專利名稱：噻吩或噻唑衍生物和其作為pi3k抑制劑的用途的制作方法
噻吩或噻唑衍生物和其作為P13K抑制劑的用途
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一個脂質(zhì)激酶家族，其在肌醇環(huán)的3'位置處磷酸 化磷脂酰肌醇。PII包含數(shù)個類別的基因，包括IA類、IB類、II類和III類，并且這些類 別中的一些類別含有數(shù)個同種型(回顧于恩格爾曼(Engelman)等人，自然綜述-遺傳學 (Nature Review Genetics) 7 :606-619(2006)中)。PI3K 以雜二聚體(包含催化域和調(diào)控 域)形式起作用的事實增加了這一家族的復(fù)雜性。PI3K家族在結(jié)構(gòu)上與稱為磷脂酰肌醇 3-激酶樣激酶(phosphatidylinositol 3-kinase like kinase, PIKK)的脂質(zhì)和絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶的較大基團有關(guān)，所述家族還包括DNA-PK、ATM、ATR、mT0R、TRRAP和SMGl。PI3K在經(jīng)受體酪氨酸激酶介導的各種促有絲分裂信號的下游活化，并且隨后刺激 各種生物結(jié)果；包括增加細胞存活率、細胞周期進程、細胞生長、細胞代謝、細胞遷移和血管 生成(回顧于坎特利(Cantley)，科學(Science) 296 1655-57 (2002)；軒尼詩(Hennessy) 等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004(2005)；恩格爾 曼(Engelman)等人，自然綜述-遺傳學(Nature Review Genetics) 7 :606-619(2006)中)。 因此，PI3K過度活化與許多過度增生性、發(fā)炎性或心血管病癥相關(guān)；包括癌癥、炎癥和心血 管疾病。存在許多導致組成性PII信號傳導的遺傳學畸變；包括PII自身(軒尼 詩(Hennessy)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)4 988-1004(2005)；回顧于巴德(Bader)等人，自然綜述-癌癥(Nature Reviews Cancer) 5 921-9(2005)中)、RAS(回顧于唐恩瓦德(Downward)自然綜述-癌癥(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22(2003)中)和上游受體酪氨酸激酶(回顧于茲威克(Zwick)等人，分子 醫(yī)學趨勢(Trends in Molecular Medicine) 8 17-23 (2002)中)的活化突變，以及腫瘤抑 制因子PTEN的失活突變(回顧于庫利(Cully)等人，自然綜述-癌癥(Nature Reviews Cancer)6 :184-92(2006)中)。這些基因類別中每一者的突變已證明是致癌的并且常見于 各種癌癥中。本發(fā)明中所定義的分子抑制PII的活性，且因此可適用于治療增生性、發(fā)炎性或 心血管病癥。PII路徑突變與增生性病癥(本發(fā)明中所定義的分子可具有治療性益處) 有關(guān)的病例包括良性和惡性腫瘤以及來自不同系的癌癥，包括(但不限于)來源于以下 的癌癥結(jié)腸(薩繆爾斯(Samuels)等人，科學(Science) 304 :5 ^)04)；回顧于凱拉克 斯(Karakas)等人，英國癌癥雜志(British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)中)、 肝(回顧于凱拉克斯(Karakas)等人，英國癌癥雜志(British Journal of Cancer) 94 455-59(2006)中)、腸道(回顧于軒尼詩(Hermessy)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004(2005)中)、胃(薩繆爾斯(Samuels)等人，科 學(Science) 304 =554(2004)；回顧于凱拉克斯(Karakas)等人，英國癌癥雜志(British Journal of Cancer) 94 :455-59 (2006)中)、食道(菲利普斯(Phillips)等人，國際癌癥 雜志(International Journal of Cancer) 118 :2644-6(2006))；胰臟(回顧于唐恩瓦德 (Downward)自然綜述-癌癥(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22(2003)中)；皮膚(回顧
