專利名稱：作為MET激酶抑制劑的3-(3-嘧啶-2-基芐基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪衍生物的制作方法
作為MET激酶抑制劑的3- (3-嘧啶-2-基芐基)-1，2，4-三 唑并[4，3-b]噠嗪衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值特性的新化合物，特別是那些能夠用于制備藥物 的化合物。本發(fā)明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特別是酪氨酸激酶和/或絲氨酸/ 蘇氨酸激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用，本發(fā)明還涉及包含這些化合物 的藥物組合物和這些化合物在治療激酶誘導(dǎo)的疾病中的用途。特別的是，本發(fā)明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、 調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用。實(shí)現(xiàn)細(xì)胞調(diào)節(jié)的主要機(jī)制之一是通過(guò)跨膜胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)進(jìn)行的，該轉(zhuǎn)導(dǎo)再進(jìn)一 步調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的生化路徑。蛋白質(zhì)磷酸化代表一種過(guò)程，通過(guò)該過(guò)程胞內(nèi)信號(hào)在分子與分 子間傳播，最終導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)答。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)受到高度調(diào)節(jié)并且經(jīng)常重疊，這一點(diǎn)可 以由存在多種蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白質(zhì)磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸或酪 氨酸殘基上，因此已經(jīng)按照其磷酸化位點(diǎn)的特異性對(duì)蛋白激酶進(jìn)行了分類，即絲氨酸/蘇 氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是細(xì)胞內(nèi)普遍存在的過(guò)程并且細(xì)胞表型主要受這些 通路的活性影響，所以目前認(rèn)為許多疾病狀態(tài)和/或疾病可歸因于激酶級(jí)聯(lián)分子組分的異 ?；罨蚬δ芡蛔儭Ｒ虼?，已經(jīng)有大量的關(guān)注致力于表征這些蛋白質(zhì)和能夠調(diào)控其活性的 化合物(就綜述而言，參見(jiàn)Weinstein-Oppenheimer 等人，Pharma. &. Therap. ,2000,88, 229-279)。S. Berthou 等人在 Oncogene，第 23 卷，第 31 期，第 5387-5393 頁(yè)(2004)中描述了 受體酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF (肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)依賴性Met活化 的可能性。其中描述的抑制劑SU11274(—種吡咯-二氫吲哚化合物)可能適用于對(duì)抗癌癥。J. G. Christensen 等人在 Cancer Res. 2003，63 (21)，7345-55 中描述了另一種用 于癌癥治療的Met激酶抑制劑。H. Hov等人在Clinical Cancer Research，第 10卷，6686-6694Q004)中報(bào)道了另 一種用于對(duì)抗癌癥的酪氨酸激酶抑制劑。化合物PHA-665752(—種吲哚衍生物)針對(duì)HGF 受體c-Met起作用。此外，其中還報(bào)道了 HGF和Met對(duì)多種形式的癌癥、例如多發(fā)性骨髓瘤 的惡化過(guò)程有很大作用。因此，需要合成特異性地抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸 激酶、特別是Met激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小化合物，這是本發(fā)明的目標(biāo)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)耐受性良好。本發(fā)明特別涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控Met激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的式I化合物、包 含這些化合物的組合物以及其在哺乳動(dòng)物中用于治療Met激酶-誘導(dǎo)的疾病和不適 (complaint)的應(yīng)用方法，所述的疾病和不適例如血管生成、癌癥、腫瘤形成、生長(zhǎng)和傳播、 動(dòng)脈硬化、眼部疾病例如年齡誘導(dǎo)的黃斑變性、脈絡(luò)膜新血管形成和糖尿病性視網(wǎng)膜病、炎
12性疾病、關(guān)節(jié)炎、血栓形成、纖維化、腎小球腎炎、神經(jīng)變性、銀屑病、再狹窄、傷口愈合、移植 物排斥、代謝疾病和免疫系統(tǒng)的疾病，還有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管的疾病， 還有不穩(wěn)定性(instability)和滲透性(permeability)等。可以用Met激酶抑制劑治療實(shí)體瘤、特別是快速生長(zhǎng)的腫瘤。這些實(shí)體瘤包括單 核細(xì)胞白血病、腦癌、泌尿生殖道癌癥、淋巴系統(tǒng)癌癥、胃癌、喉癌和肺癥，包括肺腺癌和小 細(xì)胞肺癌。本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療與Met激酶活性失調(diào)或紊亂有關(guān)的疾病的調(diào)節(jié)、 調(diào)控或抑制Met激酶的方法。特別的是，式I化合物還能夠用于治療某些形式的癌癥。式I 化合物還可以在某些現(xiàn)有癌癥化療中用于提供相加或協(xié)同作用，和/或能用于恢復(fù)某些現(xiàn) 有癌癥化療和放療的功效。式I化合物還能夠用于分離和研究Met激酶的活性或表達(dá)。此外，它們特別適合 用在與Met激酶活性失調(diào)或紊亂有關(guān)的疾病的診斷方法中。已經(jīng)表明本發(fā)明化合物在異種移植物腫瘤模型中具有體內(nèi)抗增殖作用。本發(fā)明化 合物被施用于具有過(guò)度增殖性疾病的患者，從而例如抑制腫瘤生長(zhǎng)、降低與淋巴組織增殖 性疾病有關(guān)的炎癥、抑制移植物排斥或由于組織修復(fù)造成的神經(jīng)損傷等。本發(fā)明化合物適 合用于預(yù)防或治療目的。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指疾病的預(yù)防和對(duì)已經(jīng)存在的病癥的 治療。