添加親水性制藥上可接受的賦 形劑至產物顆粒，優(yōu)選為溶液，例如在水中，其支持接觸水后活性物質顆粒從固體形態(tài)以及 隨后從劑型的釋放。親水性賦形劑可理解為溶于水的賦形劑。通常用在片劑產物中的主要水溶性羥烷基纖維素，特別是羥乙基纖維素、羥丙基 纖維素和羥丙甲纖維素、以及聚乙烯吡咯烷酮和相似的賦形劑，可認為是親水性制藥上可 接受的賦形劑。也可添加其它賦形劑，例如促進釋放或保護活性物質的賦形劑。賦形劑的 比例與達成從上述固體中活性物質顆?？焖籴尫诺某潭扔嘘P。相對于活性物質顆粒的固體 形式的總重量，親水性制藥上可接受的賦形劑的比例優(yōu)選在20wt. %至90wt. %之間，特別 優(yōu)選在40wt. %至75wt. %之間。非常小的微粒，特別是親水性活性物質的微粒，接觸水時顯示出弱潤濕性，并在范 德華力的影響下傾向形成疏松結塊而使快速溶解受阻。在移除結晶器之后，在某些情況下 這些結塊也可以在根據(jù)本發(fā)明的方法的懸浮液中形成，并作為時間、殘余過飽和以及活性 物質的理化性質的函數(shù)。因此，優(yōu)選盡可能地消除過飽和以及迅速進行進一步過程。因此， 本方法的有利實施例為連續(xù)過程，其中在連續(xù)移除產物顆粒的懸浮液之后立即優(yōu)選以溶液 的形式添加親水性賦形劑。此可例如被添加為混合線中的賦形劑溶液，其中使該懸浮液均 勻地與用于緩沖而供應至攪拌槽的賦型劑混合，然后進行噴霧干燥。這樣能在很大程度上 防止可能的隨后凝聚?；钚晕镔|顆粒的固體形態(tài)優(yōu)選由采用以產物過濾器來隨后分離粉末的顆粒懸浮 的噴霧干燥產生。在噴霧干燥過程中形成固體，該固體包括活性物質的顆粒。優(yōu)選地該固 體形態(tài)包括賦形劑的中空微粒，具有嵌入其表面的活性物質的單獨顆粒。結果，接觸水后可支持活性物質晶體的微粒的快速釋放，通常在1分鐘-3分鐘內(參看實例幻。因此提供非 ?？焖偃芙獾南葲Q條件。在體外，根據(jù)槳式試驗，37°C在水中完全溶解并在5min內達成活 性物質的25%飽和濃度。溶解速率大部分與固體的粒度無關。因此，粒度僅具有用于達到劑型中含量的均 勻度的上限?；钚晕镔|顆粒的固體形態(tài)優(yōu)選具有d5(1 < 20 μ m以及d1(K1 < 200 μ m的大小分 布。如果這對制藥應用有利的話，當保持有快速釋放性質時，根據(jù)本發(fā)明的活性物質的固體 形態(tài)也能使用被減少的納米部分來產生。利用噴霧干燥技術，粒度以及其它性質能適當調 節(jié)至制藥應用，例如通過添加其它添加劑、賦形劑或填充劑。根據(jù)本發(fā)明的活性物質顆粒的固體形態(tài)的賦形劑顆粒優(yōu)選在:3min內，特別是在 Imin內在水中分解。這樣活性物質顆粒的固體形態(tài)在:3min內，特別是在Imin內釋放活性 物質的顆粒而不會產生聚集。根據(jù)USP槳式試驗(根據(jù)USP方法的槳式試驗)在它們輪流 自固體形態(tài)或以純的形態(tài)釋放之后，根據(jù)本發(fā)明的活性物質的顆粒在IOmin內溶于水至大 于95wt. %，優(yōu)選在5min內大于95wt. %。在優(yōu)選實施例中，在根據(jù)USP方法的槳式試驗中，根據(jù)本發(fā)明的活性物質的結晶 顆粒因而在IOmin內，優(yōu)選在5min內釋放至少95wt. %的活性物質。在本發(fā)明中“釋放”意 思是使活性物質溶于水。在另一優(yōu)選實施例中，在根據(jù)USP方法的槳式試驗中，根據(jù)本發(fā)明 的活性物質顆粒的固體形態(tài)在13min內釋放至少95wt. %的活性物質，優(yōu)選在Smin內，尤其 優(yōu)選在6min內。根據(jù)WHO定義(Bio Waiver)，非?？