專利名稱：：含氨氯地平、ace抑制劑和他汀類藥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型的藥物組合物，它具體包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，我國人群高血壓患病率呈持續(xù)增長趨勢(shì)，2002年全國居民營養(yǎng)和健康狀況調(diào)査結(jié)果顯示，我國成人高血壓患病率達(dá)18.8%，估計(jì)全國有高血壓患者1.6億。目前，我國每15秒鐘就有一人死于心腦血管疾病，心腦血管疾病的總發(fā)病率和死亡率已接近發(fā)達(dá)國家的水平。2004年衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)資料表明，我國城市人口心腦血管疾病死亡率為200/10萬人，農(nóng)村為142/10萬人，分別占死亡構(gòu)成的37%和28%;居死亡原因首位(參照非專利文獻(xiàn)l)。高血壓是一種常見病多發(fā)病，也是心腦血管病最重要的危險(xiǎn)因素。血壓水平與心血管病發(fā)病率呈連續(xù)正相關(guān)。高血壓的重要并發(fā)癥腦卒中、心臟病及腎臟病嚴(yán)重危害我國人民健康，致死致殘率高，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)(參照非專利文獻(xiàn)l)。近年來，國內(nèi)外的高血壓防治指南表明(參照非專利文獻(xiàn)l、2)，加大降壓力度，積極、持久地使高血壓患者的血壓降至140/90毫米汞柱以下(最佳應(yīng)降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地減輕高血壓引起的心腦腎等耙器官損害；降高血壓藥物和降高血脂藥物聯(lián)合給藥，可以治療各種類型高血壓同時(shí)伴有或不伴有各種類型高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼(參照專利文獻(xiàn)l)等心腦血管疾病，降低心腦血管病的事件率、死亡率和病殘率，改善患者生活質(zhì)量，延長患者壽命。有關(guān)文獻(xiàn)(參照非專利文獻(xiàn)l、3、專利文獻(xiàn)l)研究表明，為了達(dá)到積極、強(qiáng)化降壓的目的，70%-100%的患者需要聯(lián)用兩種或兩種以上的降壓藥物。聯(lián)合用藥的益處在于不同作用機(jī)制的藥物降壓作用可以累加、協(xié)同或互補(bǔ)，并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高降壓療效；減少單一藥用量過大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素6和相關(guān)疾病，有利于個(gè)體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對(duì)器官的保護(hù)。因此當(dāng)前國內(nèi)外一致推薦采用包括劑量固定配比的復(fù)方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療高血壓患者。中華高血壓雜志報(bào)道(參照非專利文獻(xiàn)4)，2005年9月在ESC上公布了歐洲最大的高血壓治療研究盎格魯-斯堪得那維亞心臟后果研究(Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial,簡稱ASC0T)的研究結(jié)果，結(jié)果表明(參照專利文獻(xiàn)l):鈣離子拮抗劑(簡稱鈣拮抗劑)加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)再加上他汀類藥物(statins,也稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)三者合用，能減少66%腦卒中發(fā)生率，還能減少心肌梗死、冠心病和新發(fā)糖尿病的發(fā)生率。ASCOT還認(rèn)為高血壓病人無論有無血脂(總膽固醇)增加，在用鈣離子拮抗劑降壓的同時(shí)，用阿托伐他汀都是有益的。值得說明的是，ASCOT治療方案只是簡單地將上述三種單藥聯(lián)合給藥，并沒有采用包括劑量固定配比的復(fù)方降壓制劑給藥。中華高血壓雜志亦報(bào)道(參照非專利文獻(xiàn)2)，2007年06月在意大利米蘭召開了2007年歐洲高血壓協(xié)會(huì)(ESH)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)學(xué)術(shù)年會(huì)，會(huì)議發(fā)布了2007年ESH和ESC動(dòng)脈高血壓的防治指南。該指南指出，所有確診為心血管疾病或患有2型糖尿病的高血壓患者，均應(yīng)考慮接受他汀類藥物治療，以使血清總膽固醇濃度(TC)小于4.5mmol/L、低密度脂蛋白-膽固醇濃度(LDL-C)小于2.5mmol/L，如有可能還可以更低。無明顯心血管疾病、但心血管風(fēng)險(xiǎn)較高(10年心血管事件不小于20%)的高血壓患者即使基線TC、LDL-C不高，也應(yīng)接受他汀類藥物治療。需要特別指出的是，血管緊張素II(簡稱AII)受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均屬于抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的兩類降壓藥，降壓作用機(jī)制相同或相似?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種新型劑量固定配比的藥物組合物，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)有效劑量血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、(3)有效劑量他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。上述藥物組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼；幾種有效成分對(duì)降壓降脂均有協(xié)同作用。對(duì)于高血壓病人，無論有無血脂(總膽固醇)增加，在用氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽降壓的同時(shí)，用他汀類藥物都是有益的；所有確診為心血管疾病或患有2型糖尿病的高血壓患者，均應(yīng)考慮接受他汀類藥物治療，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能還可以更低。本發(fā)明將(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體，制成劑量固定配比的復(fù)方降壓制劑給藥，患者使用非常方便，每天12次，優(yōu)選為每天只需使用一次，可以有效地防止血壓的劇烈變化，使血壓處于比較平衡的狀態(tài)，同時(shí)改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。目前我國上市的劑量固定配比的復(fù)方降壓制劑很多，其中氨氯地平阿托伐他汀鈣片(多達(dá)一)由輝瑞公司于2008年04月03日獲準(zhǔn)上市，規(guī)格分別為5mg/10mg、5mg/20mg和5mg/40mg三種。多達(dá)一的研制是基于這樣一個(gè)事實(shí)單純降壓治療在大幅降低心力衰竭和腦卒中事件的同時(shí)，對(duì)冠心病事件的減幅卻未達(dá)預(yù)期；且有研究顯示，即使高血壓患者血壓已降至正常范圍，其發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于常人。這可能是由于，在高血壓的早期階段已經(jīng)存在進(jìn)展性的動(dòng)脈粥樣硬化病變。