專利名稱：一種眼用凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及可用于治療青光眼的眼用凝膠劑，具體涉及含有活 性成分拉坦前列素和噻嗎洛爾或其鹽的眼用凝膠劑。
背景技術(shù)：
青光眼通常被定義為一組威脅和損害視神經(jīng)視覺功能，主要與病理性眼壓升高有 關(guān)的臨床征侯群或眼病。眼內(nèi)壓的升高是青光眼視神經(jīng)損害進(jìn)展中的一個(gè)重要因素。如果 眼壓超過了眼球內(nèi)組織，尤其是視網(wǎng)膜視神經(jīng)所能承受的限度，將給眼球內(nèi)各組織(包括 角膜、虹膜和晶狀體)，尤其是視神經(jīng)視功能帶來損害，最典型和最突出的表現(xiàn)是視神經(jīng)乳 頭的凹陷性萎縮和視野的特征性缺損縮小。如不及時(shí)采取有效的治療，視野可能全部喪失， 終至失明。青光眼中眼壓升高的病理生理過程主要有三個(gè)方面睫狀突生成房水的速率增 加，房水通過小梁網(wǎng)途徑或葡萄膜鞏膜途徑流出的阻力增加，以及表層鞏膜的靜脈壓增加。 絕大部分部分青光眼是因房水外流阻力增加所致。針對青光眼的可能病因機(jī)制，目前臨床 上的有效措施就是采用各種方法，使被擾亂的房水循環(huán)重新恢復(fù)平衡，控制病理性眼壓，達(dá) 到每個(gè)個(gè)體的安全靶眼壓水平，阻止和預(yù)防視神經(jīng)的損害，保護(hù)視功能。降低眼壓是目前已 經(jīng)證實(shí)的青光眼有效治療方法。目前應(yīng)用的眼壓降低藥物包括擬膽堿作用藥物、β腎上腺 素受體激動(dòng)劑、β腎上腺素受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、α腎上腺素受體激動(dòng)劑和前列 腺素類藥物。其中β腎上腺素受體阻滯劑通過阻斷位于睫狀體非色素上皮細(xì)胞上的日2腎 上腺素受體來減少房水生成，是應(yīng)用最廣泛的降眼壓藥物；前列腺素類藥物通過降解睫狀 體肌間隙的膠原結(jié)締組織來增加葡萄膜鞏膜途徑房水引流，是目前最有效的眼局部降眼壓 藥物。由于慢性高眼壓及持續(xù)高眼壓后期所致視野缺損的產(chǎn)生具有隱匿性和漸進(jìn)性，特 別在原發(fā)性開角型青光眼，因早期臨床表現(xiàn)不明顯或沒有特異性而不易發(fā)覺，一旦發(fā)現(xiàn)視 力下降而就診時(shí)，往往已是病程晚期，視野缺損嚴(yán)重。對于此類患者，有必要制定一個(gè)根本 的降低眼壓的治療方案，但是常規(guī)的眼壓降低藥物常常不足以獲得適當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，此時(shí)需要 選擇生理作用不同的降眼壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。噻嗎洛爾為β腎上腺素受體阻滯劑中最常用 的降眼壓藥物，拉坦前列素為前列腺素F2a衍生物中副作用較輕、降眼壓效果較強(qiáng)的藥物， 其復(fù)方制劑拉坦噻嗎滴眼液(Xalacom )已于2001年起分別在瑞典、英國等多個(gè)國家批 準(zhǔn)上市，并于2008年在中國批準(zhǔn)上市。然而，青光眼在老年人中的發(fā)病率較高，而噻嗎洛爾 具有心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)，因而拉坦噻嗎滴眼液的臨床應(yīng)用存在安全隱患， 限制了其應(yīng)用。因此，臨床上仍然需要一種用于拉坦前列素和噻嗎洛爾或其鹽給藥的新型給藥技 術(shù)，以降低兩種活性成分經(jīng)眼合用時(shí)，噻嗎洛爾所致的全身不良反應(yīng)，提高其使用效率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的治療有效、不良反應(yīng)小并且有望提高藥物生物利用度的用于治療和/或預(yù)防眼病特別是青光眼的包含拉坦前列素和噻嗎洛爾或其鹽的眼 用凝膠劑。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，將拉坦前列素和噻嗎洛爾或其鹽制成包含凝膠基質(zhì)和表面 活性劑的凝膠劑，不但具有良好的治療眼部疾病的效果，而且全身不良反應(yīng)非常小。本發(fā)明 基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種眼用凝膠劑，其包含治療和/或預(yù)防有效量的 拉坦前列素和噻嗎洛爾或其鹽(例如其可藥用鹽，特別是例如噻嗎洛爾或其鹽)、凝膠基質(zhì) 劑、表面活性劑、和水。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中所述的凝膠基質(zhì)劑是選自下列 的一種或多種纖維素衍生物、交聯(lián)的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸鈉、結(jié)冷膠 (Gellan Gum)、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。