12于軒尼詩(Hennessy)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)4 988-1004(2005)中)、前列腺(回顧于軒尼詩(Hermessy)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn) (Nature Reviews Drug Discovery) 4 :988-1004(2005)中)、月市(薩鄉(xiāng)f 爾斯(Samuels) 等人，科學(Science) 304 =554(2004)；回顧于凱拉克斯(Karakas)等人，英國癌癥雜志 (British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)中)、乳房(薩繆爾斯(Samuels)等 人，科學(Science) 304 =554(2004)；埃薩科夫(Isakoff)等人，癌癥研究(Can Res) 65 10992-1000(2005)；回顧于凱拉克斯(Karakas)等人，英國癌癥雜志(British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)中)、子宮內(nèi)膜(歐達(Oda)等人，癌癥研究(Can Res)65 10669-73(2005)；回顧于軒尼詩(Hennessy)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)4 =988-1004(2005)中)、子宮頸(回顧于軒尼詩(Hennessy)等人，自然綜 述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery) 4 :988-1004(2005)中)；卵巢(沙耶斯 特(Shayesteh)等人，自然遺傳學(Nature Genetics) 21 :99-102(1999)；回顧于凱拉克斯 (Karakas)等人，英國癌癥雜志(British Journal of Cancer) 94 :455-59(2006)中)、睪丸 (莫爾(Moul)等人，基因、染色體和癌癥(Genes Chromosomes Cancer) 5 109-18 (1992)；迪 維茲奧(Di Vizio)等人，致癌基因(Oncogene) 24 1882-94 (2005))、血液學細胞(回顧于凱 拉克斯(Karakas)等人，英國癌癥雜志(British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)； 軒尼詩(Hennessy)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)4 988-1004(2005)中)、胰臟(回顧于唐恩瓦德(Downward)自然綜述-癌癥(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22 (2003)中)、甲狀腺(回顧于唐恩瓦德(Downward)自然綜述-癌癥(Nature Reviews Cancer) 3 =11-22(2003)中；回顧于軒尼詩(Hennessy)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn) (Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004Q005)中)；腦(薩繆爾斯(Samuels)等人， 科學(Science) 304 :5 O004)；回顧于凱拉克斯(Karakas)等人，英國癌癥雜志(British Journal of Cancer) 94 :455-59(2006)中)、膀胱(洛佩茲·諾爾斯(Lopez-Knowles)等 人，癌癥研究(Cancer Research)66 :7401-7404(2006)；軒尼詩(Hennessy)等人，自然綜 述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004Q005))；腎(回顧于唐恩 瓦德(Downward)自然綜述-癌癥(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22(2003)中)和頭頸 部(回顧于恩格爾曼(Engelman)等人，自然綜述-遺傳學(Nature Reviews Genetics) 7 606-619(2006)中)。 具有異常PI3K路徑信號傳導的其它類別的病癥(本發(fā)明中所定義的分子可具有 治療性益處)包括發(fā)炎性和心血管疾病，包括(但不限于)過敏/過敏反應(yīng)((回顧于羅 密爾(Rommel)等人，自然綜述-免疫學(Nature Reviews Immunology) 7 :191-201(2007) 中)、急性和慢性炎癥(回顧于呂克勒(Ruckle)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)5 :903-12(2006)中；回顧于羅密爾(Rommel)等人，自然綜述-免 疫學(Nature Reviews Immunology) 7 :191-201(2007)中)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(回顧于羅 密爾(Rommel)等人，自然綜述-免疫學(Nature Reviews Immunology) 7 :191-201(2007) 中)；自體免疫病癥(回顧于呂克勒(Ruckle)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery) 5 :903-12(2006)中)、血栓形成(杰克遜(Jackson)等人，自然醫(yī)學 (Nature Medicine) 11 :507-14(2005)；回顧于呂克勒(Ruckle)等人，自然綜述-藥物 發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery) 5 :903-12 Q006)中)、高血壓(回顧于呂克勒(Ruckle)等人，自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery) 5 :903-12 (2006) 中)、心臟肥大(回顧于普羅德(ftOud)等人，心血管研究(Cardiovascular Research) 63 403-13(2004)中)和心臟衰竭(回顧于莫卡努(Mocanu)等人，英國藥理學雜志(British Journal of Pharmacology)150 :833-8(2007)中)。顯然，提供具有良好治療性質(zhì)、特別是用于治療增生性、發(fā)炎性或心血管病癥的新 穎PUK抑制劑將是有益的。