對(duì)意外死亡個(gè)體的尸檢結(jié)果也證實(shí)，即使是年輕的高血壓患者，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率已高達(dá)50%。過去對(duì)他汀類藥物降脂治療，醫(yī)生與患者總有些顧慮，事實(shí)上他汀類藥物降脂治療是相當(dāng)安全，其降脂治療一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了它的風(fēng)險(xiǎn)(有人認(rèn)為他汀降脂治療風(fēng)險(xiǎn)甚至比阿司匹林小)?；谝陨鲜聦?shí)，人們對(duì)于心血管疾病預(yù)防的理念正在發(fā)生多方位的轉(zhuǎn)變。首先意識(shí)到，高血壓的主要治療目標(biāo)是降低冠心病和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，而他汀類藥物是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)最有力的補(bǔ)充。研究中觀察到將他汀類藥物廣泛地用于有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，并使其堅(jiān)持治療非常重要。"多達(dá)一"是降壓西藥與非降壓藥聯(lián)用的復(fù)方制劑，也就是高血壓的跨域治療。近年來，美國上市劑量固定配比的復(fù)方降壓制劑也不少，但含有氨氯地平和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或他汀類藥物的復(fù)方降壓制劑，主要有以下3種Caduet(苯磺酸氨氯地平+阿伐他汀鈣)、Lotrel(苯磺酸氨氯地平+鹽酸貝那普利)和Lexxel(非洛地平+馬來酸依那普利)。其中Caduet規(guī)格有l(wèi)l種，常用的規(guī)格為2.5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/40mg、10mg/80mg5禾中；Lotrel的規(guī)格分另U為2.5mg/10mg、5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/20mg禾口10mg/40mg;Lexxel的規(guī)格有2.5mg/5mg、5mg/5mg兩禾中。CADUET用于同時(shí)治療高血壓和高膽固醇，適應(yīng)癥包括高血壓、慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛(或稱變異性心絞痛)、各種家族性或非家族性血脂異常。但是，國內(nèi)外的高8血壓防治指南表明(非專利文獻(xiàn)l、2)，要想取得滿意的降壓效果，一般需要聯(lián)合兩種或兩種以上的降壓藥物給藥，故CADUET降壓效果仍然難以令人滿意。Lotrel和Lexxel亦用于治療各種類型高血壓，降壓效果明顯，但對(duì)于因高血壓而引起的高脂血癥、腦卒中、冠心病、糖尿病、心絞痛、心肌梗死、糖尿病并發(fā)癥、心功能不全、腎功能損害、動(dòng)脈粥樣硬化、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼，治療效果仍然難以令人滿意。專利文獻(xiàn)l公開了鈣離子拮抗劑或其混合物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其混合物、以及他汀類藥物或其混合物的藥物組合物，用于治療各種類型高血壓，以及治療或預(yù)防與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，同時(shí)改善患者服藥的順應(yīng)性。該組合物降壓效果明顯，心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率明顯降低，結(jié)果非常令人滿尼、。專利文獻(xiàn)2公開了將匹法他汀類和依拉普利或其鹽聯(lián)合給藥用于治療II型糖尿病，其中具體公開了馬來酸依拉普利及匹法他汀鈣的藥物組合物。該復(fù)方制劑雖能治療II型糖尿病，但仍然難以令人滿意。專利文獻(xiàn)3分別公開了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子拮抗劑的藥物組合物，用于減少心血管發(fā)病率和/或死亡率。其中具體公開了鹽酸貝那普利與苯磺酸氨氯地平的藥物組合物。該復(fù)方制劑雖然降壓效果明顯，但仍然難以令人滿意。本發(fā)明的藥物組合物，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體，將其制成劑量固定配比的復(fù)方制劑聯(lián)合給藥，不僅能增強(qiáng)降壓降脂效果，產(chǎn)生協(xié)同降壓降脂作用，還能治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼；減少與高血壓有關(guān)的心腦血管疾病的發(fā)病率和/或死亡率；減少單一藥物用量過大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；同時(shí)改善了患者服藥的順應(yīng)性，具有良好的實(shí)用性，是今后世界各國臨床用藥的迫切需要。非專利文獻(xiàn)l:中國高血壓防治指南2005年修訂版，4-5、9、31-32非專利文獻(xiàn)2:2007年歐洲高血壓協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)高血壓指南新亮點(diǎn).中華高血壓雜志，2007年9月第15巻第9期，708-710非專利文獻(xiàn)3:杜月凌，陳紹行.降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用.世界臨床藥物，2005年第26巻第10期，592-595、602非專利文獻(xiàn)4:治療高血壓"ASCOT"的方案.中華高血壓雜志，2007年4月第15巻第4期,265-267專利文獻(xiàn)l:中國專利CN2009103056046專利文獻(xiàn)2:中國專利CN200780003855.8專利文獻(xiàn)3:美國專利US20060233876A
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新型的藥物組合物，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。上述藥物組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼；幾種有效成分對(duì)降壓降脂均有協(xié)同作用。它具有降壓降脂效果明顯、與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病的發(fā)病率和/或死亡率明顯降低、改善患者服藥的順應(yīng)性、減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)、延長患者生命等優(yōu)點(diǎn)。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種新型的藥物組合物，其特征在于，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽；(2)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。