在一個(gè)實(shí)施方 案中，所述的纖維素衍生物包括但不限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、 羧甲基纖維素及其鹽例如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素，優(yōu)選羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉，更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素四10。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的交聯(lián) 的丙烯酸聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波菲。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的在一個(gè)實(shí)施方 案中，所述的卡波姆選自卡波姆980、卡波姆971、卡波姆941、卡波姆973、卡波姆940、卡波 姆934，優(yōu)選卡波姆980。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中所述的凝膠基質(zhì)劑是選自下列的 一種或多種卡波姆、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中所述的凝膠基質(zhì)劑是卡波姆與聚 乙烯醇的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的卡波姆與聚乙烯醇的組合是卡波姆與聚乙烯醇 以重量比1 0.5至1 10的組合，優(yōu)選為以重量比1 1至1 5的組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中所述的表面活性劑選自聚氧乙烯 氫化蓖麻油、聚山梨酯。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中所述的表面活性劑選自聚氧乙烯 40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、聚氧35蓖麻油、聚山梨酯80。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/重量百分?jǐn)?shù)計(jì)， 其中包含拉坦前列素 0. 001-0. 02%,噻嗎洛爾或其鹽 0. 05-2%, 凝膠基質(zhì)劑0. 05-10%,表面活性劑0. 02-2%,水適量，加至100%。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，其中包含拉坦前列素 0. 001-0. 01%,噻嗎洛爾或其鹽 0. 05-1%,凝膠基質(zhì)劑0. 1-6%, 表面活性劑 0. 05-1%,
水
適量，加至100%。 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/重量百分?jǐn)?shù)計(jì)， 其中包含根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中還含有pH值調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明 第一方面眼用凝膠劑的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的PH值調(diào)節(jié)劑選自硼酸、硼砂、氫氧化鈉、鹽 酸、磷酸鹽緩沖溶液、醋酸鹽緩沖溶液等中的任一種或者多種。根據(jù)本發(fā)明，所述的PH值調(diào) 節(jié)劑在制劑中的使用量會(huì)因多種因素而改變，所述因素例如PH值調(diào)節(jié)劑類型及其強(qiáng)度、處 方組成、藥物和制劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性等，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，該P(yáng)H值調(diào)節(jié)劑在本發(fā) 明凝膠劑中的量可以容易地根據(jù)希望調(diào)節(jié)的目標(biāo)PH值來確定，例如在希望的目標(biāo)pH值為 6. 5-7. 5的情況下，在混合了大部分的物料特別是除水以處的所有處方成分之后，在制劑定 容(到最終重量和/或體積)之前，用適宜量的PH值調(diào)節(jié)劑對制劑進(jìn)行pH值調(diào)節(jié)，由此可 以容易地確定PH值調(diào)節(jié)劑在制劑中的具體用量。在本發(fā)明第一方面眼用凝膠劑的一個(gè)實(shí) 施方案中，所述眼用凝膠劑的PH值為4. 5-8. 5，優(yōu)選的pH值為5. 5-7. 5，更優(yōu)選的pH值為 6. 0-7. O0根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中還可以含有滲透壓調(diào)節(jié)劑，可用 于本發(fā)明滲透壓調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇 等中的任一種或者多種。