專利名稱::鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域,具體涉及鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末及其制備方法。
背景技術(shù):
:伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物,口服后吸收迅速并在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋后發(fā)揮抗病毒作用。伐昔洛韋體內(nèi)的抗病毒活性優(yōu)于阿昔洛韋,對單純性皰疹病毒I型和II型的治療指數(shù)分別比阿昔洛韋高42.91%和30.13%;對水痘帶狀皰疹病毒療效明顯;對哺乳動物宿主細胞的毒性很低,大鼠和小鼠灌胃給藥的LD50分別為4.4g/kg和l.51g/kg。由于伐昔洛韋在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋,其代謝物在體內(nèi)沒有蓄積現(xiàn)象。在不同階段的長期毒性試驗中,伐昔洛韋與阿昔洛韋具有相同的安全性。臨床上用于治療水痘帶狀皰疹及I型、II型單純皰疹病毒感染,包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹病毒感染。伐昔洛韋可用于阿昔洛韋的所有適應(yīng)癥,伐昔洛韋主要以其鹽酸鹽入藥。目前,關(guān)于鹽酸伐昔洛韋的研究報道主要集中在口服制劑,注射制劑的報道極少。注射用無菌粉末又稱粉針,按生產(chǎn)工藝不同可分為注射用冷凍干燥制品和注射用無菌分裝產(chǎn)品。申請?zhí)枮?00510011449.9,發(fā)明名稱為鹽酸伐昔洛韋凍干制劑及其制備方法的中國專利申請公開了以將鹽酸伐昔洛韋制備為凍干制劑的內(nèi)容,它是以鹽酸伐昔洛韋與賦形劑混合后溶于注射用水,然后加入活性炭;再調(diào)pH值后微孔過濾,分裝后再進行預(yù)凍,升華干燥,再干燥的凍干工藝即得凍干制劑。而注射用無菌分裝產(chǎn)品一般是將已經(jīng)用滅菌溶劑法或噴霧干燥法精制得到的無菌藥物粉末在避菌條件下分裝而得,目前為止,未見鹽酸伐昔洛韋的注射用無菌分裝產(chǎn)品的報道。更未見以重結(jié)晶方式制備鹽酸伐昔洛韋的注射用無菌分裝產(chǎn)品的報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所解決的第一個技術(shù)問題是提供一種鹽酸伐昔洛韋的注射用無菌分裝粉末產(chǎn)品,為本領(lǐng)域應(yīng)用鹽酸伐昔洛韋提供了一種新的選擇。本發(fā)明鹽酸伐昔洛韋的注射用無菌分裝粉末產(chǎn)品是將鹽酸伐昔洛韋用醇溶液重結(jié)晶后進行無菌分裝,不含任何賦形劑。本發(fā)明所要解決的第二個技術(shù)問題是提供一種制備方法簡單的鹽酸伐昔洛韋的注射用無菌分裝粉末制備方法。該注射用無菌分裝產(chǎn)品的制備方法包括如下步驟4A、將鹽酸伐昔洛韋用醇溶液重結(jié)晶;B、將重結(jié)晶所得的鹽酸伐昔洛韋進行無菌分裝即可;其中,所述醇溶液為甲醇、乙醇、異丙醇或丙醇的水溶液。為了保證伐昔洛韋的穩(wěn)定性,醇溶液具體可以為50%95%甲醇水溶液、50%95%乙醇水溶液、40%80%異丙醇水溶液或3080%丙醇水溶液。應(yīng)用重結(jié)晶制備無菌分裝產(chǎn)品相對于凍干制劑而言,具有制備方法更加簡單,無需添加其他輔料,無需特殊設(shè)備、無需大能耗設(shè)備(如冷凍干燥機),成本低廉、能耗小、污染少、產(chǎn)品穩(wěn)定性好的優(yōu)點;同時本發(fā)明鹽酸伐昔洛韋的注射用無菌分裝產(chǎn)品成分單一,避免了輔料對產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性的影響。