具體實施例方式1.本發(fā)明化合物的概述本發(fā)明提供是PII的抑制劑且因此適用于治療增生性、發(fā)炎性或心血管病癥的 化合物。本發(fā)明的化合物由式I表示或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中當L為C時，R1為H、-CN、鹵素、-Z-R3、C1^6脂肪族基或3-10元脂環(huán)族基，其中Z 選自任選經(jīng)取代的 CV3 亞烷基鏈、-0-、-N(Rla)-, -S-、-S(O)-, -S(O)2-, _C(0 )-、-CO2-, -C(O) NRla-, -N(Rla)C(O)", -N(Rla) CO2-, -S(0)2NRla-、-N(Rla)S(O)2-, -OC(O) N (Rla) -、-N (Rla) C (0) NRla-, -N (Rla) S (0) 2N (Rla)-或-OC (0)-；Rla為氫或任選經(jīng)取代的Cy脂肪族基，且R3為選自以下的任選經(jīng)取代的基團脂肪族基，3-10元脂環(huán)族基，具有1-5個 獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；R2 為 H、鹵素、-W-R5 或-R5，其中:W 選自任選經(jīng)取代的 CV3 亞烷基鏈、-0-、-NCR2a) _、-S-、-S(O)-, -S(O)2-, _C(0 )-、-CO2-、-C(O) NR2a-、-N(R2a)C(O)", -N (R2a) CO2-、-S (O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-, -OC(O) N (R2a) -、-N (R2a) C (0) NR2a-、-N (R2a) S (0) 2N (R2a)-或-OC (0)-。R2a為氫或任選經(jīng)取代的Cy脂肪族基，且R5為選自以下的任選經(jīng)取代的基團脂肪族基，3-10元脂環(huán)族基，具有1-5個 獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；X1^X2和&各獨立地為N或CR6，其中每個出現(xiàn)的R6獨立地為氫、_CN、鹵素、_V_R7、 CV6脂肪族基或3-10元脂環(huán)族基，其中V 選自任選經(jīng)取代的 CV3 亞烷基鏈、-0-、-N(R6a)-, -S-、-S(O)-, -S(O)2-, _C(0 )-、-CO2-、-C(O) NR6a-、-N (R6a) C (0)-、-N (R6a) CO2-、-S (O)2NR6a-、-N(R6a)S(O)2-, -OC(O)N (R6a) -、-N (R6a) C (0) NR6a-、-N (R6a) S (0) 2N (R6a)-或-OC (0)-，R6a為氫或任選經(jīng)取代的Cy脂肪族基，且R7為選自以下的任選經(jīng)取代的基團脂肪族基，3-10元脂環(huán)族基，具有1-5個 獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；Y1為S、0、NR8，其中R8為氫或任選經(jīng)取代的C^4脂肪族基；Y2 為 C、N,
n(R4)v~iim n(R4)vCY 為
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中一個或一個以上取代基選自(B)Y1為 S ； (幻1為(；(C)R1為 CN或 H;(d)R2為任選經(jīng)取代的6-10元芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的 5-10元雜芳基；(e)η 為 0-2 ；或(f)R4 為-R4a。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物由以下表示
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為3-10元脂環(huán)族基，具有1-5個獨立地選 自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或 硫的雜原子的5-10元雜芳基，其任選經(jīng)1-4個獨立出現(xiàn)的R9取代，其中R9為_R9a、-T2-R9d 或-V2-T2-R9d，且每個出現(xiàn)的 R9a 獨立地為鹵素、-CN、-NO2, -R9。