專利名稱：含氨氯地平、aⅱ受體拮抗劑和他汀類藥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的藥物組合物，它具體包含 (1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，我國(guó)人群高血壓患病率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，2002年全國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)和健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)成人高血壓患病率達(dá)18.8％，估計(jì)全國(guó)有高血壓患者1.6億。目前，我國(guó)每15秒鐘就有一人死于心腦血管疾病，心腦血管疾病的總發(fā)病率和死亡率已接近發(fā)達(dá)國(guó)家的水平。2004年衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)資料表明，我國(guó)城市人口心腦血管疾病死亡率為200/10萬(wàn)人，農(nóng)村為142/10萬(wàn)人，分別占死亡構(gòu)成的37％和28％；居死亡原因首位(參照非專利文獻(xiàn)1)。
高血壓是一種常見病多發(fā)病，也是心腦血管病最重要的危險(xiǎn)因素。血壓水平與心血管病發(fā)病率呈連續(xù)正相關(guān)。高血壓的重要并發(fā)癥腦卒中、心臟病及腎臟病嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康，致死致殘率高，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)(參照非專利文獻(xiàn)1)。
近年來，國(guó)內(nèi)外的高血壓防治指南表明(參照非專利文獻(xiàn)1、2)，加大降壓力度，積極、持久地使高血壓患者的血壓降至140/90毫米汞柱以下(最佳應(yīng)降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害； 降高血壓藥物和降高血脂藥物聯(lián)合給藥，可以治療各種類型高血壓同時(shí)伴有或不伴有各種類型高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼(參照專利文獻(xiàn)1)等心腦血管疾病，降低心腦血管病的事件率、死亡率和病殘率，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。
有關(guān)文獻(xiàn)(參照非專利文獻(xiàn)1、3、專利文獻(xiàn)1)研究表明，為了達(dá)到積極、強(qiáng)化降壓的目的，70％-100％的患者需要聯(lián)用兩種或兩種以上的降壓藥物。聯(lián)合用藥的益處在于不同作用機(jī)制的藥物降壓作用可以累加、協(xié)同或互補(bǔ)，并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高降壓療效；減少單一藥用量過大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病，有利于個(gè)體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對(duì)器官的保護(hù)。因此當(dāng)前國(guó)內(nèi)外一致推薦采用包括劑量固定配比的復(fù)方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療高血壓患者。
中華高血壓雜志報(bào)道(參照非專利文獻(xiàn)4)，2005年9月在ESC上公布了歐洲最大的高血壓治療研究盎格魯-斯堪得那維亞心臟后果研究(Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial，簡(jiǎn)稱ASCOT)的研究結(jié)果，結(jié)果表明(參照專利文獻(xiàn)1)鈣離子拮抗劑(簡(jiǎn)稱鈣拮抗劑)加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)再加上他汀類藥物(statins，也稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)三者合用，能減少66％腦卒中發(fā)生率，還能減少心肌梗死、冠心病和新發(fā)糖尿病的發(fā)生率。ASCOT還認(rèn)為高血壓病人無(wú)論有無(wú)血脂(總膽固醇)增加，在用鈣離子拮抗劑降壓的同時(shí)，用阿托伐他汀都是有益的。值得說明的是，ASCOT治療方案只是簡(jiǎn)單地將上述三種單藥聯(lián)合給藥，并沒有采用包括劑量固定配比的復(fù)方降壓制劑給藥。
中華高血壓雜志亦報(bào)道(參照非專利文獻(xiàn)2)，2007年06月在意大利米蘭召開了2007年歐洲高血壓協(xié)會(huì)(ESH)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)學(xué)術(shù)年會(huì)，會(huì)議發(fā)布了2007年ESH和ESC動(dòng)脈高血壓的防治指南。該指南指出，所有確診為心血管疾病或患有2型糖尿病的高血壓患者，均應(yīng)考慮接受他汀類藥物治療，以使血清總膽固醇濃度(TC)小于4.5mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇濃度(LDL-C)小于2.5mmol/L，如有可能還可以更低。無(wú)明顯心血管疾病、但心血管風(fēng)險(xiǎn)較高(10年心血管事件不小于20％)的高血壓患者即使基線TC、LDL-C不高，也應(yīng)接受他汀類藥物治療。
需要特別指出的是，血管緊張素II(簡(jiǎn)稱A II)受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均屬于抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的兩類降壓藥，降壓作用機(jī)制相同或相似。
基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種新型劑量固定配比的藥物組合物，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)有效劑量血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、(3)有效劑量他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。上述藥物組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼；幾種有效成分對(duì)降壓降脂均有協(xié)同作用。對(duì)于高血壓病人，無(wú)論有無(wú)血脂(總膽固醇)增加，在用氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯降壓的同時(shí)，用他汀類藥物都是有益的；所有確診為心血管疾病或患有2型糖尿病的高血壓患者，均應(yīng)考慮接受他汀類藥物治療，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能還可以更低。
本發(fā)明將(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體，制成劑量固定配比的復(fù)方降壓制劑給藥，患者使用非常方便，每天1～2次，優(yōu)選為每天只需使用一次，可以有效地防止血壓的劇烈變化，使血壓處于比較平衡的狀態(tài)，同時(shí)改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。