具體實施例方式以下通過對本發(fā)明具體實施方式的描述說明但不限制本發(fā)明?,F(xiàn)有鹽酸伐昔洛韋的注射制劑為凍干粉針,而本發(fā)明提供的是鹽酸伐昔洛韋的注射用無菌分裝產(chǎn)品,該產(chǎn)品采用如下方法制備將鹽酸伐昔洛韋用醇溶液重結(jié)晶;將重結(jié)晶所得的鹽酸伐昔洛韋按規(guī)格進行無菌分裝即可。為滿足注射制劑的質(zhì)量要求,制備該分裝產(chǎn)品時均是在無菌條件下進行的。與對比專利文獻200510011449.9公開的凍干粉針比較,本發(fā)明注射用無菌分裝產(chǎn)品生產(chǎn)過程中僅采用了醇溶液進行重結(jié)晶,醇溶液在重結(jié)晶過程中被去除,無溶劑殘留,而且在制劑過程中未添加任何賦形劑,節(jié)約了試劑成本,也避免了不必要成分的添加。重結(jié)晶所用的醇溶液醇的水溶液,具體可以為50%95%甲醇水溶液、50%95%乙醇水溶液、40%80%異丙醇水溶液或3080%丙醇水溶液。經(jīng)溶劑篩選試驗優(yōu)選重結(jié)晶所用的醇溶液為70%90%甲醇水溶液、70%95%乙醇水溶液、45%70%異丙醇水溶液或5080%丙醇水溶液。重結(jié)晶方法如下a、取鹽酸伐昔洛韋加入醇溶液攪拌至完全溶解;b、溶液中加入活性炭,過濾,濾液冷卻靜置;c、靜置后過濾,以對應(yīng)醇溶液洗滌,得白色固體,干燥即得鹽酸伐昔洛韋。其中,步驟a中加入1020倍量(以重量計)醇溶液溶解鹽酸伐昔洛韋,并在4(TC80'C攪拌至溶解。步驟b中濾液冷卻至-10(TC,篩選實驗發(fā)現(xiàn)溶液溫度為-15'Cl(TC時,成品質(zhì)量最好,藥物分解最少。為降低設(shè)備造價及能源消耗,選擇-10(TC。步驟b中靜置時間為824h,一般靜置過夜即可,時間約為10小時。步驟c中以對應(yīng)醇溶液洗滌,是指步驟a與步驟c采用相同的醇溶液,例如若在步驟a中采用甲醇水溶液攪拌鹽酸伐昔洛韋,則在步驟c采用甲醇溶液進行洗滌;若在步驟a使用丙醇水溶液,則在步驟c采用丙醇溶液。具體地,對應(yīng)醇溶液可選濃度為90-100%的醇溶液,優(yōu)選100%濃度的對應(yīng)醇,目的是使體系中的水分降至最低,使凍干過程更快速。步驟c的干燥方式優(yōu)選真空干燥。以下是對重結(jié)晶所用的醇溶液進行篩選考察1、甲醇溶液濃度與穩(wěn)定性篩選試驗條件伐昔洛韋O.3g,溶于甲醇水溶液配置成10ml的溶液;4CTC;pH自然c濃度10%30%50%70%90%其他現(xiàn)象o天未分解*未分解未分解未分解未分解未分解30天8%分解3.7%分解1.3i分解未分解未分解未分解60天U.5M分解7.3%分解1.8%分解0.3%分解0.4%分解0.5%分解%天51%分解5.5%分解0.7%分解0.6%分解0.6%分解結(jié)論差差較好好好根據(jù)伐昔洛:分解情況,優(yōu)選70抑%濃度的甲醇水溶液。2、乙醇溶液濃度與穩(wěn)定性篩選試驗條件伐昔洛韋O.3g,溶于乙醇水溶液配置成10ml的溶液;4CTC;pH自然c表2濃度10%30%50%70%95%其他現(xiàn)象o夭未分解未分解未分解未分解未分解較難溶30夭10%分解5%分解1%分解未分解未分解較難溶60夭21%分解9%分解2.5%分解0.3%分解0.4%分解-90夭50%分解26%分解6.5%分解0.8%分解1.分解-結(jié)論差差較好好好-根據(jù)伐昔洛韋分解情況,優(yōu)選7095%濃度的乙醇。63、異丙醇溶液濃度穩(wěn)定性篩選試驗條件伐昔洛韋O.3g,溶于異丙醇水溶液配置成10ml的溶液;4CTC;pH自然。