、-N(R9b)2, _0R9b、-SR9c, -S(O)2R9c, _C( 0) R9\ -C(O)OR9b, -C (O)N (R9b) 2、-S (O)2N (R9b) 2、-OC(O)N(R9b)2, -N (R9e) C (0) R9b、-N (R9e) SO2R9c^-N(R9e) C (0) 0R9\-N(R9e) C (0) N(R9b) 2 或-N(R9e) SO2N(R9b)2,或兩個出現(xiàn)的 R9b 連同其所 鍵結(jié)的氮原子一起形成具有0-1個選自氮、氧或硫的額外雜原子的任選經(jīng)取代的4-7元雜 環(huán)基環(huán)；每個出現(xiàn)的R9b獨立地為氫或選自以下的任選經(jīng)取代的基團=C1-C6脂肪族基，3-10元 脂環(huán)族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具 有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；每個出現(xiàn)的儼獨立地為選自以下的任選經(jīng)取代的基團=C1-C6脂肪族基，3-10元脂環(huán) 族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；每個出現(xiàn)的R9d獨立地為氫或選自以下的任選經(jīng)取代的基團3-10元脂環(huán)族基，具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有1-5個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；每個出現(xiàn)的R96獨立地為氫或任選經(jīng)取代的Cp6脂肪族基；每個出現(xiàn)的 V2 獨立地為-N (R9e) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2、-C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) N (R9e) -、-S (0) 2N (R9e) -,-OC (0) N (R9e) -、-N (R9e) C (0) -、-N (R9e) SO2-、-N (R9e) C (0) 0_、-NR9eC (0)N (R9e) -、-N (R9e) SO2N (R9e) -、-OC (0)-或-C (0) N (R9e) -0-；且T2為任選經(jīng)取代WC1-C6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選雜有-N(R7a)-、-0-、-S-、-S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C (0)0-、-C(O)N(R7a)", -S(O)2N(R7a)-, -OC(O) N (R7a) -、-N (R7a) C(O)-, -N (R7a) SO2-, -N (R7a) C (0) 0-、-NR7aC (0) N (R7a) -、-N (R7a) S (0) 2N (R7a) -、-OC (0)-或-C (0) N (R7a) _0_，或其中T3或其一部分任選地形成任選經(jīng)取代的 3-7元脂環(huán)族或雜環(huán)基環(huán)的一部分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1為S，t為C且所述化合物由式II表示
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2為任選經(jīng)取代的3-10元脂環(huán)族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的 4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳 基；η為0-2 ；且R4 為-R4a0
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物由以下表示
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2為任選經(jīng)取代的6-10元芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元 雜芳基環(huán)；其中R2任選經(jīng)1-4個獨立出現(xiàn)的R9取代，其中R9為_R9a、-T2-R9d或-V2-T2-R9d, 且每個出現(xiàn)的 P 獨立地為鹵素、-CN、-NO2, -R7。、-N(R7b)2, _0R7b、-SR7c, -S(O)2R9c, _C( 0) R9\ -C(O)OR9b, -C (O)N (R9b) 2、-S (O)2N (R9b) 2、-OC(O)N(R9b)2, -N (R9e) C (0) R9b、-N (R9e) SO2R9c, -N (R9e) C (0) OR9b、-N (R9e) C (0) N (R9b) 2 或-N (R9e) SO2N (R9b) 2 ；每個出現(xiàn)的R9b獨立地為氫或選自以下的任選經(jīng)取代的基團=C1-C6脂肪族基，3-10元 脂環(huán)族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具 有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，或兩個出現(xiàn)的R9b連同其所鍵結(jié) 的氮原子一起形成具有0-1個選自氮、氧或硫的額外雜原子的任選經(jīng)取代的4-7元雜環(huán)基 環(huán)；每個出現(xiàn)的儼獨立地為選自以下的任選經(jīng)取代的基團=C1-C6脂肪族基，3-10元脂環(huán) 