在另一優(yōu)選例中，其特征在于(1)所述的左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟腦磺酸左旋氨氯地平、煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龍膽酸左旋氨氯地平、硫辛酸左旋氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的±卜.10所述的氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、右旋樟腦磺酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龍膽酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽；(2)所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自賴諾普利、喹那普利、咪達(dá)普利、福辛普利、依那普利拉、西拉普利、培哚普利、雷米普利、依那普利、貝那普利、卡托普利、群多普利、地拉普利、佐芬普利、莫昔普利、阿拉普利、西羅普利、伊屈普利、吲哚普利、賴苯普利、莫維普利、奧布普利、噴托普利、匹伏普利、倫唑普利、螺普利、替莫普利、烏替普利、扎普利、培哚普利拉、雷米普利拉、貝那普利拉、或其藥學(xué)上可接受的鹽；(3)所述的他汀類藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。在另一優(yōu)選例中，其特征在于(1)所述的左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平；所述的氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平；(2)所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是賴諾普利、喹那普利、咪達(dá)普利、西拉普利、或其藥學(xué)上可接受的鹽；(3)所述的他汀類藥物優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一優(yōu)選例中，其中左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自賴諾普利、鹽酸喹那普利、鹽酸咪達(dá)普利和西拉普利；他汀類藥物選自阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、匹伐他汀韓和普伐他汀鈉。在另一優(yōu)選例中，其特征在于(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;馬來酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;L-門冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg,更佳地為l.25mg5mg;苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;L-門冬氨酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;馬來酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;(2)賴諾普利有效含有量為1.25mg80mg，更佳地為2.5mg40mg;鹽酸喹那普利有效含有量為2.5mg80mg，更佳地為5mg40mg;鹽酸咪達(dá)普利有效含有量為l.25mg40mg，更佳地為2.5mg10mg;西拉普利有效含有量為l.25mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;(3)阿托伐他汀鈣有效含有量為5mg160mg，更佳地為10mg80mg;辛伐他汀有效含有量為2.5mg160mg，更佳地為5mg80mg;匹伐他汀韓有效含有量為O.5mg16mg，更佳地為lmg4mg;普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg160mg，更佳地為5mg80mg。本發(fā)明的第二方面，提供了使用本發(fā)明的藥物組合物治療治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，同時(shí)改善患者服藥的順應(yīng)性，減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，增加用藥的安全性。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于治療各種類型高血壓同時(shí)伴有或不伴有各種類型高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓、同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼，減少其發(fā)病率和/或死亡率。本發(fā)明的第三方面，提供了本發(fā)明的藥物組合物的制備方法，以及每天使用次數(shù)。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物的劑型為非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物的劑型為片劑、膠囊劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑或注射劑。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物可以是復(fù)方注射劑，它由以下幾部分組成(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中煙酸左旋氨氯地平有效含有量為O.625mg20mg，更佳地為l.25mg5mg;焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量為O.625mg20mg，更佳地為1.25mg5mg;甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為l.25mg10mg，更佳地為1.25mg5mg;苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為l.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中煙酸氨氯地平有效含有量為1.25mg40mg，更佳地為2.5mg10mg;焦谷氨酸氨氯地平有效含有量為l.25mg40mg，更佳地為2.5mg10mg;甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;(2)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為福辛普利鈉和依那普利拉，其中福辛普利鈉有效含有量為5mg80mg，更佳地為10mg40mg;依那普利拉有效含有量為l.25mg80mg，更佳地為l.25mg40mg;(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、阿托伐他汀鈉和匹伐他汀鈉，其中普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg160mg，更佳地為5mg80mg;氟伐他汀鈉有效含有量為10mg160mg，更佳地為20mg80mg;阿托伐他汀鈉有效含有量為5mg160mg，更佳地為10mg80mg;匹伐他汀鈉有效含有量為O.5mg16mg，更佳地為lmg4mg;以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體；所述的復(fù)方注射劑可以是小容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為lml、2ml、5ml、10ml和20ml;也可以大容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為50ml、100ml、250ml和500ml;還可以是無菌凍干粉末或無菌粉末分裝。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物每天使用一次或兩次，優(yōu)選為每天只需使用一次，可以有效地防止血壓的劇烈變化，使血壓處于比較平衡的狀態(tài)。