專利名稱：：多索茶堿小容量靜脈注射液及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種多索茶堿小容量靜脈注射液，特別涉及一種等滲的多索茶堿小容量注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：多索茶堿為一種黃嘌呤類的抗哮喘藥。在80年代由意大利ABC公司上市，國外上市的劑型有小容量注射液、片和糖漿，其中小容量注射液的使用方法為稀釋后靜脈滴注，沒有靜脈推注給藥的方式。在中國，2000年由黑龍江華星制藥集團(tuán)股份有限公司開發(fā)上市了多索茶堿注射液(大容量和小容量)、片劑，后來又陸續(xù)開發(fā)了緩釋膠囊、顆粒和口服溶液等多種劑型，上述劑型的上市，極大的豐富了多索茶堿的臨床給藥形式。但是，對于哮喘病的治療，最有臨床意義的還是注射給藥。哮喘的急性發(fā)作非常普遍，而臨床可供選擇的用于急救的哮喘藥物最有效的即為茶堿類，其中氨茶堿和茶堿的治療指數(shù)和安全指數(shù)接近，多索茶堿注射液的安全范圍要大的多。雖然注射給藥有很大的優(yōu)點，現(xiàn)有的多索茶堿注射液仍然存在著滲透壓偏低的問題，按照該藥品的使用說明書，當(dāng)在1001111的5%的葡萄糖注射液或0.9%的氯化鈉注射液中加入3支10ml的多索茶堿注射液時，滲透壓將最低會降到207mOsmol/kg，因人體體液和血液滲透壓的范圍為280—310m0smol/kg，所以目前多索茶堿注射液在臨床使用時溶液的滲透壓和人體血液的滲透壓相差很遠(yuǎn)，，在臨床上會帶來很大的安全隱患。人體細(xì)胞內(nèi)外滲透壓的取得平衡，是依靠細(xì)胞內(nèi)外之間水分的移動。當(dāng)細(xì)胞外液比細(xì)胞內(nèi)液的滲透壓高時，水分由細(xì)胞內(nèi)流向細(xì)胞外，反之則由細(xì)胞外流向細(xì)胞內(nèi)。若細(xì)胞外液的滲透壓小于細(xì)胞內(nèi)液的滲透壓時，細(xì)胞內(nèi)水分隨之外流，使細(xì)胞發(fā)生皺縮和變形，這種溶液屬高滲液；若細(xì)胞外液的滲透壓大于細(xì)胞內(nèi)液的滲透壓時，部分水分被吸入紅細(xì)胞內(nèi)，使之腫脹，這種溶液屬低滲液。無論滲透壓降低而造成溶血，還是滲透壓的增高將造成患者紅細(xì)胞萎縮，都是嚴(yán)重危及患者的健康。雖然，通過氯化鈉、葡萄糖等物質(zhì)調(diào)節(jié)注射液的滲透壓為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，比如市售的100ml的大容量的多索茶堿氯化鈉或葡萄糖注射液，臨床上滲透壓問題得到了些改善，但是由于非等滲大量多索茶堿溶液(20—30毫升，滲透壓為20m0smol/kg)的加入后，該溶液會變?yōu)榈蜐B溶液且注入的體積較大(130毫升)。臨床上如果大量注入低滲溶液，會使人感到頭脹、胸悶、嚴(yán)重的可發(fā)生麻木、寒戰(zhàn)、高熱、甚至尿中出現(xiàn)血紅蛋白。所以解決小容量多索茶堿注射液給藥時的滲透壓過低的問題，臨床上是非常迫切和必須的，也能大大增加臨床上的安全性
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供了一種等滲的多索茶堿小容量注射液。本發(fā)明另外一個目的是提供了上述小容量注射液的制備方法。本發(fā)明還提供了一種多索茶堿小容量注射液的質(zhì)量控制方法。本發(fā)明的多索茶堿小容量靜脈注射液，其中靜脈注射液的制劑單位為l-20ml，多索茶堿的重量百分濃度為1-4%，靜脈注射液為等滲溶液，靜脈注射液的等滲值在257340mOsmol/kg。本發(fā)明的等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液，其中靜脈注射液的等滲值為265331m0smol/kg。本發(fā)明的等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液，其中等滲溶液的等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、右旋糖酐單獨一種或混合使用。本發(fā)明的多索茶堿小容量靜脈注射液，其中等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖，制劑單位為10ml和20ml，多索茶堿的重量百分濃度為1%和1.5%。本發(fā)明的多索茶堿的小容量靜脈注射液，還需加入pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑的選自鹽酸、氫氧化鈉，其中鹽酸的濃度為lmol/L、氫氧化鈉的濃度為O.lmol/L。本發(fā)明的等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液的制備方法為用注射用水制備含有多索茶堿及滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃配步驟，用pH調(diào)節(jié)劑的調(diào)節(jié)pH值步驟，脫碳過濾步驟，中間體控制步驟，分裝步驟，和滅菌步驟。