在發(fā)展為明顯疾病之前，通過(guò)施用本發(fā)明化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)增殖的預(yù)防，例如防止腫瘤 的生長(zhǎng)、防止轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)、減少與心血管手術(shù)有關(guān)的再狹窄等?？蛇x擇的是，通過(guò)穩(wěn)定或改善 患者的臨床癥狀將化合物用于治療進(jìn)行中的疾病。宿主或患者可以包括任何哺乳動(dòng)物種類，例如靈長(zhǎng)類，特別是人；嚙齒類動(dòng)物，包 括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。實(shí)驗(yàn)研究關(guān)注的是動(dòng)物模型，其為人類疾病的治 療提供了模型。能夠通過(guò)體外試驗(yàn)測(cè)定特定細(xì)胞對(duì)應(yīng)用本發(fā)明化合物進(jìn)行的處理的敏感性。典型 的是，將細(xì)胞培養(yǎng)物與多種濃度的本發(fā)明化合物混合作用一段時(shí)間，該時(shí)間足以使得活性 劑能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移，通常為約1小時(shí)至1周。體外測(cè)試可以用來(lái)自活檢樣品 的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行。然后對(duì)處理后剩余的活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。劑量取決于所用的特別化合物、特別疾病、患者狀態(tài)等而不同。治療劑量典型地足 以顯著減少靶組織中不希望的細(xì)胞群，同時(shí)維持患者的生存力。治療通常持續(xù)至出現(xiàn)明顯 的減輕，例如細(xì)胞負(fù)荷(cell burden)減少至少約50%，并且可以持續(xù)至機(jī)體內(nèi)基本上不 再檢測(cè)到不希望的細(xì)胞。為了鑒定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和檢測(cè)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的相互作用，多位科學(xué)家已 經(jīng)開(kāi)發(fā)了適合的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(例如Khwaia等人，EMB0，1997，16， 2783-93)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了確 定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中的某些階段，可以利用相互作用的化合物以便對(duì)信號(hào)進(jìn)行調(diào)控(例如 Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在動(dòng)物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或者 在本申請(qǐng)?zhí)峒暗呐R床疾病中，本發(fā)明化合物還可以用作測(cè)試激酶依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的試 劑。激酶活性的測(cè)定是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)。在文獻(xiàn)(例如Campos-Gonzcilez， R.和 Glenney，Jr.，J. R. 1992，J. Biol. Chem. 267，第 14535 頁(yè))中描述了應(yīng)用底物、例如組蛋白(例如Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett. 1996，399，3，第333-338頁(yè))或堿性髓鞘蛋白測(cè)定激 酶活性的通用試驗(yàn)系統(tǒng)。為了鑒定激酶抑制劑，有多種測(cè)定系統(tǒng)可用。在親近閃爍測(cè)定法(Sorg等人， J. of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和閃板測(cè)定法中，應(yīng)用 YATP 測(cè)定作為底 物的蛋白質(zhì)或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可檢測(cè)到降低的放射性信號(hào) 或根本檢測(cè)不到放射性信號(hào)。此外，均勻時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光 偏振(FP)技術(shù)也適合用作測(cè)定方法(Sills等人，J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。其它非放射性ELISA測(cè)定法應(yīng)用特異性磷酸-抗體(磷酸_AB)。磷酸-AB僅結(jié) 合磷酸化底物。可以應(yīng)用過(guò)氧化物酶軛合的抗-綿羊第二抗體通過(guò)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)這種結(jié)合 (Ross 等人，2002，Biochem. J.)。存在許多與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)失調(diào)相關(guān)的疾病。所關(guān)注的病癥 包括但不限于以下那些。本發(fā)明化合物適合用于治療其中存在平滑肌細(xì)胞和/或炎性細(xì) 胞增殖和/或遷移入血管內(nèi)層從而導(dǎo)致通過(guò)該血管的血流受限的多種病癥，例如在新生內(nèi) 膜閉塞性損傷的情況中。所關(guān)注的閉塞性移植物血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、移植后的 冠狀動(dòng)脈血管病、靜脈移植物狹窄、吻合假體周圍再狹窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形術(shù)或支架置入后再狹窄等。
現(xiàn)有技術(shù)WO 2007/064797、WO 2007/075567、WO 2007/138472、W02008/008539、WO 2008/051805中描述了作為Met激酶抑制劑的其它三唑并噠嗪衍生物。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比 例的混合物
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物
2.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的 混合物，其中R2 表示 H、OH、OA、0 [C (R5) 2] n0R5、Hal、Het、- [C (R5) 2] nHet 或 0 [C (R5) 2] nHet。
3.權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例 的混合物，其中Ar表示苯基，其被以下基團(tuán)單、二或三取代Hal和/或CN。
4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-6個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基。