具體實(shí)施例方式ASCOT的研究結(jié)果表明，鈣離子拮抗劑加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑再加上他汀類藥物三者合用，能減少66%腦卒中發(fā)病率，還能減少心肌梗死、冠心病和新發(fā)糖尿病的發(fā)病率。ASCOT還認(rèn)為高血壓病無論有無血脂(總膽固醇)增加，在用鈣離子拮抗劑降壓的同時(shí)，用阿托伐他汀都是有益的。但是ASCOT治療方案只是簡單地將上述三種單藥聯(lián)合給藥，并沒有采用包括劑量固定配比的復(fù)方制劑給藥。ESH和ESC防治指南亦指出，所有確診為心血管疾病或患有2型糖尿病的高血壓患者，均應(yīng)考慮接受他汀類藥物治療，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能還可以更低。無明顯心血管疾病、但心血管風(fēng)險(xiǎn)較高(10年心血管事件不小于20%)的高血壓患者即使基線TC、LDL-C不高，也應(yīng)接受他汀類藥物治療。需要特別指出的是，血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均屬于抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的兩類降壓藥，降壓作用機(jī)制相同或相似?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種新型劑量固定配比的藥物組合物，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)有效劑量血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、(3)有效劑量他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。上述藥物組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼；幾種有效成分對(duì)降壓降脂均有協(xié)同作用。對(duì)于高血壓病人，無論有無血脂(總膽固醇)增加，在用氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽降壓的同時(shí)，用他汀類藥物都是有益的；所有確診為心血管疾病或患有2型糖尿病的高血壓患者，均應(yīng)考慮接受他汀類藥物治療，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能還可以更低?？捎糜诒景l(fā)明的左旋氨氯地平或氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽沒有特別的限制。代表性的左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽例子選自(但并不限于)苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟腦磺酸左旋氨氯地平、煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龍膽酸左旋氨氯地平和硫辛酸左旋氨氯地平；代表性的氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽例子選自(但并不限于)苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、右旋樟腦磺酸氨氯地平、龍膽酸氨氯地平和硫辛酸氨氯地平。苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平等二氫吡啶類鈣通道阻滯劑阻滯鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，擴(kuò)張小動(dòng)脈，減輕心臟后負(fù)荷，降低增高了的血壓。14苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平等二氫吡啶類鈣通道阻滯劑還具有良好的心臟血管效應(yīng)，諸如逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護(hù)腎功能，輕微利尿，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用?？捎糜诒景l(fā)明的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑沒有什么特別的限制。代表性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑例子選自(但并不限于)賴諾普利、喹那普利、咪達(dá)普利、福辛普利、依那普利拉、西拉普利、培哚普利、雷米普利、依那普利、貝那普利、卡托普利、群多普利、地拉普利、佐芬普利、莫昔普利、阿拉普利、西羅普利、伊屈普利、吲哚普利、賴苯普利、莫維普利、奧布普利、噴托普利、匹伏普利、倫唑普利、螺普利、替莫普利、烏替普利、扎普利、培哚普利拉、雷米普利拉、貝那普利拉、或其藥學(xué)上可接受的鹽；賴諾普利、鹽酸喹那普利、鹽酸咪達(dá)普利或西拉普利等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑通過抑制循環(huán)和組織內(nèi)血管緊張素II的生成，尤其抑制緩激肽的降解，增加血內(nèi)緩激肽水平，擴(kuò)張小動(dòng)脈，減輕心臟后負(fù)荷，起到有效抗高血壓作用。賴諾普利、鹽酸喹那普利、鹽酸咪達(dá)普利或西拉普利等還具有良好的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)，諸如減輕心肌病理性纖維化和血管平滑肌增生，改善心臟和血管的病理性重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善胰島素敏感性，抗心肌缺血、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、阻止血管動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展、防止粥樣硬化斑塊破裂、保護(hù)心腎功能以及保護(hù)耙器官和血管等有利作用?？捎糜诒景l(fā)明的他汀類藥物沒有什么特別的限制。代表性的他汀類藥物例子選自(但并不限于)阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽。阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀等他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶(也稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，一種牽涉膽固醇生物合成的酶)而降低血漿中的膽固醇水平。通常，他汀類藥物是通過多種抑制肝內(nèi)膽固醇合成和促進(jìn)LDL-結(jié)合受體的產(chǎn)生而導(dǎo)致血漿中循環(huán)的LDL-C水平降低，而HDL-C水平則適度升高。阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀等他汀類藥物的臨床和病理研究還表明，血漿中的總膽固醇、LDL-C和載脂蛋白B水平升高，促進(jìn)人類的動(dòng)脈粥樣硬化，也是發(fā)展成為心血管疾病的危險(xiǎn)因素；而當(dāng)HDL-C水平升高時(shí)，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率就減少。流行病學(xué)調(diào)査亦表明，心血管發(fā)病率和死亡率直接與不同的總膽固醇和LDL-C水平有關(guān)，而與HDL-C則相反。