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據(jù)伐昔洛韋分解情況,選擇40Sra濃度的異丙醇水溶液。4、異丙醇溶液濃度穩(wěn)定性篩選試驗條件伐昔洛韋O.3g,溶于異丙醇水溶液配置成10ml的溶液;4CTC;pH自然。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據(jù)伐昔洛韋分解惜況,選擇45~70%濃度的昇丙醇水溶液。5、丙醇溶液濃度穩(wěn)定性篩選試驗條件伐昔洛韋0.3g,溶于丙醇水溶液配置成10ml的溶液;4CTC;pH自然。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>根據(jù)伐昔洛豐分解情況,選擇50~80濃度的丙醇水滔液。實施例l在無菌條件下,取鹽酸伐昔洛韋10g,加入100ml70。/。甲醇水溶液,在40。C條件下攪拌至完全溶解,加入適量活性炭,過濾,濾液冷卻至-l(TC過夜,過濾,以甲醇溶液洗滌,得白色固體,真空干燥,收得重結(jié)晶鹽酸伐昔洛韋8.25g,收率82.5%。將重結(jié)晶的鹽酸伐昔洛韋在無菌條件下按每瓶含鹽酸伐昔洛韋50mg進行分裝,密封,包裝后得注射用鹽酸伐昔洛韋。實施例2在無菌條件下,取鹽酸伐昔洛韋10g,加入150ml85。/。甲醇水溶液,在5(TC條件下攪拌至完全溶解,加入適量活性炭,過濾,濾液冷卻至-l(TC靜置10小時,過濾,以甲醇溶液洗滌,得白色固體,真空干燥,收得重結(jié)晶鹽酸伐昔洛韋8.55g,收率85.5%。將重結(jié)晶的鹽酸伐昔洛韋在無菌條件下按每瓶含鹽酸伐昔洛韋100mg進行分裝,密封,包裝后得注射用鹽酸伐昔洛韋。實施例3在無菌條件下,取鹽酸伐昔洛韋10g,加入200ml90。/。甲醇溶液,在6(TC條件下攪拌至完全溶解,加入適量活性炭,過濾,濾液冷卻至-l(TC過夜,過濾,以甲醇溶液洗滌,得白色固體,真空干燥,收得重結(jié)晶鹽酸伐昔洛韋8.48g,收率84.8%。將重結(jié)晶的鹽酸伐昔洛韋在無菌條件下按每瓶含鹽酸伐昔洛韋250mg進行分裝,密封,包裝后得注射用鹽酸伐昔洛韋。實施例4在無菌條件下,取鹽酸伐昔洛韋10g,加入100ml70。/。乙醇水溶液,在65。C條件下攪拌至完全溶解,加入適量活性炭,過濾,濾液冷卻至-l(TC過夜,過濾,以乙醇溶液洗滌,得白色固體,真空干燥,收得重結(jié)晶鹽酸伐昔洛韋8.62g,收率86.2%。將重結(jié)晶的鹽酸伐昔洛韋在無菌條件下按每瓶含鹽酸伐昔洛韋125mg進行分裝,密封,包裝后得注射用鹽酸伐昔洛韋實施例5在無菌條件下,取鹽酸伐昔洛韋10g,加入200ml80。/。乙醇水溶液,在5(TC條件下攪拌至完全溶解,加入適量活性炭,過濾,濾液冷卻至-l(TC過夜,過濾,以乙醇溶液洗滌,得白色固體,真空干燥,收得重結(jié)晶鹽酸伐昔洛韋9.30g,收率93.0%。將重結(jié)晶的鹽酸伐昔洛韋在無菌條件下按每瓶含鹽酸伐昔洛韋250mg進行分裝,密封,包裝后得注射用鹽酸伐昔洛韋實施例6在無菌條件下,取鹽酸伐昔洛韋10g,加入150ml90。/。乙醇水溶液,在7(TC條件下攪拌至完全溶解,加入適量活性炭,過濾,濾液冷卻至-l(TC過夜,過濾,以乙醇溶液洗滌,得白色固體,真空干燥,收得重結(jié)晶鹽酸伐昔洛韋8.87g,收率88.7%。將重結(jié)晶的鹽酸伐昔洛韋在無菌條件下按每瓶含鹽酸伐昔洛韋500mg進行分裝,密封,包裝后得注射用鹽酸伐昔洛韋實施例7在無菌條件下,取鹽酸伐昔洛韋10g,加入150ml50。/。丙醇水溶液,在6(TC條件下攪拌至完全溶解,加入適量活性炭,過濾,濾液冷卻至-l(TC過夜,過濾,以丙醇溶液洗滌,得白色固體,真空干燥,收得重結(jié)晶鹽酸伐昔洛韋8.12g,收率81.2%。