目前我國(guó)上市的劑量固定配比的復(fù)方降壓制劑很多，其中氨氯地平阿托伐他汀鈣片(多達(dá)一)由輝瑞公司于2008年04月03日獲準(zhǔn)上市，規(guī)格分別為5mg/10mg、5mg/20mg和5mg/40mg三種。多達(dá)一的研制是基于這樣一個(gè)事實(shí)單純降壓治療在大幅降低心力衰竭和腦卒中事件的同時(shí)，對(duì)冠心病事件的減幅卻未達(dá)預(yù)期；且有研究顯示，即使高血壓患者血壓已降至正常范圍，其發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于常人。這可能是由于，在高血壓的早期階段已經(jīng)存在進(jìn)展性的動(dòng)脈粥樣硬化病變。對(duì)意外死亡個(gè)體的尸檢結(jié)果也證實(shí)，即使是年輕的高血壓患者，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率已高達(dá)50％。過去對(duì)他汀類藥物降脂治療，醫(yī)生與患者總有些顧慮，事實(shí)上他汀類藥物降脂治療是相當(dāng)安全，其降脂治療一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了它的風(fēng)險(xiǎn)(有人認(rèn)為他汀降脂治療風(fēng)險(xiǎn)甚至比阿司匹林小)?；谝陨鲜聦?shí)，人們對(duì)于心血管疾病預(yù)防的理念正在發(fā)生多方位的轉(zhuǎn)變。首先意識(shí)到，高血壓的主要治療目標(biāo)是降低冠心病和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，而他汀類藥物是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)最有力的補(bǔ)充。研究中觀察到將他汀類藥物廣泛地用于有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，并使其堅(jiān)持治療非常重要?！岸噙_(dá)一”是降壓西藥與非降壓藥聯(lián)用的復(fù)方制劑，也就是高血壓的跨域治療。
近年來，美國(guó)上市劑量固定配比的復(fù)方降壓制劑也不少，但含有氨氯地平和血管緊張素II受體拮抗劑或他汀類藥物的復(fù)方降壓制劑，主要有以下3種 Caduet(苯磺酸氨氯地平+阿伐他汀鈣)、Exforge(苯磺酸氨氯地平+纈沙坦)和Azor(苯磺酸氨氯地平+奧美沙坦酯)；其中Caduet規(guī)格有11種，常用的規(guī)格為2.5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/40mg、10mg/80mg五種；Exforge的規(guī)格分別為5mg/160mg、5mg/320mg、10mg/160mg、10mg/320mg；Azor的規(guī)格有5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/20mg和10mg/40mg四種。
CADUET用于同時(shí)治療高血壓和高膽固醇，適應(yīng)癥包括高血壓、慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛(或稱變異性心絞痛)、各種家族性或非家族性血脂異常。但是，國(guó)內(nèi)外的高血壓防治指南表明(非專利文獻(xiàn)1、2)，要想取得滿意的降壓效果，一般需要聯(lián)合兩種或兩種以上的降壓藥物給藥，故CADUET降壓效果仍然難以令人滿意。
Exforge和Azor亦用于治療各種類型高血壓，降壓效果明顯，但對(duì)于因高血壓而引起的高脂血癥、腦卒中、冠心病、糖尿病、心絞痛、心肌梗死、糖尿病并發(fā)癥、心功能不全、腎功能損害、動(dòng)脈粥樣硬化、心室肥厚、動(dòng)脈瘤以及心肌缺血，預(yù)防或治療效果仍然難以令人滿意。
專利文獻(xiàn)1公開了鈣離子拮抗劑或其混合物、血管緊張素II受體拮抗劑或其混合物、以及他汀類藥物或其混合物的藥物組合物，用于治療各種類型高血壓，以及預(yù)防或治療與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，同時(shí)改善患者服藥的順應(yīng)性。該組合物降壓效果明顯，心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率明顯降低，結(jié)果非常令人滿意。
專利文獻(xiàn)2公開了纈沙坦和氨氯地平的藥物組合物，用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、中風(fēng)、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙、頭痛以及慢性心力衰竭。該復(fù)方制劑雖能治療與高血壓有關(guān)的心腦血管疾病，減少其發(fā)病率和/或死亡率，但降壓效果仍然難以令人滿意。
本發(fā)明的藥物組合物，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體，將其制成劑量固定配比的復(fù)方制劑聯(lián)合給藥，不僅能增強(qiáng)降壓降脂效果，產(chǎn)生協(xié)同降壓降脂作用，還能預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼；減少與高血壓有關(guān)的心腦血管疾病的發(fā)病率和/或死亡率；減少單一藥物用量過大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；同時(shí)改善了患者服藥的順應(yīng)性，具有良好的實(shí)用性，是今后世界各國(guó)臨床用藥的迫切需要。
非專利文獻(xiàn)1中國(guó)高血壓防治指南2005年修訂版，4-5、9、31-32 非專利文獻(xiàn)22007年歐洲高血壓協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)高血壓指南新亮點(diǎn).中華高血壓雜志，2007年9月第15卷第9期，708-710 非專利文獻(xiàn)3杜月凌，陳紹行.降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用.世界臨床藥物，2005年第26卷第10期，592-595、602 非專利文獻(xiàn)4治療高血壓“ASCOT”的方案.中華高血壓雜志，2007年4月第15卷第4期，265-267 專利文獻(xiàn)1中國(guó)專利CN2009103056493 專利文獻(xiàn)2中國(guó)專利CN200680028935.4

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型的藥物組合物，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。上述藥物組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼；幾種有效成分對(duì)降壓降脂均有協(xié)同作用。它具有降壓降脂效果明顯、與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病的發(fā)病率和/或死亡率明顯降低、改善患者服藥的順應(yīng)性、減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)、延長(zhǎng)患者生命等優(yōu)點(diǎn)。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種新型的藥物組合物，其特征在于，它包含 (1)含有下述兩種中的其中任何一種 (a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，或 (b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽； (2)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯； (3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 (4)藥學(xué)上可接受的的載體。