15用于本發(fā)明的苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平以及賴諾普利、鹽酸喹那普利、鹽酸咪達(dá)普利、福辛普利鈉和西拉普利，都是符合高血壓防治指南(非專利文獻(xiàn)l)推薦的首選最佳降壓藥物之一。他汀類藥物阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀以及普伐他汀亦是常用治療高血脂的首選藥物。在本發(fā)明的藥物組合物中，其中左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自賴諾普利、鹽酸喹那普利、鹽酸咪達(dá)普利和西拉普利；他汀類藥物選自阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、匹伐他汀鈣和普伐他汀鈉。在本發(fā)明的藥物組合物中，其特征在于(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;馬來酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;L-門冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg,更佳地為l.25mg5mg;苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;L-門冬氨酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;馬來酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;(2)賴諾普利有效含有量為1.25mg80mg，更佳地為2.5mg40mg;鹽酸喹那普利有效含有量為2.5mg80mg，更佳地為5mg40mg;鹽酸咪達(dá)普利有效含有量為l.25mg40mg，更佳地為2.5mg10mg;西拉普利有效含有量為l.25mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;(3)阿托伐他汀鈣有效含有量為5mg160mg，更佳地為10mg80mg;辛伐他汀有效含有量為2.5mg160mg，更佳地為5mg80mg;匹伐他汀韓有效含有量為O.5mg16mg，更佳地為lmg4mg;普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg160mg，更佳地為5mg80mg。本發(fā)明的藥物組合物，用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)各種類型高血壓同時(shí)伴有或不伴有各種類型高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率。本發(fā)明的藥物組合物，用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防糖尿病、糖、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼，減少其發(fā)病率和/或死亡率。本發(fā)明的藥物組合物的劑型和制備方法沒有特別限制，可用本領(lǐng)域常規(guī)通用的制法制成藥學(xué)上可以接受的各種非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑；優(yōu)選劑型為片劑、膠囊劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑或注射劑。本發(fā)明的藥物組合物的劑型可以為復(fù)方注射劑，它由以下幾部分組成(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中煙酸左旋氨氯地平有效含有量為O.625mg20mg，更佳地為l.25mg5mg;焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量為O.625mg20mg，更佳地為1.25mg5mg;甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為l.25mg10mg，更佳地為1.25mg5mg;苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為l.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中煙酸氨氯地平有效含有量為1.25mg40mg，更佳地為2.5mg10mg;焦谷氨酸氨氯地平有效含有量為l.25mg40mg，更佳地為2.5mg10mg;甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;(2)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為福辛普利鈉和依那普利拉，其中福辛普利鈉有效含有量為5mg80mg，更佳地為10mg40mg;依那普利拉有效含有量為l.25mg80mg，更佳地為l.25mg40mg;(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、阿托伐他汀鈉和匹伐他汀鈉，其中普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg160mg，更佳地為5mg80mg;氟伐他汀鈉有效含有量為10mg160mg，更佳地為20mg80mg;阿托伐他汀鈉有效含有量為5mg160mg，更佳地為10mg80mg;匹伐他汀鈉有效含有量為O.5mg16mg，更佳地為lmg4mg;以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體；所述的復(fù)方注射劑可以是小容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為lml、2ml、5ml、10ml和20ml;也可以大容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為50ml、100ml、250ml和500ml;還可以是無菌凍干粉末或無菌粉末分裝。在本發(fā)明的藥物組合物中，每天使用一次或兩次；優(yōu)選的方式是每天只需使用一次，可以有效地防止血壓的劇烈變化，使血壓處于比較平衡的狀態(tài)；同時(shí)這樣可以減少服藥次數(shù)，便于病人堅(jiān)持，改善患者服藥的順應(yīng)性。在本發(fā)明的藥物組合物中，采用將(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)有效劑量血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、(3)有效劑量他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體，制成劑量固定配比的藥物組合物給藥，提高降壓降脂效果；幾種有效成分對(duì)降壓降脂均有協(xié)同作用。上述組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率;改善了患者服藥的順應(yīng)性，減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性，提高患者的生活質(zhì)量。本發(fā)明的藥物組合物也適用于經(jīng)積極改變不良生活方式等非藥物措施6個(gè)月以上仍未能滿意地控制血壓至理想值的高血壓前期患者，即收縮壓持續(xù)在120-139毫米汞柱或/及舒張壓持續(xù)在80-90毫米汞柱的患者。高血壓病人無論有無血脂(總膽固醇)增加，在用左旋氨氯地平或氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽的其中任何一種和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合降壓的同時(shí)，用他汀類藥物都是有益的。