焖俚尼尫艅┬蛻?5min內釋放至少85%的 活性物質，以及快速的釋放劑型應在30min內釋放至少85%的活性物質。因此本發(fā)明的活 性物質的結晶微粒和活性物質的顆粒的固體形態(tài)尤其適用于快速釋放并特別適用于非常 快速釋放劑型。根據(jù)本發(fā)明的結晶過程能在簡單設計且便宜的裝置中執(zhí)行。其優(yōu)選在可加熱且可 冷卻的攪拌結晶器中執(zhí)行，該結晶器部分填充有對所使用的溶劑、非溶劑以及活性物質呈 惰性的成形物。結晶器能配置有蒸餾或精餾附件以及蒸餾物接收器。此外，結晶裝置可包括 活性物質的溶液和非溶劑的供料線路，以及用于移除產物顆粒的排出線路。供料線路能設 計成在懸浮液體積中促進活性物質的溶液和非溶劑的最快可能分布，例如提供分布噴嘴。 如果構成為中空攪拌器，且液體可經由中空軸和攪拌器葉片直接導入攪拌器的湍動剪切區(qū) 域，則攪拌器本身也能用作一成分如活性物質的溶液的供料線路。因此，在整個反應器體積 中便存在已溶解的活性物質其非?？焖偾揖鶆虻姆植?，并可快速消除可能導致大量成核的 高局部過飽和。排出線路能配置有過濾組件或用于將惰性成形物回收至攪拌結晶器中的沉 降區(qū)域。此外，如果在下一步驟中將提供賦形劑的溶液，則排出線路可包含混合裝置，例如 固定式混合器且附加排出線路能連接至混合器。排出線路可選擇包含用于濃縮懸浮液的裝 置，例如蒸發(fā)器或過濾裝置，然后再將排出線路與干燥裝置連接，特別是噴霧干燥器。如果 欲產生活性物質顆粒的固體形態(tài)，則該排出線路首先通向第一個攪拌槽，這也能用作混合 裝置，于其中混合制藥賦形劑和產物顆粒。從那里，供料線連接至干燥裝置，例如兩物質噴 嘴或噴霧干燥器的霧化盤。本發(fā)明也涉及由上述方法得到的活性物質的結晶微粒。本發(fā)明還涉及活性物質的 結晶微粒，其中該微粒呈結晶，在最穩(wěn)定晶體修飾中，具有3m2/g-10m2/g的晶體表面積以及微粒的大小分布為d5Q = 1 μ m-2 μ m，d99 < 6 μ m以及d100 < 12 μ m。本發(fā)明進一步涉及活 性物質的固體形態(tài)，包括親水性，制藥上可接受的賦形劑和上述活性物質的結晶微粒。與根據(jù)本發(fā)明的方法結合的上述活性物質的顆粒的產物顆粒及固體形態(tài)的實 施例也應用至根據(jù)本發(fā)明的活性物質的結晶微粒以及活性物質的固體形態(tài)。優(yōu)選地活 性物質的微粒的結晶度大于微粒化物的結晶度。特別是結晶度，即結晶部分大于等于 98wt. %?；钚晕镔|的微粒的結晶度優(yōu)選大于等于99wt. %并且特別優(yōu)選地結晶度大于等于 99. 9wt. %。本發(fā)明也涉及述及藥劑及產生藥劑的活性物質的結晶微粒的使用，優(yōu)選為肺部應 用，以及活性物質的顆粒的固體形態(tài)作為藥劑及產生藥劑的使用。為此，可選擇將根據(jù)本發(fā) 明的活性物質的結晶微?；蚧钚晕镔|的顆粒的固體形態(tài)，使用熟悉本領域的技術人員已知 的添加劑、賦形劑、填充劑、潤滑劑等來加工成劑型。對于肺部應用，生物可用性不僅與快速溶解有關，還與盡可能處于特定范圍內，優(yōu) 選在Iym至5 μ m之間(除此之外活性物質的顆粒則未進入肺部或交替地再次呼出)的顆 粒大小有關。這里，根據(jù)本發(fā)明的方法可提供特別的優(yōu)點不僅能限制最大粒度，還能在納 米范圍內減少細微顆粒的部分。在將活性物質用于肺部應用的情況下，例如，干粉吸入劑(DPI)的止喘藥，優(yōu)選沒 有賦形劑的純活性物質。因此在這些情況下省略賦形劑的添加。通過噴霧干燥，優(yōu)選通過噴 嘴霧化，任何疏松結塊碎裂且活性物質的細微原始粒度轉變至粉末狀態(tài)而未增加懸浮液的 粗度。藉由限制納米部分，并且由于DPI活性物質的高結晶度，進而改善穩(wěn)定性和分散性。