在另一優(yōu)選例中，其特征在于 (1)所述的左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟腦磺酸左旋氨氯地平、煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龍膽酸左旋氨氯地平、硫辛酸左旋氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽； 所述的氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、右旋樟腦磺酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龍膽酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽； (2)所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、伊貝沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯； (3)所述的他汀類藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽； 以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。
在另一優(yōu)選例中，其特征在于 (1)所述的左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平； 所述的氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平； (2)所述的血管緊張素II受體拮抗劑優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯； (3)所述的他汀類藥物優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一優(yōu)選例中，其中左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平；血管緊張素II受體拮抗劑選自替米沙坦、氯沙坦鉀、纈沙坦和奧美沙坦酯；他汀類藥物選自阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、匹伐他汀鈣和普伐他汀鈉。
在另一優(yōu)選例中，其特征在于 (1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；馬來酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；L-門冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg； 苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；L-門冬氨酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；馬來酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg； (2)替米沙坦有效含有量為20mg～160mg，更佳地為20mg～80mg；氯沙坦鉀有效含有量為25mg～200mg，更佳地為25mg～100mg；纈沙坦有效含有量為20mg～640mg，更佳地為40mg～320mg；奧美沙坦酯有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～40mg； (3)阿托伐他汀鈣有效含有量為5mg～160mg，更佳地為10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～80mg；匹伐他汀鈣有效含有量為0.5mg～16mg，更佳地為1mg～4mg；普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～80mg。
本發(fā)明的第二方面，提供了使用本發(fā)明的藥物組合物治療治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，同時(shí)改善患者服藥的順應(yīng)性，減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，增加用藥的安全性。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于治療各種類型高血壓同時(shí)伴有或不伴有各種類型高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓、同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼，減少其發(fā)病率和/或死亡率。
本發(fā)明的第三方面，提供了本發(fā)明的藥物組合物的制備方法，以及每天使用次數(shù)。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物的劑型為非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物的劑型為片劑、膠囊劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑或注射劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物可以是復(fù)方注射劑，它由以下幾部分組成 (1)含有下述兩種中的其中任何一種 (a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中煙酸左旋氨氯地平有效含有量為0.625mg～20mg，更佳地為1.25mg～5mg；焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量為0.625mg～20mg，更佳地為1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；或 (b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中煙酸氨氯地平有效含有量為1.25mg～40mg，更佳地為2.5mg～10mg；焦谷氨酸氨氯地平有效含有量為1.25mg～40mg，更佳地為2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg； (2)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，優(yōu)選為氯沙坦鉀，其中氯沙坦鉀有效含有量為25mg～200mg，更佳地為25mg～100mg； (3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、阿托伐他汀鈉和匹伐他汀鈉，其中普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～80mg；氟伐他汀鈉有效含有量為10mg～160mg，更佳地為20mg～80mg；阿托伐他汀鈉有效含有量為5mg～160mg，更佳地為10mg～80mg；匹伐他汀鈉有效含有量為0.5mg～16mg，更佳地為1mg～4mg； 以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體； 所述的復(fù)方注射劑可以是小容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為1ml、2ml、5ml、10ml和20ml；也可以大容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為50ml、100ml、250ml和500ml；還可以是無(wú)菌凍干粉末或無(wú)菌粉末分裝。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物每天使用一次或兩次，優(yōu)選為每天只需使用一次，可以有效地防止血壓的劇烈變化，使血壓處于比較平衡的狀態(tài)。