高血壓是一種多因素疾病，往往需要兩種以上降壓藥物才能降壓達(dá)標(biāo)，而且一般都需要終生監(jiān)測(cè)，長期服藥。本發(fā)明新型藥物組合物利用了藥物之間的協(xié)同作用，提高降壓降脂效果，用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓、同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少了心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，同時(shí)改善了患者服藥的順應(yīng)性，減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性，便于在大量人群中普及推廣使用。根據(jù)本發(fā)明，以阿托伐他汀鈣為例，下述的是優(yōu)選的藥物組合物中使用的固定配比的三重治療劑量組合(但并不限于)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>30202.54031402.54032802.54033105.04034205.04035405.04036805.040下面結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是用于舉例說明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l:苯磺酸左旋氨氯地平、賴諾普利和阿托伐他汀鈣片劑原輔料名稱劑量l劑量2劑量3劑量4(I)阿托伐他汀韓顆粒的審粒阿托伐他汀韓10.85g21.70g43.4086.80g聚山梨酯800.40g0.80g1.60g3.20g純化水適量適量適量適量羥丙基纖維素2.00g4.OOg8.OOg16.OOg碳酸鈣33.15g66.30g132.60g265.20g微晶纖維素13.85g27.70g55.40g110.80g預(yù)膠化淀粉15.OOg30.OOg60.OOg120.OOg交聯(lián)聚維酮2.75g5.50g11.OOg22.OOg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.OOg6.OOg12.OOg24.OOg(II)最后配制苯磺酸左旋氨氯地平1.74g1.74g3.48g6.96g賴諾普利5.OOg10.00g20.OOg40.00g微晶纖維素7.llg16.36g72.92g153.84g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.OOg6.OOg12.OOg24.OOg微粉硅膠0.65g1.30g2.60g5.20g硬脂酸鎂0.75g1.50g3.OOg6.OOg<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制備方法(I)阿托伐他汀韓顆粒的制粒步驟l、將各種固體原輔料分別過56號(hào)篩，備用；步驟2、將聚山梨酯80溶解于45'C6(TC純化水中并且加入羥丙基纖維素，使溶液冷卻至室溫；步驟3、在顆粒制粒機(jī)中混合阿托伐他汀鈣、碳酸鈣、微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；步驟4、在顆粒制粒機(jī)中將來自步驟3的粉末混合物和來自步驟2的溶液混合，邊加邊攪拌，制成適宜的軟材，必要時(shí)調(diào)節(jié)其pH值為5.510.0，用2號(hào)篩制成濕顆粒；步驟5、在干燥設(shè)備中干燥顆粒，干燥后用2號(hào)篩整粒，最后使水分含量(干燥失重)/J于或等于2.0%;(II)、最后配制步驟l、向步驟(I)得到的阿托伐他汀鈣顆粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平、賴諾普利、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微粉硅膠；步驟2、用碾磨機(jī)碾磨粉末混合物，使其成符合要求的細(xì)狀粉末；步驟3、向來自步驟2的碾磨過的粉末混合物中加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉，并且在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合；步驟4、使用壓片設(shè)備將最后混合的顆粒壓制成片，制成1000片，即可。實(shí)施例2:苯磺酸左旋氨氯地平、鹽酸喹那普利和辛伐伐他汀膠囊劑<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制備方法(I)辛伐伐他汀顆粒的制粒步驟l、將各種固體原輔料分別過56號(hào)篩，備用；步驟2、將聚山梨酯80溶解于5(TC純化水中并加入羥丙基纖維素，使溶液冷卻至室溫；步驟3、在顆粒制粒機(jī)中混合辛伐伐他汀、碳酸鈣、微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、十二烷基硫酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；步驟4、在顆粒制粒機(jī)中將來自步驟3的粉末混合物和來自步驟2的溶液混合，邊加邊攪拌，制成適宜的軟材，必要時(shí)調(diào)節(jié)其pH值為5.510.0;用2號(hào)篩制成濕顆粒；步驟5、在干燥設(shè)備中干燥顆粒，干燥后用2號(hào)篩整粒，最后使水分含量(干燥失重)/J于或等于2.0%;(II)、最后配制步驟l、向步驟(I)得到的辛伐伐他汀顆粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平、鹽酸喹那普禾IJ、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微粉硅膠；步驟2、用碾磨機(jī)碾磨粉末混合物，使其成符合要求的細(xì)狀粉末；步驟3、向來自步驟2的碾磨過的粉末混合物中加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉，并且在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合；步驟4、上述粉末混合物混合均勻后，計(jì)算粒重，測(cè)中間體含量，合格后，分裝成1000粒膠囊，即可。實(shí)施例3:苯磺酸氨氯地平、鹽酸咪達(dá)普利和匹伐他汀鈣分散片<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制備方法(I)匹伐他汀鈣微囊的制備步驟A、將各種固體原輔料分別過56號(hào)篩，備用；步驟B、分別取明膠和阿拉伯樹膠各自溶于純化水中，攪拌使其充分溶解，在阿拉伯樹膠中加入匹伐他汀鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，超聲乳化45分鐘，將明膠溶液和阿拉伯樹膠溶液混合加入三口燒瓶中，控制攪拌速度為200—400rpm，水浴加熱，溫度保持在45。C一50。C，調(diào)節(jié)體系的pH值3.5—4.0，凝聚反應(yīng)55分鐘，將體系的溫度降至2。C一8。C，加入質(zhì)量濃度為25%甲醛和質(zhì)量濃度為8%的戊二醛溶液，然后調(diào)節(jié)體系的pH值為8.0—9.5，交聯(lián)固化3小時(shí)，用蒸餾水沖洗產(chǎn)物3次，除去殘余的甲醛和戊二醛，將水洗后的微囊微球置于三口燒瓶中，水浴溫度保持在2(TC—25。C，然后滴加質(zhì)量濃度為6%的單寧酸溶液，后處理810小時(shí)，將最終產(chǎn)物水洗后室溫下自然晾干。(II)、最后混合將上述干燥的匹伐他汀鈣微囊的干燥細(xì)粉過80目篩，與苯磺酸氨氯地平、鹽酸咪達(dá)普利及硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉、乳糖、微晶纖維素、0.5%胭脂紅溶液和0.25%檸檬黃溶液在￥型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合均勻；使用壓片設(shè)備將最后混合的顆粒壓制成片，制成1000片，即可。