本發(fā)明的等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液的制備方法，其中中間體控制步驟中，多索茶堿含量應(yīng)為標(biāo)示量的95—105%、pH值應(yīng)為4.5—6.5，滅菌步驟中，滅菌條件為115。C、蒸汽滅菌30min。本發(fā)明的多索茶堿小容量靜脈注射液的質(zhì)量控制方法，包括有關(guān)物質(zhì)測定、含量測定、pH值測定、細(xì)菌內(nèi)毒素測定、鑒別，還包括滲透壓測定:取所述的多索茶堿小容量靜脈注射液，照2005年版中國藥典的滲透壓摩爾濃度測定法測定，應(yīng)為268.2327.8m0smol/kg。下面對本發(fā)明進(jìn)一步說明本發(fā)明的小容量注射液的規(guī)格為中國藥典所定義的規(guī)格，包括lml、2ml、5ml、10ml、20ml，當(dāng)然不能理解為發(fā)明人局限于上述規(guī)格，只要在l-20ml之內(nèi)的規(guī)格均屬本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的多索茶堿的重量百分濃度理解為每100ml含有的多索茶堿的克數(shù)。本發(fā)明的有益效果是豐富多索茶堿的臨床用藥可選擇范圍，提供了一種安全性好的等滲的多索茶堿注射液。在臨床中，將小容量注射液加入輸液中進(jìn)行滴注使用或者進(jìn)行靜脈推注給藥，為公知常識，雖然人體滲透壓會有變化，但是由于人體的自身調(diào)節(jié)能力，對人體健康影響較小。然而對于大量多索茶堿注射液加入到5%葡萄糖100毫升或0.9%的氯化鈉100毫升后得到的混合溶液(120-130ml)輸入體內(nèi)后，滲透壓引起的改變，對于患者的影響確是非常大，經(jīng)常出現(xiàn)不同程度的醫(yī)療事故，限制了多索茶堿靜脈途徑給藥的應(yīng)用，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有想到的，本發(fā)明針對上述情況，提供了相應(yīng)的更適合推注的等滲小容量注射液。下面通過具體實施方式進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行說明。具體實施方式實施例l每支10ml:含O.lg多索茶堿，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲標(biāo)示處方多索茶堿100g氯化鈉81g加水至10000ml制得IOOO支取注射用水6000ml，加熱升溫，在攪拌下加入多索茶堿115g(多索茶堿被活性炭吸附量為15%，故比處方量多加15克，下文為敘述方便，不再注釋)及氯化鈉81g，待液溫升至80。C左右，藥粉全部溶解后加入活性炭5g，繼續(xù)攪拌10分鐘，待溫度降至4(TC，過濾除炭，得濃配液。取濃配液加注射用水補(bǔ)至10000ml，攪拌均勻，微孔濾膜過濾至澄明度合格后，取樣檢査含量、PH值。含量應(yīng)為標(biāo)示量的95—105%，PH值應(yīng)為5.0—6.5。在潔凈區(qū)分裝于IOml安瓿中，容封后置高壓滅菌器內(nèi)，于115。C蒸汽滅菌30min，經(jīng)成品檢驗，印字，包裝，即得。成品滲透壓為298mOsmol/kg，多索茶堿標(biāo)示含量為99.7%。實施例2每支10ml:含O.lg多索茶堿，用葡萄糖調(diào)節(jié)等滲標(biāo)示處方多索茶堿100g葡萄糖450g加水至10000ml制得IOOO支取注射用水6000ml，加熱升溫，在攪拌下加入多索茶堿115g及葡萄糖450g，待液溫升至8(TC左右，藥粉全部溶解后加入活性炭5g，繼續(xù)攪拌10分鐘，待溫度降至4(TC，過濾除炭，得濃配液。取濃配液加注射用水補(bǔ)至10000ml，攪拌均勻，微孔濾膜過濾至澄明度合格后，取樣檢査含量、pH值。含量應(yīng)為標(biāo)示量的95—105%，PH值應(yīng)為4.5—5.5。在潔凈區(qū)分裝于10ml安瓿中，容封后置高壓滅菌器內(nèi)，于115。C蒸汽滅菌30min，經(jīng)成品檢驗，印字，包裝，即得。成品滲透壓為295mOsmol/k，多索茶堿標(biāo)示含量為99.4%。實施例3-11制備方法同實施例1或2，所不同是多索茶堿的用量、等滲調(diào)劑用量和種類<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>下面通過試驗例進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。試驗例l滲透壓比較試驗本發(fā)明的等滲值是通過上海醫(yī)大儀器廠的全自動冰點滲透壓計FM-8P測定的。實驗方法取實施例l、8下制得的等滲的多索茶堿注射液(以下簡稱供試品)、以及市售的本廠的未調(diào)等滲的多索茶堿注射液(以下簡稱對照品)按照上市產(chǎn)品的說明書要求，分別取3支加入0.9。