具體實(shí)施例方式 ASCOT的研究結(jié)果表明，鈣離子拮抗劑加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑再加上他汀類藥物三者合用，能減少66％腦卒中發(fā)病率，還能減少心肌梗死、冠心病和新發(fā)糖尿病的發(fā)病率。ASCOT還認(rèn)為高血壓病人無(wú)論有無(wú)血脂(總膽固醇)增加，在用鈣離子拮抗劑降壓的同時(shí)，用阿托伐他汀都是有益的。但是ASCOT治療方案只是簡(jiǎn)單地將上述三種單藥聯(lián)合給藥，并沒有采用包括劑量固定配比的復(fù)方制劑給藥。
ESH和ESC防治指南亦指出，所有確診為心血管疾病或患有2型糖尿病的高血壓患者，均應(yīng)考慮接受他汀類藥物治療，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能還可以更低。無(wú)明顯心血管疾病、但心血管風(fēng)險(xiǎn)較高(10年心血管事件不小于20％)的高血壓患者即使基線TC、LDL-C不高，也應(yīng)接受他汀類藥物治療。
需要特別指出的是，血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均屬于抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的兩類降壓藥，降壓作用機(jī)制相同或相似。
基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種新型劑量固定配比的藥物組合物，它包含(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)有效劑量血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、(3)有效劑量他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體。上述藥物組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼；幾種有效成分對(duì)降壓降脂均有協(xié)同作用。對(duì)于高血壓病人，無(wú)論有無(wú)血脂(總膽固醇)增加，在用氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯降壓的同時(shí)，用他汀類藥物都是有益的；所有確診為心血管疾病或患有2型糖尿病的高血壓患者，均應(yīng)考慮接受他汀類藥物治療，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能還可以更低。
可用于本發(fā)明的左旋氨氯地平或氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽沒有特別的限制。代表性的左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽例子選自(但并不限于)苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟腦磺酸左旋氨氯地平、煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龍膽酸左旋氨氯地平和硫辛酸左旋氨氯地平；代表性的氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽例子選自(但并不限于)苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、右旋樟腦磺酸氨氯地平、龍膽酸氨氯地平和硫辛酸氨氯地平。
苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平等二氫吡啶類鈣通道阻滯劑阻滯鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，擴(kuò)張小動(dòng)脈，減輕心臟后負(fù)荷，降低增高了的血壓。
苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平等二氫吡啶類鈣通道阻滯劑還具有良好的心臟血管效應(yīng)，諸如逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護(hù)腎功能，輕微利尿，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。
可用于本發(fā)明的血管緊張素II受體拮抗劑沒有什么特別的限制。代表性的血管緊張素II受體拮抗劑例子選自(但并不限于)替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、伊貝沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯； 替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦或奧美沙坦等血管緊張素II受體拮抗劑選擇性地作用于血管緊張素II受體1亞型(AT1)，與AII受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合AT1，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，擴(kuò)張血管，使動(dòng)脈收縮壓及舒張壓明顯下降，左室舒張末期壓力下降，同時(shí)增加腎鹽和水的排泄，減少血漿容量，從而起到降壓及保護(hù)靶器官的作用；該類藥物半衰期均較長(zhǎng)，作用平穩(wěn)而持久，藥效可維持24小時(shí)以上。
替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦或奧美沙坦等血管緊張素II受體拮抗劑在消除AII作用后，還能減輕后負(fù)荷，改善心肌收縮力，緩解心衰的臨床癥狀，可用于預(yù)防或治療心力衰竭、冠心病、心絞痛和心肌梗死。
可用于本發(fā)明的他汀類藥物沒有什么特別的限制。代表性的他汀類藥物例子選自(但并不限于)阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀等他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶(也稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，一種牽涉膽固醇生物合成的酶)而降低血漿中的膽固醇水平。通常，他汀類藥物是通過多種抑制肝內(nèi)膽固醇合成和促進(jìn)LDL-結(jié)合受體的產(chǎn)生而導(dǎo)致血漿中循環(huán)的LDL-C水平降低，而HDL-C水平則適度升高。
阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀等他汀類藥物的臨床和病理研究還表明，血漿中的總膽固醇、LDL-C和載脂蛋白B水平升高，促進(jìn)人類的動(dòng)脈粥樣硬化，也是發(fā)展成為心血管疾病的危險(xiǎn)因素；而當(dāng)HDL-C水平升高時(shí)，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率就減少。流行病學(xué)調(diào)查亦表明，心血管發(fā)病率和死亡率直接與不同的總膽固醇和LDL-C水平有關(guān)，而與HDL-C則相反。
用于本發(fā)明的苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平以及替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦和奧美沙坦酯，都是符合高血壓防治指南(非專利文獻(xiàn)1)推薦的首選最佳降壓藥物之一。他汀類藥物阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀以及普伐他汀亦是常用治療高血脂的首選藥物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，其中左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平；血管緊張素II受體拮抗劑選自替米沙坦、氯沙坦鉀、纈沙坦和奧美沙坦酯；他汀類藥物選自阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、匹伐他汀鈣和普伐他汀鈉。
在本發(fā)明的藥物組合物中，其特征在于 (1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；馬來酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；L門冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg； 苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；L-門冬氨酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；馬來酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg； (2)替米沙坦有效含有量為20mg～160mg，更佳地為20mg～80mg；氯沙坦鉀有效含有量為25mg～200mg，更佳地為25mg～100mg；纈沙坦有效含有量為20mg～640mg，更佳地為40mg～320mg；奧美沙坦酯有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～40mg； (3)阿托伐他汀鈣有效含有量為5mg～160mg，更佳地為10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～80mg；匹伐他汀鈣有效含有量為0.5mg～16mg，更佳地為1mg～4mg；普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～80mg。
本發(fā)明的藥物組合物，用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)各種類型高血壓同時(shí)伴有或不伴有各種類型高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率。
本發(fā)明的藥物組合物，用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼，減少其發(fā)病率和/或死亡率。
本發(fā)明的藥物組合物的劑型和制備方法沒有特別限制，可用本領(lǐng)域常規(guī)通用的制法制成藥學(xué)上可以接受的各種非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑；優(yōu)選劑型為片劑、膠囊劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑或注射劑。
本發(fā)明的藥物組合物的劑型可以為復(fù)方注射劑，它由以下幾部分組成 (1)含有下述兩種中的其中任何一種 (a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中煙酸左旋氨氯地平有效含有量為0.625mg～20mg，更佳地為1.25mg～5mg；焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量為0.625mg～20mg，更佳地為1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；或 (b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中煙酸氨氯地平有效含有量為1.25mg～40mg，更佳地為2.5mg～10mg；焦谷氨酸氨氯地平有效含有量為1.25mg～40mg，更佳地為2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg； (2)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，優(yōu)選為氯沙坦鉀，其中氯沙坦鉀有效含有量為25mg～200mg，更佳地為25mg～100mg； (3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、阿托伐他汀鈉和匹伐他汀鈉，其中普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～80mg；氟伐他汀鈉有效含有量為10mg～160mg，更佳地為20mg～80mg；阿托伐他汀鈉有效含有量為5mg～160mg，更佳地為10mg～80mg；匹伐他汀鈉有效含有量為0.5mg～16mg，更佳地為1mg～4mg； 以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體； 所述的復(fù)方注射劑可以是小容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為1ml、2ml、5ml、10ml和20ml；也可以大容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為50ml、100ml、250ml和500ml；還可以是無(wú)菌凍干粉末或無(wú)菌粉末分裝。
在本發(fā)明的藥物組合物中，每天使用一次或兩次；優(yōu)選的方式是每天只需使用一次，可以有效地防止血壓的劇烈變化，使血壓處于比較平衡的狀態(tài)；同時(shí)這樣可以減少服藥次數(shù)，便于病人堅(jiān)持，改善患者服藥的順應(yīng)性。
在本發(fā)明的藥物組合物中，采用將(1)含有下述兩種中的其中任何一種(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、(2)有效劑量血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、(3)有效劑量他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(4)藥學(xué)上可接受的的載體，制成劑量固定配比的藥物組合物給藥，提高降壓降脂效果；幾種有效成分對(duì)降壓降脂均有協(xié)同作用。上述組合物用于治療各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓，同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率；改善了患者服藥的順應(yīng)性，減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性，提高患者的生活質(zhì)量。
