專利名稱：酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種酰胺化合物，該化合物可用作藥物組合物(例如，用于治療慢 性腎功能衰竭和/或糖尿病腎病的藥物組合物)的有效成分。
背景技術(shù)：
已知前列腺素E2(在下文中稱為“PGE2”)是花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)代謝物之 一。PGE2顯示出多種活性，可以列舉(例如)疼痛增強(qiáng)作用、炎癥促進(jìn)作用、炎癥抑制 作用、子宮收縮作用、消化道蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)作用、催醒作用、抑制胃酸分泌作用、降低 血壓作用、抑制血小板凝集作用、促進(jìn)骨的再吸收作用、血管新生作用等。
PGE2的受體存在EP1、EP2、EP3和EP4四種亞型，它們廣泛分布在各種組織 中。據(jù)認(rèn)為，EPl受體的激活會引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加。EP3受體是具有不同的第二信 使系統(tǒng)途徑的受體之一。據(jù)認(rèn)為，EP2和EP4受體的激活會引起腺苷酸環(huán)化酶的激活， 從而使細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平增加。特別是EP4受體與平滑肌的弛緩、炎癥反應(yīng)的促進(jìn)或 抑制、淋巴細(xì)胞的分化、系膜細(xì)胞的肥大或增殖、胃腸粘液的分泌等有關(guān)。
PGE2受體的抑制劑，即PGE2拮抗劑，對PGE2受體具有結(jié)合活性。也就是 說，PGE2拮抗劑顯示出PGE2拮抗活性或PGE2抑制活性。因此，人們期待PGE2拮抗 劑用作治療由PGE2導(dǎo)致的疾病的藥品。其中，人們期待EP4受體拮抗劑用作針對人體 和動(dòng)物的與EP4有關(guān)的疾病(例如腎病、炎癥性疾病、各種疼痛等)的治療藥。此外， 從避免基于其它EP1、EP2和EP3的亞型的副作用的觀點(diǎn)考慮，希望為EP4受體拮抗劑。
權(quán)利要求
1.式⑴所示的化合物或其鹽，
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)D為式(II)所示的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，V為CH，W為CH。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)E為1，4-亞苯基或環(huán)己烷-1，4-二 基，Z為鍵，R3為-C02H。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中，R1為-H，R2為-H或甲基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，Y為CH，R2為-H。
7.權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中，X1為-CH2CH2-O-,B5為被鹵素取代的 苯基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中，E為1，4-亞苯基。
9.權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中，E為環(huán)己烷-1，4-二基。
10.權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中，X1為亞甲基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物或其鹽，其中，E為1，4-亞苯基。
12.權(quán)利要求10所述的化合物或其鹽，其中，E為環(huán)己烷-1，4-二基。
13.權(quán)利要求11或權(quán)利要求12中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，B5為可被選 自由鹵素和CV6烷基構(gòu)成的組中的1個(gè)以上的基團(tuán)取代的雙環(huán)式雜環(huán)。
14.權(quán)利要求13所述的化合物或其鹽，其中，B5為可以分別被選自由氟、氯和甲基 構(gòu)成的組中的1個(gè)以上基團(tuán)取代的喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基。
15.權(quán)利要求14所述的化合物或其鹽，其中，B5為可被氟取代的喹啉基。
16.權(quán)利要求14所述的化合物或其鹽，其中，B5為異喹啉基。
17.權(quán)利要求11或權(quán)利要求12中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，B5為被選自 前述R5中的1 5個(gè)基團(tuán)取代的單環(huán)式雜環(huán)，R5為芳基。
18.權(quán)利要求17所述的化合物或其鹽，其中，B5為噻唑基，R5為苯基。
19.權(quán)利要求17所述的化合物或其鹽，其中，B5為吡啶基，R5為苯基。
20.一種化合物或其鹽，其為權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽中的以下化合物或其Trrt.4-[ ({[5-氯-1-(喹啉-2-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸、 反式_4-[ ({[5-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]環(huán) 己烷羧酸、反式_4-[ ({[5-氟-1-(喹啉-2-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]環(huán)己 烷羧酸、4-[ ({[1-(喹啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]苯 甲酸、反式_4-[ ({[1-(喹啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲 基]環(huán)己烷羧酸、反式_4-[ ({[5-氯-1-(異喹啉-3-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]環(huán) 己烷羧酸、反式_4-[({[1-(異喹啉-3-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基) 甲基]環(huán)己烷羧酸、反式-4_{[({5-氯-l-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-IH-吲哚-7-基}羰基) 氨基]甲基}環(huán)己烷羧酸、4-{[({5_氯-l-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-IH-吲哚-7-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸、反式-4_{[({5-氯-l-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-IH-吲哚-7-基}羰基)氨基]甲基} 環(huán)己烷羧酸、4-{[({1-[(2_苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基h5-(三氟甲基)-1Η-吲哚_7_基}羰 基)氨基]甲基}苯甲酸、反式-4-{[({l-
-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基} 羰基)氨基]甲基}環(huán)己烷羧酸、反式"4-{[({ 1-[ (5-苯基吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基}羰基) 氨基]甲基}環(huán)己烷羧酸、4-{[({1-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1Η-吲哚-7-基}羰基)氨基]甲 基}苯甲酸、反式_4-[ ({[1-(異喹啉-3-基甲基)-5-甲基-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基] 環(huán)己烷羧酸、反式_4-[ ({[5-氟-1-(異喹啉-3-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]環(huán) 己烷羧酸、反式_4-[ ({[6-氟-1-(異喹啉-3-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]環(huán) 己烷羧酸、反式_4-[({[1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-5-氯-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲 基]環(huán)己烷羧酸、反式_4-[ ({[1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨 基)甲基]環(huán)己烷羧酸、反式_4-[ ({[(5-氯吡啶-2-基)甲基|-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基}羰基)氨 基]甲基}環(huán)己烷羧酸、或者反式-4_{[ ({1-[ (5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-5_ (三氟甲基)-IH-吲哚-7-基] 羰基}氨基)甲基]環(huán)己烷羧酸。
21.—種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、以及可藥用的賦形劑。
22.一種用于治療慢性腎功能衰竭或糖尿病腎病的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所 述的化合物或其鹽。
23.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制備用于治療慢性腎功能衰竭或糖尿病腎病的 藥物組合物中的用途。
24.用于治療慢性腎功能衰竭或糖尿病腎病的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
25.一種治療慢性腎功能衰竭或糖尿病腎病的方法，包括給對象施用有效量的權(quán)利要 求1所述的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種化合物，該化合物可用作藥物組合物(例如，用于治療慢性腎功能衰竭和/或糖尿病腎病的藥物組合物)的有效成分。本發(fā)明人對具有EP4受體拮抗作用的化合物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果確認(rèn)本發(fā)明的酰胺化合物具有EP4受體拮抗作用，從而完成本發(fā)明。本發(fā)明的酰胺化合物具有EP4受體拮抗作用，其可用作預(yù)防和/或治療與EP4有關(guān)的各種疾病的藥物組合物的有效成分，其中所述與EP4有關(guān)的各種疾病為(例如)慢性腎功能衰竭和/或糖尿病性腎病。
文檔編號A61K31/407GK102026961SQ20098011739
公開日2011年4月20日 申請日期2009年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月14日
發(fā)明者井深遼太郎, 善光龍?jiān)? 四月朔日晉, 影山路人, 松浦圭介, 瀨尾龍志, 生貝和弘, 野澤榮典 申請人:安斯泰來制藥株式會社