/。的氯化鈉溶液100ml和5。/。葡萄糖溶液100ml中，測定滲透壓，結(jié)果見表(表中滲透壓的單位為mOsmol/kg):(1)、0.9%氯化鈉注射液分別加入3支(10毫升/支)等滲和非等滲的多索茶堿注射液<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(2)、5%葡萄糖注射液分別加入3支(10毫升/支)等滲和非等滲的多索茶堿注射液<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(3)、0.9。/。氯化鈉注射液分別加入20ml實施例8樣品和非等滲的多索茶堿注射液；<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(4)、5。/。葡萄糖注射液分別加入20ml實施例8樣品和非等滲的多索茶堿注射液；<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)論將本發(fā)明的等滲的多索茶堿注射液加入到100ml的0.9y。氯化鈉注射液或5。/。葡萄糖注射液中后幾乎沒有引起滲透壓變化，而非等滲的多索茶堿注射液按相同方式使用的滲透壓卻降低非常明顯。權(quán)利要求1.一種多索茶堿小容量靜脈注射液，其特征在于，所述靜脈注射液的制劑單位為1-20ml，所述多索茶堿的重量百分濃度為1-4％，所述靜脈注射液為等滲溶液，所述靜脈注射液的等滲值在257～340mOsmol/kg。2.如權(quán)利要求l所述的一種等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液，其特征在于，所述靜脈注射液的等滲值為265331m0smol/kg。3.如權(quán)利要求l所述的一種等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液，其特征在于，所述等滲溶液的等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、右旋糖酐單獨一種或混合使用。4.如權(quán)利要求l-3所述的多索茶堿小容量靜脈注射液，其特征在于，所述等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖，所述制劑單位為10ml，所述多索茶堿的重量百分濃度為1%。5.如權(quán)利要求l-3所述的多索茶堿小容量靜脈注射液，其特征在于，所述等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖，所述制劑單位為20ml，所述多索茶堿的重量百分濃度為l.5%。6.如權(quán)利要求l-3所述的多索茶堿的小容量靜脈注射液，其特征在于，還需加入pH調(diào)節(jié)劑，所述pH調(diào)節(jié)劑的選自鹽酸、氫氧化鈉，其中鹽酸的濃度為lmol/L、氫氧化鈉的濃度為O.lmol/L。7.如權(quán)利要求l-3所述的一種等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液的制備方法為用注射用水制備含有多索茶堿及滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃配步驟，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值步驟，脫碳過濾步驟，中間體控制步驟，分裝步驟，和滅菌步驟。8.如權(quán)利要求7所述的一種等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液的制備方法，所述中間體控制步驟中，多索茶堿含量應(yīng)為標(biāo)示量的95—105%、pH值應(yīng)為4.5—6.5，所述滅菌步驟中，滅菌條件為115。C、蒸汽滅菌30min。9.如權(quán)利要求l-3所述的多索茶堿小容量靜脈注射液的質(zhì)量控制方法，包括有關(guān)物質(zhì)測定、含量測定、PH值測定、細(xì)菌內(nèi)毒素測定、鑒別，其特征在于，還包括滲透壓測定取所述的多索茶堿小容量靜脈注射液，照2005年版中國藥典的滲透壓摩爾濃度測定法測定，應(yīng)為268.2327.8mOsmol/kg。全文摘要本發(fā)明公開了一種等滲的多索茶堿小容量注射液及其制備方法。本發(fā)明的等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液的制劑單位為1-20ml，多索茶堿的重量百分濃度為1-4％，靜脈注射液的等滲值在257～340mOsmol/kg。本發(fā)明的有益效果是豐富多索茶堿的臨床用藥可選擇范圍，提供了一種安全性好的等滲的多索茶堿注射液。文檔編號A61K9/08GK101647776SQ20091030650公開日2010年2月17日申請日期2009年9月2日優(yōu)先權(quán)日2009年9月2日發(fā)明者吳光彥申請人:吳光彥