當然，當保持在本發(fā)明的范圍時，上述特征和以下所示不僅能在制定組合中使用， 還能在其它組合中或單獨使用。以下示例解釋本發(fā)明。實例 1將具有翼式攪拌器的IOOml攪拌槽填入160g具有0. 5mm直徑的釔穩(wěn)定氧化鋯球 及30ml水。添加1. 5g屈螺酮含于6. 25ml乙醇/水4 1 (ν/ν)的溶液并攪拌。在主要非 晶相的沉淀之后，大約anin后開始進行結晶修飾的轉變。IOmin至15min后完成該轉變。 在相轉變完成之后，在1500rpm攪拌下于15min內逐滴添加4. 5g屈螺酮含于18. 75ml乙醇 /水4 1 (ν/ν)以及相同比例的90ml水的溶液，同時使用近似恒定的填充水平來排出產物 懸浮液。如果維持上述時段，則也能以小部分擬連續(xù)地進行添加物和產物的取出而對結果 沒有任何不利影響。在添加結束之后，為了使產量完整而使用60ml左右的水來漂洗?；蛘撸?結晶器中懸浮液也能留作下一批的起始懸浮液。總之，得到200g懸浮液，每毫升具有25mg 的固體含量。將15ml左右的該懸浮液在G4玻璃料上過濾并且以空氣干燥該固體。干燥物 質的粒度分布由激光衍射(Sympatec Helos，RODOS分散系統(tǒng))來決定。結果:d16 = 0. 52 μ m, d50 = L 48 μ m, d99 = 4. 63 μ m, d100 = 6. 00 μ m實例2 噴霧干燥+固體形態(tài)的粒度分析將15g羥丙甲纖維素(HPMC)Methocel E5添加至根據(jù)實例1的200g水懸浮液中， 并攪拌直至HPMC完全溶解。對該懸浮液通過兩物質噴嘴在以下條件下在Yamato/QVF GA 32實驗室噴霧干燥器中進行噴霧干燥，該條件為供料4g/min-5g/min
干燥空氣0. 5m3/min噴嘴壓力2· 5bar (測量)進口溫度180°C出口溫度70°C _75°C8g產物粉末在產物過濾器中分離通過激光衍射(Sympatec Helos, RODOS分散系統(tǒng))執(zhí)行粒度分析d16 = 2. 0 μ m, d50 = 5. 2 μ m, d99 = 17. 4 μ m, d100 = 20. 6 μ m實例3 自固體形態(tài)原始顆粒的釋放(顯微圖)將根據(jù)實例2的少量固體形態(tài)置于水的靜止表面上。在透射光顯微鏡下觀察固體 形態(tài)的碎裂過程。圖1顯示噴霧干燥后的固體形態(tài)。在偏振光下可立即識別出活性物質的 原始顆粒嵌入至球狀HPMC顆粒的表面。圖2-圖5顯示釋放過程的各個相。圖中顯示盡管 賦形劑進入溶液中，活性物質的顆粒也可在靜止水表面上于lmin-3min內以顆粒而非結塊 形態(tài)釋放。該過程能通過攪拌加速。實例4 通過槳式方法并具有Methocel E5的固體形態(tài)的溶解動力學將Hmg具有作為根據(jù)實例2的賦形劑Methocel E5且具有21. 5wt. % (等于3mg 屈螺酮)活性物質含量的固體形態(tài)添加至900ml水中，在37°C下使用翼式攪拌器以150rpm 攪拌。取盲樣(開始值)以及5，10，20，30和60min下的樣品，在0.2μπι注射過濾器中過 濾并通過HPLC (高效液相層析儀)來決定屈螺酮的溶解分數(shù)。將傳統(tǒng)微?；?氣流粉碎 機)用作對比，以便專門評估微粒化物的原始粒度的溶解行為，而必須避免潮濕和結塊影 響。因此，在將固體形態(tài)添加至900ml水之前，使微粒化物在2ml含PVP溶液中分散。釋放 的結果如圖6所示。來自固體形態(tài)的顆粒的釋放過程以及隨后的溶解過程在5min后完成， 盡管使用傳統(tǒng)微?；?，即使具有顆粒的完全浸濕和分散，5min后仍幾乎有30%的活性物 質不溶。