族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；每個出現(xiàn)的R9d獨立地為氫或選自以下的任選經(jīng)取代的基團3-10元脂環(huán)族基，具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有1-5個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；每個出現(xiàn)的R96獨立地為氫或任選經(jīng)取代的Cp6脂肪族基；每個出現(xiàn)的 V2 獨立地為-N (R7e) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) N (R9e) -、-S (0) 2N (R9e) -,-OC (0) N (R9e) -、-N (R9e) C (0) -、-N (R9e) SO2-、-N (R9e) C (0) 0_、-NR9eC (0) N (R9e) -、-N (R9e) SO2N (R9e) -、-OC (0)-或-C (0) N (R9e) -0-；且T2為任選經(jīng)取代WC1-C6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選雜有-N(R9a)-、-0-、-S-、-S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C (0)0-、-C(O)N(R9a)", -S(O)2N(R9a)-, -OC(O) N (R9a) -、-N (R9a) C(O)-, -N (R9a) SO2-, -N (R9a) C (0) 0-、-NR9aC (0) N (R9a) -、-N (R9a) S (0) 2N (R9a) -、-OC (0)-或-C (0) N (R9a) _0_，或其中T2或其一部分任選地形成任選經(jīng)取代的 3-7元脂環(huán)族或雜環(huán)基環(huán)的一部分；且 η 為 0-2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2為經(jīng)1-3個獨立出現(xiàn)的以下基團取代的苯基滷素、-CN、-N02、-R9。、-N(R9b) 2、-0R9b、-S R9c、-S (0) 2R9c、-C (0) R9\ -C (0) OR9b、-C (0) N (Ri3b) 2、-S (0) 2N (R9b)2, -OC (0) N (Ri3b) 2、-N (R9e) C (0) R9\ -N (R9e) SO2R9c, -N (R9e) C (0) ORi3b、-N (R9e) C (0) N (R9b) 2 或-N (R9e) SO2N (R9b) 2 ； R3為氫、CV4烷基或Ch氟烷基；且 η為O。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2為經(jīng)1-3個獨立出現(xiàn)的鹵基、CV3烷基、CN、C1^3鹵烷基、-OC^烷基、-OCV3鹵烷 基、-NHC (0) C1^3 烷基、-NHC (0) NHCV3 烷基、NHS (0) 烷基或-COH 取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自
12.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑。
13.一種治療患者的增生性病癥的方法，其包含向所述患者投與治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1所述的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述增生性病癥是乳癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、神經(jīng) 膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、子宮 頸癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌。
15.一種治療患者的發(fā)炎性或心血管病癥的方法，其包含向所述患者投與治療有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述發(fā)炎性或心血管病癥選自過敏/過敏反 應(yīng)、急性和慢性炎癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎；自體免疫病癥、血栓形成、高血壓、心臟肥大和心臟 衰竭。
17.—種抑制患者的PlI活性的方法，其包含投與包含有效抑制所述患者的PlI活性 的量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R1、R2、CY、Y1、Y2、X1、X2和X3如說明書中所述。所述化合物是PI3K的抑制劑且因此適用于治療增生性、發(fā)炎性或心血管病癥。
文檔編號A61K31/4196GK102066365SQ200980123004
公開日2011年5月18日 申請日期2009年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月19日
發(fā)明者保羅·D·格林斯潘, 克里斯泰勒·C·勒努, 徐天林, 戴維·P·加丁, 斯捷潘·維斯科奇爾, 杰弗里·L·戈蘭 申請人:米倫紐姆醫(yī)藥公司