本發(fā)明的藥物組合物也適用于經(jīng)積極改變不良生活方式等非藥物措施6個(gè)月以上仍未能滿意地控制血壓至理想值的高血壓前期患者，即收縮壓持續(xù)在120-139毫米汞柱或/及舒張壓持續(xù)在80-90毫米汞柱的患者。高血壓病人無(wú)論有無(wú)血脂(總膽固醇)增加，在用左旋氨氯地平或氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽的其中一種和血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯聯(lián)合降壓的同時(shí)，用他汀類藥物都是有益的。
高血壓是一種多因素疾病，往往需要兩種以上降壓藥物才能降壓達(dá)標(biāo)，而且一般都需要終生監(jiān)測(cè)，長(zhǎng)期服藥。本發(fā)明新型藥物組合物利用了藥物之間的協(xié)同作用，提高降壓降脂效果，用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓、同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少了心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，同時(shí)改善了患者服藥的順應(yīng)性，減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性，便于在大量人群中普及推廣使用。
根據(jù)本發(fā)明，以阿托伐他汀鈣為例，下述的是優(yōu)選的藥物組合物中使用的固定配比的三重治療劑量組合(但并不限于)

下面結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是用于舉例說明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦和阿托伐他汀鈣片劑
制備方法 (I)阿托伐他汀鈣顆粒的制粒 步驟1、將各種固體原輔料分別過5～6號(hào)篩，備用； 步驟2、將聚山梨酯80溶解于45℃～60℃純化水中并且加入羥丙基纖維素，使溶液冷卻至室溫； 步驟3、在顆粒制粒機(jī)中混合阿托伐他汀鈣、碳酸鈣、微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 步驟4、在顆粒制粒機(jī)中將來自步驟3的粉末混合物和來自步驟2的溶液混合，邊加邊攪拌，制成適宜的軟材，必要時(shí)調(diào)節(jié)其pH值為5.5～10.0，用2號(hào)篩制成濕顆粒； 步驟5、在干燥設(shè)備中干燥顆粒，干燥后用2號(hào)篩整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.0％； (II)、最后配制 步驟1、向步驟(I)得到的阿托伐他汀鈣顆粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微粉硅膠； 步驟2、用碾磨機(jī)碾磨粉末混合物，使其成符合要求的細(xì)狀粉末； 步驟3、向來自步驟2的碾磨過的粉末混合物中加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉，并且在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合； 步驟4、使用壓片設(shè)備將最后混合的顆粒壓制成片，制成1000片，即可。
實(shí)施例2苯磺酸左旋氨氯地平、纈沙坦和辛伐伐他汀膠囊劑

制備方法 (I)辛伐伐他汀顆粒的制粒 步驟1、將各種固體原輔料分別過5～6號(hào)篩，備用； 步驟2、將聚山梨酯80溶解于50℃純化水中并加入羥丙基纖維素，使溶液冷卻至室溫； 步驟3、在顆粒制粒機(jī)中混合辛伐伐他汀、碳酸鈣、微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、十二烷基硫酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 步驟4、在顆粒制粒機(jī)中將來自步驟3的粉末混合物和來自步驟2的溶液混合，邊加邊攪拌，制成適宜的軟材，必要時(shí)調(diào)節(jié)其pH值為5.5～10.0；用2號(hào)篩制成濕顆粒； 步驟5、在干燥設(shè)備中干燥顆粒，干燥后用2號(hào)篩整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.0％； (II)、最后配制 步驟1、向步驟(I)得到的辛伐伐他汀顆粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平、纈沙坦、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微粉硅膠； 步驟2、用碾磨機(jī)碾磨粉末混合物，使其成符合要求的細(xì)狀粉末； 步驟3、向來自步驟2的碾磨過的粉末混合物中加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉，并且在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合； 步驟4、上述粉末混合物混合均勻后，計(jì)算粒重，測(cè)中間體含量，合格后，分裝成1000粒膠囊，即可。
實(shí)施例3苯磺酸氨氯地平、奧美沙坦酯和匹伐他汀鈣分散片

制備方法 (I)匹伐他汀鈣微囊的制備 步驟A、將各種固體原輔料分別過5～6號(hào)篩，備用； 步驟B、分別取明膠和阿拉伯樹膠各自溶于純化水中，攪拌使其充分溶解，在阿拉伯樹膠中加入匹伐他汀鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，超聲乳化45分鐘，將明膠溶液和阿拉伯樹膠溶液混合加入三口燒瓶中，控制攪拌速度為200-400rpm，水浴加熱，溫度保持在45℃-50℃，調(diào)節(jié)體系的pH值3.5-4.0，凝聚反應(yīng)55分鐘，將體系的溫度降至2℃-8℃，加入質(zhì)量濃度為25％甲醛和質(zhì)量濃度為8％的戊二醛溶液，然后調(diào)節(jié)體系的pH值為8.0-9.5，交聯(lián)固化3小時(shí)，用蒸餾水沖洗產(chǎn)物3次，除去殘余的甲醛和戊二醛，將水洗后的微囊微球置于三口燒瓶中，水浴溫度保持在20℃-25℃，然后滴加質(zhì)量濃度為6％的單寧酸溶液，后處理8～10小時(shí)，將最終產(chǎn)物水洗后室溫下自然晾干。
(II)、最后混合 將上述干燥的匹伐他汀鈣微囊的干燥細(xì)粉過80目篩，與苯磺酸氨氯地平、奧美沙坦酯及硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉、乳糖、微晶纖維素、0.5％胭脂紅溶液和0.25％檸檬黃溶液在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合均勻；使用壓片設(shè)備將最后混合的顆粒壓制成片，制成1000片，即可。
實(shí)施例4馬來酸左旋氨氯地平、奧美沙坦酯和阿托伐他汀鈣咀嚼片
制備方法 (I)阿托伐他汀鈣微囊的制備 步驟A、將各種固體原輔料分別過5～6號(hào)篩，備用； 步驟B、分別取明膠和阿拉伯樹膠各自溶于純化水中，攪拌使其充分溶解，在阿拉伯樹膠中加入阿托伐他汀鈣、羥丙基纖維素，超聲乳化45分鐘，將明膠溶液和阿拉伯樹膠溶液混合加入三口燒瓶中，控制攪拌速度為200-400rpm，水浴加熱，溫度保持在45℃-50℃，調(diào)節(jié)體系的pH值3.5-4.0，凝聚反應(yīng)55分鐘，將體系的溫度降至2℃-8℃，加入質(zhì)量濃度為25％甲醛和質(zhì)量濃度為8％的戊二醛溶液，然后調(diào)節(jié)體系的pH值為8.0-9.5，交聯(lián)固化3小時(shí)，用蒸餾水沖洗產(chǎn)物3次，除去殘余的甲醛和戊二醛，將水洗后的微囊微球置于三口燒瓶中，水浴溫度保持在20℃-25℃，然后滴加質(zhì)量濃度為6％的單寧酸溶液，后處理8～10小時(shí)，將最終產(chǎn)物水洗后室溫下自然晾干。