實例5 肺部應用的氟替卡松；無賦形劑的結晶和噴霧干燥將具有翼式攪拌器的IOOml攪拌槽填入160g具有0. 5mm直徑的釔穩(wěn)定的氧化鋯 球及30ml水。在IOml丙酮中攪拌添加0. 6g氟替卡松溶液。攪拌5min后，在1300rpm攪拌 下于IOmin內逐滴添加1. Sg氟替卡松含于30ml丙酮以及相同比例的90ml水的溶液。同 時，使用近似恒定的填充水平來排出產物懸浮液。如果維持上述時段，則也能以小部分擬連 續(xù)地進行添加物和產物的取出而對結果沒有任何不利影響。在添加結束之后，為了使產量 完整而使用60ml左右的水來漂洗?；蛘?，結晶器中懸浮液也能留作下一批的起始懸浮液。 總之，得到180g具有每毫升13mg的固體含量的懸浮液。對該懸浮液通過兩物質噴嘴在以 下條件下在Yamato/QVF GA 32實驗室噴霧干燥器中進行噴霧干燥，該條件為供料:6g/min干燥空氣0.3mVmin噴嘴壓力3bar (測量)進口溫度170°C_180°C出口溫度65°C _75°C1. 5g產物粉末在產物過濾器中分離通過激光衍射(Sympatec Helos, RODOS分散系統(tǒng)，分散壓力^ar)執(zhí)行粒度分析
結果:d10 = 0. 5 μ m, d50 = L 47 μ m, d99 = 4. 80 μ m, d100 = 6. 00 μ m結晶度確定測量方法XRPD (X射線粉末衍射)儀器=Siemens D5000 (固定樣品位置)具有歐拉平衡以及第二單色儀Bragg-BrentanoCu/CuKa 輻射管電壓40kV管電流30mA2 θ 范圍5°C -60°C步長寬度0. 03°評估軟件EVADiffrac AT (Bruker AXS)對比傳統(tǒng)氣流粉碎微粒化物的結晶度氣流粉碎微?；?5wt. %氟替卡松100wt.%
權利要求
1.一種用于產生活性物質的結晶微粒的方法，其特征在于，包括以下步驟自所述活性物質的原始顆粒、所述活性物質的溶液、所述活性物質的非溶劑以及惰性 成形物來制備懸浮液；混合所述懸浮液以使所述活性物質從所述懸浮液中結晶出來；以產物顆粒的形式分離所述活性物質；以及干燥所述產物顆粒，其中所述原始顆粒和所述產物顆粒呈結晶，是處于所述活性物質的最穩(wěn)定結晶修飾 中，并具有3m2/g-10m2/g的晶體表面積，且所述原始顆粒和所述產物顆粒的大小分布各自 為 d50 = 1-2 μ m, d99 < 6 μ m 以及 d100 < 12 μ m。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，將(a)溶劑中所述活性物質的溶液以及(b) 非溶劑添加至所述原始顆粒和所述惰性成形物的懸浮液中，該懸浮液為用于所述活性物質 的溶劑和非溶劑的混合物。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述產物顆粒的分離藉由移除產物顆粒 的懸浮液來執(zhí)行，優(yōu)選地連續(xù)地執(zhí)行該方法。
4.如權利要求1至3所述的方法，其特征在于，藉由攪拌所述懸浮液執(zhí)行混合。
5.如權利要求1至4所述的方法，其特征在于，所述產物顆粒的d1(l小于0.7 μ m以及 所述產物顆粒的Clicitl小于8 μ m。
6.如權利要求1至5所述的方法，其特征在于，所述產物顆粒和所述原始顆粒的結晶度 各自為大于等于98wt. %，優(yōu)選地大于等于99wt. %。
7.如權利要求1至6所述的方法，其特征在于，所述溶劑中的所述活性物質的溶解度大 于10g/L，并且所述非溶劑中的所述活性物質的溶解度小于0. lg/L。
8.如權利要求1至7所述的方法，其特征在于，所述懸浮液不包含任何其它賦形劑。
9.如權利要求1至8所述的方法，其特征在于，所述活性物質與所述成形物的重量比為 1 200 至 1 20。