將重結(jié)晶的鹽酸伐昔洛韋在無菌條件下按每瓶含鹽酸伐昔洛韋600mg進行分裝,密封,包裝后得注射用鹽酸伐昔洛韋實施例8在無菌條件下,取鹽酸伐昔洛韋10g,加入100ml70。/。異丙醇水溶液,在7(TC條件下攪拌至完全溶解,加入適量活性炭,過濾,濾液冷卻至-l(TC過夜,過濾,以異丙醇溶液洗滌,得白色固體,真空干燥,收得重結(jié)晶鹽酸伐昔洛韋8.54g,收率85.4%。將重結(jié)晶的鹽酸伐昔洛韋在無菌條件下按每瓶含鹽酸伐昔洛韋800mg進行分裝,密封,包裝后得注射用鹽酸伐昔洛韋。實施例9在無菌條件下,取鹽酸伐昔洛韋10g,加入200ml80。/。異丙醇水溶液,在8(TC條件下攪拌至完全溶解,加入適量活性炭,過濾,濾液冷卻至-l(TC過夜,過濾,以異丙醇溶液洗滌,得白色固體,真空干燥,收得重結(jié)晶鹽酸伐昔洛韋7.85g,收率78.5%。將重結(jié)晶的鹽酸伐昔洛韋在無菌條件下按每瓶含鹽酸伐昔洛韋250mg進行分裝,密封,包裝后得注射用鹽酸伐昔洛韋。9的適應(yīng)性及穩(wěn)定性,對實施例l-5所得制劑進行高溫(60°C)、高濕(90%±5%)、強光(4500士500Lx)考察,其結(jié)果見表6表6影響因素放置吋間〔天)外觀有關(guān)物質(zhì)(%)含量〔%)澄明度頃p如叵g0白色粉末符合規(guī)定99.6符合規(guī)定5白色粉末符合規(guī)定98.8符合規(guī)定10白色粉末符合規(guī)定98.5符合規(guī)定高濕(90%±5%、40'C)0白色粉末符合規(guī)定99.6符合規(guī)定5白色粉末符合規(guī)定符合規(guī)定10白色粉末符合規(guī)定99.4符合規(guī)定強光(4500±500Lx)0白色粉末符合規(guī)定99.6符合規(guī)定5白色粉末符合規(guī)定99.5符合規(guī)定10白色粉末符合規(guī)定99.1符合規(guī)定以上結(jié)果顯示,采用本發(fā)明制備的注射用鹽酸伐昔洛韋對高熱、高濕、強光均質(zhì)量穩(wěn)定,對包裝和貯藏條件無特殊要求,為了延長其有效期,建議于陰涼處保存。二、口服與注射鹽酸伐昔洛韋的毒理及藥代動力學(xué)比較鹽酸伐昔洛韋大鼠和小鼠灌胃給藥的LD50分別4.4g/kg和l.51g/kg;靜脈給藥的LD50分別為0.65g/kg和0.46g/kg,兩種給藥途徑的LD50有一定差異,但注射與口服鹽酸伐昔洛韋均具有很好的安全性。由于本品在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋,不同給藥途徑下其代謝物在體內(nèi)均沒有蓄積現(xiàn)象。鹽酸伐昔洛韋口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋,血中阿昔洛韋達峰時間為O.881.75小時??诜锢枚葹?7±13%,是阿昔洛韋的35倍。鹽酸伐昔洛韋靜脈給藥后,血中阿昔洛韋達峰時間為O.20.5小時,生物利用度為93±10%,約為口服鹽酸伐昔洛韋的l.4倍。由以上實驗數(shù)據(jù)可見注射用鹽酸伐昔洛韋與其口服制劑相比,起效快,生物利用度高,安全性相似。應(yīng)用重結(jié)晶制備無菌分裝產(chǎn)品相對于凍干制劑而言,具有制備方法更加簡單,無需添加其他輔料,無需特殊設(shè)備、無需大能耗設(shè)備(如冷凍干燥機),成本低廉、能耗小、污染少、產(chǎn)品穩(wěn)定性好的優(yōu)點;同時本發(fā)明鹽酸伐昔洛韋的注射用無菌分裝產(chǎn)品成分單一,避免了輔料對產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性的影響。