實(shí)施例4:馬來酸左旋氨氯地平、西拉普利和阿托伐他汀鈣咀嚼片<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制備方法(I)阿托伐他汀韓微囊的制備步驟A、將各種固體原輔料分別過56號(hào)篩，備用；步驟B、分別取明膠和阿拉伯樹膠各自溶于純化水中，攪拌使其充分溶解，在阿拉伯樹膠中加入阿托伐他汀鈣、羥丙基纖維素，超聲乳化45分鐘，將明膠溶液和阿拉伯樹膠溶液混合加入三口燒瓶中，控制攪拌速度為200—400rpm，水浴加熱，溫度保持在45。C一50。C，調(diào)節(jié)體系的pH值3.5—4.0，凝聚反應(yīng)55分鐘，將體系的溫度降至2。C一8。C，加入質(zhì)量濃度為25%甲醛和質(zhì)量濃度為8%的戊二醛溶液，然后調(diào)節(jié)體系的pH值為8.0—9.5，交聯(lián)固化3小時(shí)，用蒸餾水沖洗產(chǎn)物3次，除去殘余的甲醛和戊二醛，將水洗后的微囊微球置于三口燒瓶中，水浴溫度保持在2(TC—25。C，然后滴加質(zhì)量濃度為6%的單寧酸溶液，后處理810小時(shí)，將最終產(chǎn)物水洗后室溫下自然晾干。(II)、最后混合將上述干燥的阿托伐他汀鈣微囊的干燥細(xì)粉過80目篩，與馬來酸左旋氨氯地平、西拉普利及硬脂酸鎂、三氯蔗糖、甘露醇、草莓香精、0.5%胭脂紅溶液、0.25%檸檬黃溶液和微晶纖維素在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合均勻；使用壓片設(shè)備將最后混合的顆粒壓制成片，制成1000片，即可。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例6:馬來酸氨氯地平、鹽酸喹那普利和阿托伐他汀鈣滴丸劑<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>制備方法(I)阿托伐他汀鈣包合物的制備步驟A、將各種固體原輔料分別過56號(hào)篩，備用；步驟B、稱取e-環(huán)糊精，用適量溫度為5(TC6(TC的純化水溶解制成飽和溶液；另稱取阿托伐他汀鈣，加入純化水適量，在攪拌下加入上述e-環(huán)糊精水溶液，并超聲處理3o分鐘，濾過，得一溶液；將所得的溶液在冷凍干燥設(shè)備中進(jìn)行冷凍干燥，得白色或類白色粉末。(II)將PEG6000和聚山梨酯80混勻后加熱至55i:6(rC使熔融；再將馬來酸氨氯地平和鹽酸喹那普利加至熔融液中攪拌均勻，移至漏斗中，55'C6(TC保溫，調(diào)節(jié)滴斗大小，以-20-5的二甲基硅油或液體石蠟為冷卻相，進(jìn)行滴制，制成1000丸，過濾、洗滌、選丸，即可。實(shí)施例7:含有煙酸氨氯地平、福辛普利鈉和普伐他汀鈉的小容量注射液<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>制備方法稱取煙酸氨氯地平，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙?，作為溶液A;另稱取普伐他汀鈉和谷氨酸鈉，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙?，作為溶液B;然后將溶液B和福辛普利鈉，全部倒入溶液A中，攪拌使其溶解，加入0.5%1.0%活性炭去除熱原，加水定容至全量，攪拌2030分鐘，先用O.45um濾膜粗濾，再用O.22um濾膜精濾；最后用7ml或10ml西林瓶(已去除熱原)分裝成1000支，分裝結(jié)束后立即在12rC滅菌45分鐘(F0S8)，即可。實(shí)施例8:含有焦谷氨酸氨氯地平、依那普利拉和氟伐他汀鈉的無菌凍干粉針<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>制備方法稱取焦谷氨酸氨氯地平，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙猓鳛槿芤篈;另稱取氟伐他汀鈉和谷氨酸鈉，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙?，作為溶液B;然后將溶液B和依那普利拉，全部倒入溶液A中，攪拌使其溶解，加入0.5%1.0%活性炭去除熱原，加水定容至全量，攪拌2030分鐘，先用O.45um濾膜粗濾，再用O.22um濾膜精濾；最后用7ml或10ml西林瓶(已去除熱原)分裝成iooo支，按制藥工業(yè)常規(guī)方法在冷凍干燥設(shè)備中進(jìn)行冷凍干燥，水分含量控制在3.0%以下，即可。實(shí)施例9:苯磺酸左旋氨氯地平、依那普利拉和阿托伐他汀鈉的大容量注射液<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>制備方法稱取苯磺酸左旋氨氯地平，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙猓鳛槿芤篈;另稱取阿托伐他汀鈉和鹽酸賴氨酸，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙?，作為溶液B;然后將溶液B、依那普利拉和氯化鈉，全部倒入溶液A中，攪拌使其溶解，加入0.02%0.03%活性炭去除熱原，加水定容至全量，攪拌2030分鐘，先用O.45um濾膜粗濾，再用O.22um濾膜精濾；最后用輸液瓶(已去除熱原)分裝成1000支，分裝結(jié)束后立即在12rC滅菌45分鐘(F0S8)，即可。29權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其特征在于，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽；(2)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。2如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于(1)所述的左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟腦磺酸左旋氨氯地平、煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龍膽酸左旋氨氯地平、硫辛酸左旋氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的±卜.所述的氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、右旋樟腦磺酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龍膽酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽；(2)所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自賴諾普利、喹那普利、咪達(dá)普利、西拉普利、福辛普利、依那普利拉、培哚普利、雷米普利、依那普利、貝那普利、卡托普利、群多普利、地拉普利、佐芬普利、莫昔普利、阿拉普利、西羅普利、伊屈普利、吲哚普利、賴苯普利、莫維普利、奧布普利、噴托普利、匹伏普利、倫唑普利、螺普利、替莫普利、烏替普利、扎普利、培哚普利拉、雷米普利拉、貝那普利拉、或其藥學(xué)上可接受的鹽；(3)所述的他汀類藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。3.