10.如權利要求1至9所述的方法，其特征在于，所述活性物質為類固醇激素或糖皮質 激素，優(yōu)選地選自包括屈螺酮、脫氧孕烯、地諾孕素、炔雌醇、氟替卡松和布地奈德的組群。
11.一種用于產生活性物質顆粒的固體形態(tài)的方法，包括根據(jù)權利要求1至10任一項 所述的方法，其特征在于，在干燥之前將親水性制藥上可接受的賦形劑附加性地添加至所 述分離的產物顆粒。
12.一種活性物質的結晶微粒，其特征在于，可通過根據(jù)權利要求1至10任一項所述的 方法來得到。
13.一種活性物質的顆粒的固體形態(tài)，其特征在于，可通過根據(jù)權利要求11所述的方 法來得到。
14.一種活性物質的結晶微粒，其特征在于，所述微粒呈結晶，是處于所述活性物質的 最穩(wěn)定結晶修飾中，且具有3m2/g-10m2/g的晶體表面積，并所述微粒的大小分布為d5(l = 1 μ m-2 μ m, d99 < 6 μ m 以及 d100 < 12 μ m。
15.如權利要求14所述的活性物質的結晶微粒，其特征在于，d10小于0.7 μ m，d50等于 1 μ m-2 μ m ^ΙΜ d100 小于 8 μ m。
16.如權利要求14或15所述的活性物質的結晶微粒，其特征在于，結晶度大于等于98wt. %，優(yōu)選地大于等于99wt. %。
17.如權利要求14至16任一項所述的活性物質的結晶微粒，其特征在于，所述微粒不 包含其它賦形劑。
18.如權利要求14至17任一項所述的活性物質的結晶微粒，其特征在于，所述活性物 質為類固醇激素或糖皮質激素，優(yōu)選地選自包括屈螺酮、脫氧孕烯、地諾孕素、炔雌醇、氟替 卡松和布地奈德的組群。
19.一種活性物質的顆粒的固體形態(tài)，其特征在于，包括根據(jù)權利要求12或權利要求 14至18任一項的親水性制藥可接受的賦形劑以及活性物質的結晶微粒。
20.如權利要求19所述的活性物質的顆粒的固體形態(tài)，其特征在于，所述親水性賦形 劑選自由羥烷基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素以及聚乙烯吡咯烷酮 組成的組群。
21.如權利要求19或20所述的活性物質的顆粒的固體形態(tài)，其特征在于，在根據(jù)USP 方法的槳式試驗中，大于95wt. %的所述活性物質在13min內溶于水，優(yōu)選地在Smin內。
22.一種根據(jù)權利要求12或權利要求14至18任一項的活性物質的結晶微粒作為藥劑 的使用，優(yōu)選為肺部應用。
23.一種根據(jù)權利要求13或權利要求19至21任一項的活性物質的顆粒的固體形態(tài)作 為藥劑的使用，優(yōu)選為快速釋放和非常快速釋放劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于產生活性物質的結晶微粒的方法，包括以下步驟產生活性物質的原始顆粒、活性物質的溶液、活性物質的非溶劑以及惰性成形物的懸浮液；混合懸浮液以使活性物質從懸浮液中結晶出來；以產物顆粒的形式分離活性物質；以及干燥產物顆粒。原始顆粒和產物顆粒具有結晶性質，是處于活性物質的最穩(wěn)定結晶修飾中，并具有3m2/g-10m2/g的晶體表面積，且原始和產物顆粒的大小分布各自為d50＝1μm-2μm，d99＜6μm以及d100＜12μm。此外，涉及由該方法所得到的活性物質微粒以及含有活性物質顆粒的成形產物。
文檔編號A61K9/16GK102112113SQ200980129963
公開日2011年6月29日 申請日期2009年6月30日 優(yōu)先權日2008年8月8日
發(fā)明者德特勒夫·格拉韋, 羅伯特·艾勒斯, 莎賓·格利辛 申請人:約莎麗絲制藥股份有限公司