權(quán)利要求1.鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末的制備方法,其特征在于它包括如下步驟A、將鹽酸伐昔洛韋用醇溶液重結(jié)晶;B、將重結(jié)晶所得的鹽酸伐昔洛韋干燥后進行無菌分裝即可。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹽酸伐昔洛韋注射用無菌粉末的制備方法,其特征在于步驟A重結(jié)晶所用的醇溶液為50。/。95。/。甲醇水溶液、50%95%乙醇水溶液、40%80%異丙醇水溶液或3080%丙醇水溶液。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸伐昔洛韋注射用無菌粉末的制備方法,其特征在于步驟A重結(jié)晶所用的醇溶液為70%90%甲醇水溶液、70%95%乙醇水溶液、45%70%異丙醇水溶液或5080%丙醇水溶液。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項所述的鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末的制備方法,其特征在于步驟A用醇溶液重結(jié)晶的方法如下a、取鹽酸伐昔洛韋加入醇溶液攪拌至完全溶解;b、溶液中加入活性炭,過濾,濾液冷卻靜置;c、靜置后過濾,以對應(yīng)醇溶液洗滌,得白色固體,干燥即得鹽酸伐昔洛韋。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末的制備方法,其特征在于步驟a中,醇溶液的計入量以重量計,為鹽酸伐昔洛韋的1020倍。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末的制備方法,其特征在于步驟b中,濾液冷卻至-10(TC。7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末的制備方法,其特征在于步驟a中在40。C8(TC攪拌。8.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末的制備方法,其特征在于步驟c所述對應(yīng)醇溶液濃度為90-100%。9.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末的制備方法,其特征在于步驟c所述對應(yīng)醇溶液濃度為100。/。。10.采用權(quán)利要求19任一項所述的制備方法所得的鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末。全文摘要本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域,具體涉及鹽酸伐昔洛韋注射用無菌分裝粉末及其制備方法,所解決的技術(shù)問題是提供一種鹽酸伐昔洛韋的注射用無菌分裝粉末產(chǎn)品。該注射用無菌分裝產(chǎn)品的制備方法包括如下步驟A.將鹽酸伐昔洛韋用醇溶液重結(jié)晶;B.將重結(jié)晶所得的鹽酸伐昔洛韋進行無菌分裝即可。應(yīng)用重結(jié)晶制備無菌分裝產(chǎn)品相對于凍干制劑而言,具有制備方法更加簡單,無需特殊設(shè)備、成本低廉、能耗小、污染少、產(chǎn)品穩(wěn)定性好的優(yōu)點。文檔編號A61K9/14GK101642437SQ20091030653公開日2010年2月10日申請日期2009年9月3日優(yōu)先權(quán)日2009年9月3日發(fā)明者凱張,方道宇申請人:四川明欣藥業(yè)有限責任公司