(II)、最后混合 將上述干燥的阿托伐他汀鈣微囊的干燥細(xì)粉過80目篩，與馬來酸左旋氨氯地平、奧美沙坦酯及硬脂酸鎂、三氯蔗糖、甘露醇、草莓香精、0.5％胭脂紅溶液、0.25％檸檬黃溶液和微晶纖維素在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合均勻；使用壓片設(shè)備將最后混合的顆粒壓制成片，制成1000片，即可。
實(shí)施例5L-門冬氨酸氨氯地平、替米沙坦和匹伐他汀鈣口腔崩解片
制備方法 (I)匹伐他汀鈣包合物的制備 步驟A、將各種固體原輔料分別過5～6號(hào)篩，備用； 步驟B、稱取β-環(huán)糊精，用適量溫度為50℃～60℃的純化水溶解制成飽和溶液；另稱取匹伐他汀鈣，加入純化水適量，在攪拌下加入上述β-環(huán)糊精水溶液，并超聲處理30分鐘，過濾，得一溶液；將所得的溶液在冷凍干燥設(shè)備中進(jìn)行冷凍干燥，得一白色或類白色粉末。
(II)將上述干燥的匹伐他汀鈣包合物的白色粉末過5號(hào)篩，與L門冬氨酸氨氯地平、替米沙坦及微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖和硬脂酸鎂在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合均勻；使用壓片設(shè)備將最后混合的顆粒壓制成片，制成1000片，即可。
實(shí)施例6馬來酸氨氯地平、奧美沙坦酯和阿托伐他汀鈣滴丸劑
制備方法 (I)阿托伐他汀鈣包合物的制備 步驟A、將各種固體原輔料分別過5～6號(hào)篩，備用； 步驟B、稱取β-環(huán)糊精，用適量溫度為50℃～60℃的純化水溶解制成飽和溶液；另稱取阿托伐他汀鈣，加入純化水適量，在攪拌下加入上述β-環(huán)糊精水溶液，并超聲處理30分鐘，濾過，得一溶液；將所得的溶液在冷凍干燥設(shè)備中進(jìn)行冷凍干燥，得白色或類白色粉末。
(II)將PEG6000和聚山梨酯80混勻后加熱至55℃～60℃使熔融；再將馬來酸氨氯地平和奧美沙坦酯加至熔融液中攪拌均勻，移至漏斗中，55℃～60℃保溫，調(diào)節(jié)滴斗大小，以-20～5-的二甲基硅油或液體石蠟為冷卻相，進(jìn)行滴制，制成1000丸，過濾、洗滌、選丸，即可。
實(shí)施例7含有煙酸氨氯地平、氯沙坦鉀和普伐他汀鈉的小容量注射液 制備方法 稱取煙酸氨氯地平，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙?，作為溶液A；另稱取普伐他汀鈉和谷氨酸鈉，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙?，作為溶液B；然后將溶液B和氯沙坦鉀，全部倒入溶液A中，攪拌使其溶解，加入0.5％～1.0％活性炭去除熱原，加水定容至全量，攪拌20～30分鐘，先用0.45um濾膜粗濾，再用0.22um濾膜精濾；最后用7ml或10ml西林瓶(已去除熱原)分裝成1000支，分裝結(jié)束后立即在121℃滅菌45分鐘(F0≥8)，即可。
實(shí)施例8含有焦谷氨酸氨氯地平、氯沙坦鉀和氟伐他汀鈉的無(wú)菌凍干粉針 制備方法 稱取焦谷氨酸氨氯地平，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙?，作為溶液A；另稱取氟伐他汀鈉和谷氨酸鈉，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙?，作為溶液B；然后將溶液B和氯沙坦鉀，全部倒入溶液A中，攪拌使其溶解，加入0.5％～1.0％活性炭去除熱原，加水定容至全量，攪拌20～30分鐘，先用0.45um濾膜粗濾，再用0.22um濾膜精濾；最后用7ml或10ml西林瓶(已去除熱原)分裝成1000支，按制藥工業(yè)常規(guī)方法在冷凍干燥設(shè)備中進(jìn)行冷凍干燥，水分含量控制在3.0％以下，即可。
實(shí)施例9含有苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦鉀和阿托伐他汀鈉的大容量注射液 制備方法 稱取苯磺酸左旋氨氯地平，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙猓鳛槿芤篈；另稱取阿托伐他汀鈉和鹽酸賴氨酸，加入適量注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙?，作為溶液B；然后將溶液B、氯沙坦鉀和氯化鈉，全部倒入溶液A中，攪拌使其溶解，加入0.02％～0.03％活性炭去除熱原，加水定容至全量，攪拌20～30分鐘，先用0.45um濾膜粗濾，再用0.22um濾膜精濾；最后用輸液瓶(已去除熱原)分裝成1000支，分裝結(jié)束后立即在121℃滅菌45分鐘(F0≥8)，即可。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，它包含
(1)含有下述兩種中的其中任何一種
(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，或
(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽；
(2)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；
(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及
(4)藥學(xué)上可接受的的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于
(1)所述的左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟腦磺酸左旋氨氯地平、煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龍膽酸左旋氨氯地平、硫辛酸左旋氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽，
所述的氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、右旋樟腦磺酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龍膽酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽；
(2)所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、伊貝沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；
(3)所述的他汀類藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及
(4)藥學(xué)上可接受的的載體。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于
(1)所述的左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平；
所述的氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平；
(2)所述的血管緊張素II受體拮抗劑優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；