5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括其所有比例的混合物，其中R4表示H。
6.權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括其所有比例的混合物，其中R1表示噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、ρ惡唑基、異唑基、*惡二唑基、吡唑基、咪唑 基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中該基團(tuán)還可以被以下基團(tuán)單、二或三取代Hal、[C(R5)2JnOR5和/或A， 或者苯基，其被以下基團(tuán)單、二或三取代Hal和/或CN或者A0
7.權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1-4個(gè)N、0和/或S原子的單環(huán)飽和的、不飽和的或芳族雜環(huán)，其可以是 未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代A、[C(R5)2]n0R5和/或[C(R5)2LHet1t5
8.權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括其所有比例的混合物，其中Het表示哌啶基、批咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、巧 1唑烷基、批唑基、批啶基、嘧啶基、呋喃 基、噻吩基、τ惡唑基、ρ惡二唑基、咪唑基、吡咯基、異τ惡唑基或咪唑烷基，其中該基團(tuán)還可 以被以下基團(tuán)單或二取代A、[C(R5)2]n0R5和/或[C(R5)2LHet1t5
9.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括其所有比例的混合物，其中Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、P惡唑烷基或咪唑烷基，其中該基團(tuán)還可 以被以下基團(tuán)單或二取代=0和/或A。
10.權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括其所有比例的混合物，其中R1 表示 Ar、Het 或 A,R2 表示 H、OH、OA、0 [C (R5) 2] n0R5、Hal、Het、- [C (R5) 2] nHet 或 0 [C (R5) JnHet, R3, R3'各自獨(dú)立地表示H、F或A， 一起還表示具有2-5個(gè)C原子的亞烷基， R4表示H，R5表示H或A，A表示具有1-6個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基， Ar表示苯基，其被以下基團(tuán)單、二或三取代Hal和/或CN，Het表示具有1-4個(gè)N、0和/或S原子的單環(huán)飽和的、不飽和的或芳族雜環(huán)，其可以是 未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代A、[C(R5)2]n0R5和/或[C(R5)2LHet1,Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、ρ惡唑烷基或咪唑烷基，其中該基團(tuán)還可 以被以下基團(tuán)單或二取代=0和/或A， Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， η表示1、2、3或4。
11.權(quán)利要求1的化合物，其選自
12.制備權(quán)利要求1-11的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法， 其特征在于
13.藥物，該藥物包含至少一種權(quán)利要求1-11的式I化合物和/或其可藥用鹽、互變異 構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及任選賦形劑和/或佐劑。
14.權(quán)利要求1-11的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比 例的混合物在制備用于治療其中抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮作用的疾病的藥 物中的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，其用于制備用于治療權(quán)利要求1-11的化合物對(duì)Met激酶的抑 制對(duì)其有影響的疾病的藥物。
16.權(quán)利要求14或15的用途，其中待治療的疾病是實(shí)體瘤。
17.權(quán)利要求16的用途，其中實(shí)體瘤來(lái)源于鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮 頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
18.權(quán)利要求16的用途，其中實(shí)體瘤來(lái)源于單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰 腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳癌。
19.權(quán)利要求17的用途，其中實(shí)體瘤來(lái)源于肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞 瘤、結(jié)腸癌和乳癌。
20.權(quán)利要求14或15的用途，其中待治療的疾病是血和免疫系統(tǒng)的腫瘤。
21.權(quán)利要求20的用途，其中腫瘤來(lái)源于急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴 性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
22.藥物，該藥物包含至少一種權(quán)利要求1-11中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其 可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及至少一種進(jìn)一步的藥物活性成分。
23.套盒(藥盒)，其包含如下獨(dú)立包裝(a)有效量的權(quán)利要求1-11中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異 構(gòu)體，包括其所有比例的混合物； 禾口(b)有效量的進(jìn)一步的藥物活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R3’、R4具有權(quán)利要求1中所示的含義，所述式(I)化合物為酪氨酸激酶抑制劑，特別是Met激酶抑制劑，并且特別是可以用于治療腫瘤。
文檔編號(hào)A61K31/5025GK102066378SQ200980122766
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月18日
發(fā)明者A·布勞卡特, D·多施, F·施蒂貝爾, O·沙特 申請(qǐng)人:默克專利有限公司