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于(1)所述的左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平；所述的氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平；(2)所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是賴諾普利、喹那普利、咪達(dá)普利、西拉普利、或其藥學(xué)上可接受的鹽；(3)所述的他汀類藥物優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，其中左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自賴諾普利、鹽酸喹那普利、鹽酸咪達(dá)普利和西拉普利;他汀類藥物選自阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、匹伐他汀鈣和普伐他汀鈉。5.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;馬來酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;L-門冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為l.25mg10mg,更佳地為l.25mg5mg;苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;L-門冬氨酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;甲磺酸氨氯地平有效含有量為,2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;馬來酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;(2)賴諾普利有效含有量為1.25mg80mg，更佳地為2.5mg40mg;鹽酸喹那普利有效含有量為2.5mg80mg，更佳地為5mg40mg;鹽酸咪達(dá)普利有效含有量為l.25mg40mg，更佳地為2.5mg10mg;西拉普利有效含有量為l.25mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;(3)阿托伐他汀鈣有效含有量為5mg160mg，更佳地為10mg80mg;辛伐他汀有效含有量為2.5mg160mg，更佳地為5mg80mg;匹伐他汀韓有效含有量為O.5mg16mg，更佳地為lmg4mg;普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg160mg，更佳地為5mg80mg。6如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的劑型為非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑；優(yōu)選的劑型為片劑、膠囊劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑或注射劑。7如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，它可以是復(fù)方注射劑，由以下幾部分組成(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中煙酸左旋氨氯地平有效含有量為O.625mg20mg，更佳地為l.25mg5mg;焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量為O.625mg20mg，更佳地為1.25mg5mg;甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為l.25mg10mg，更佳地為1.25mg5mg;苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為l.25mg10mg，更佳地為l.25mg5mg;或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中煙酸氨氯地平有效含有量為.25mg40mg，更佳地為2.5mg10mg;焦谷氨酸氨氯地平有效含有量為l.25mg40mg，更佳地為2.5mg10mg;甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg20mg，更佳地為2.5mg10mg;(2)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為福辛普利鈉和依那普利拉，其中福辛普利鈉有效含有量為5mg80mg，更佳地為10mg40mg;依那普利拉有效含有量為l.25mg80mg，更佳地為l.25mg40mg;(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、阿托伐他汀鈉和匹伐他汀鈉，其中普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg160mg，更佳地為5mg80mg;氟伐他汀鈉有效含有量為10mg160mg，更佳地為20mg80mg;阿托伐他汀鈉有效含有量為5mg160mg，更佳地為10mg80mg;匹伐他汀鈉有效含有量為O.5mg16mg，更佳地為lmg4mg;以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體；所述的復(fù)方注射劑可以是小容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為lml、2ml、5ml、10ml和20ml;也可以大容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為50ml、100ml、250ml和500ml;還可以是無菌凍干粉末或無菌粉末分裝。8如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)各種類型高血壓同時(shí)伴有或不伴有各種類型高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率。9.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓、同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼，減少其發(fā)病率和/或死亡率。10.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物每天使用一次或兩次，優(yōu)選為每天只使用一次。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包含1)含有下述兩種中的其中任何一種a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、2)ACE抑制劑(ACEI)或其藥學(xué)上可接受的鹽、3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及4)藥學(xué)上可接受的載體，所述的氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平，所述的ACEI選自賴諾普利、喹那普利、咪達(dá)普利、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的他汀類藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽。上述組合物用于治療各種高血壓同時(shí)伴有或不伴有高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及治療或預(yù)防與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，改善患者服藥的順應(yīng)性。文檔編號(hào)A61K45/06GK101642571SQ200910306639公開日2010年2月10日申請(qǐng)日期2009年9月7日優(yōu)先權(quán)日2009年9月7日發(fā)明者王麗燕申請(qǐng)人:王麗燕