(3)所述的他汀類藥物優(yōu)選已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中左旋氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、L-門冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和馬來酸氨氯地平；血管緊張素II受體拮抗劑選自替米沙坦、氯沙坦鉀、纈沙坦和奧美沙坦酯；他汀類藥物選自阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、匹伐他汀鈣和普伐他汀鈉。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；馬來酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；L-門冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；
苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；L-門冬氨酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；馬來酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；
(2)替米沙坦有效含有量為20mg～160mg，更佳地為20mg～80mg；氯沙坦鉀有效含有量為25mg～200mg，更佳地為25mg～100mg；纈沙坦有效含有量為20mg～640mg，更佳地為40mg～320mg；奧美沙坦酯有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～40mg；
(3)阿托伐他汀鈣有效含有量為5mg～160mg，更佳地為10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～80mg；匹伐他汀鈣有效含有量為0.5mg～16mg，更佳地為1mg～4mg；普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～80mg。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的劑型為非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑；優(yōu)選的劑型為片劑、膠囊劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑或注射劑。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，它可以是復(fù)方注射劑，由以下幾部分組成
(1)含有下述兩種中的其中任何一種
(a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中煙酸左旋氨氯地平有效含有量為0.625mg～20mg，更佳地為1.25mg～5mg；焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量為0.625mg～20mg，更佳地為1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量為1.25mg～10mg，更佳地為1.25mg～5mg；或
(b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為煙酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中煙酸氨氯地平有效含有量為1.25mg～40mg，更佳地為2.5mg～10mg；焦谷氨酸氨氯地平有效含有量為1.25mg～40mg，更佳地為2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量為2.5mg～20mg，更佳地為2.5mg～10mg；
(2)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，優(yōu)選為氯沙坦鉀，其中氯沙坦鉀有效含有量為25mg～200mg，更佳地為25mg～100mg；
(3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、阿托伐他汀鈉和匹伐他汀鈉，其中普伐他汀鈉有效含有量為2.5mg～160mg，更佳地為5mg～80mg；氟伐他汀鈉有效含有量為10mg～160mg，更佳地為20mg～80mg；阿托伐他汀鈉有效含有量為5mg～160mg，更佳地為10mg～80mg；匹伐他汀鈉有效含有量為0.5mg～16mg，更佳地為1mg～4mg；以及
(4)藥學(xué)上可接受的的載體；
所述的復(fù)方注射劑可以是小容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為1ml、2ml、5ml、10ml和20ml；也可以大容量注射液，常規(guī)規(guī)格分別為50ml、100ml、250ml和500ml；還可以是無(wú)菌凍干粉末或無(wú)菌粉末分裝。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)各種類型高血壓同時(shí)伴有或不伴有各種類型高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)各種原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓、同時(shí)伴有或不伴有各種類型家族性或非家族性高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、腎功能損害、心室肥厚、動(dòng)脈瘤、心肌缺血以及青光眼，減少其發(fā)病率和/或死亡率。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物每天使用一次或兩次，優(yōu)選為每天只使用一次。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包含1)含有下述兩種中的其中任何一種a)左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或b)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、2)A II受體拮抗劑(ARB)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、3)他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及4)藥學(xué)上可接受的載體，所述的氨氯地平選自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平，所述的ARB選自替米沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述的他汀類藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽。上述組合物用于治療各種高血壓同時(shí)伴有或不伴有高脂血癥、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，以及預(yù)防或治療與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，改善患者服藥的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K45/00GK101637609SQ20091030661
公開日2010年2月3日 申請(qǐng)日期2009年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月6日
發(fā)明者王麗燕 申請(qǐng)人:王麗燕