根據(jù)本發(fā)明，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑在制劑中的使用量會(huì)因多種因 素而改變，所述因素例如滲透壓調(diào)節(jié)劑類型及其強(qiáng)度、處方組成、藥物和制劑的物理和化學(xué) 穩(wěn)定性等，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明凝膠劑中的量可以容易地根據(jù) 希望調(diào)節(jié)的目標(biāo)滲透壓來確定，例如在希望的目標(biāo)滲透壓為與體液基本上等滲或稍高滲的 情況下，在混合了大部分的物料特別是除水以處的所有處方成分之后，在制劑定容(到最 終重量和/或體積)之前，用適宜量的滲透壓調(diào)節(jié)劑對制劑進(jìn)行滲透壓調(diào)節(jié)，由此可以容易 地確定滲透壓調(diào)節(jié)劑在制劑中的具體用量。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼用凝膠劑大體 上含有 0-15. 0% (w/w)、優(yōu)選0.01-10% (w/w)、更優(yōu)選 0.01-5% (w/w)、再更優(yōu)選 0. 05-2% (w/w)的滲透壓調(diào)節(jié)劑。此外，還可根據(jù)已有的物理化學(xué)知識(shí)通過理論計(jì)算來初步確定滲透 壓調(diào)節(jié)劑在制劑中的用量。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中還含有一種或多種選自以下的抑 菌劑苯乙醇、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎 氯銨、三氯叔丁醇、苯扎溴銨、西曲溴銨。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述的抑菌劑是選自對羥 基苯甲酸乙酯、苯扎氯銨、西曲溴銨中的一種或多種。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述的抑 菌劑苯扎氯銨占該滴眼液總量的0.001-0. 05% (w/w) 0優(yōu)選的，所述的抑菌劑占該滴眼液 總量的0.005-0. 02% (w/w) 0優(yōu)選的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的0.008-0. 01% (w/
W) O根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中還含有環(huán)糊精，例如α、β、γ環(huán)拉坦前列素噻嗎洛爾或其鹽
0. 001-0. 005%, 0. 05-0. 5%, 0. 5-6%, 0. 05-0. 5%, 適量，加至100%。凝膠基質(zhì)劑表面活性劑水糊精，特別是β環(huán)糊精，更特別的是羥丙基β環(huán)糊精。 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中還含有絡(luò)合劑，選自乙: 酸、乙二胺四乙酸二鈉，優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。胺四乙 根據(jù)本發(fā)明第-的處方組成。
-方面任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其特征在于其具有本發(fā)明實(shí)施例所示
-方面任-根據(jù)本發(fā)明第拉坦前列素馬來酸噻嗎洛爾聚氧乙烯40氫化蓖麻油苯扎氯銨一水合磷酸二氫鈉磷酸氫二鈉羥丙基甲基纖維素(60SH-50)氯化鈉注射用水根據(jù)本發(fā)明第一方面任-拉坦前列素馬來酸噻嗎洛爾聚氧乙烯40氫化蓖麻油苯扎氯銨一水合磷酸二氫鈉磷酸氫二鈉羧甲基纖維素鈉氯化鈉注射用水根據(jù)本發(fā)明第一方面任-拉坦前列素馬來酸噻嗎洛爾聚氧乙烯40氫化蓖麻油苯扎氯銨聚乙烯醇卡波姆980Ρ甘油氫氧化鈉注射用水根據(jù)本發(fā)明第一方面任-拉坦前列素馬來酸噻嗎洛爾聚氧乙烯40氫化蓖麻油
項(xiàng)的眼用凝膠劑，其包含以下配比組成 約0. 05重量份， 約3. 4重量份， 約1. 0重量份， 約0. 08重量份， 約4. 0重量份， 約5. 3重量份， 約50重量份， 約4. 8重量份， 適量，加至1000重量份。 項(xiàng)的眼用凝膠劑，其包含以下配比組成 約0. 05重量份， 約3. 4重量份， 約1. 0重量份， 約0. 08重量份， 約4. 0重量份， 約5. 3重量份， 約50重量份， 約4. 8重量份， 適量，加至1000重量份。 項(xiàng)的眼用凝膠劑，其包含以下配比組成 約0. 05重量份， 約3. 4重量份， 約1. 0重量份， 約0. 08重量份， 約5重量份， 約40重量份， 約20重量份， 約1. 75重量份， 適量，加至1000重量份， 項(xiàng)的眼用凝膠劑，其包含以下配比組成 約0. 2重量份， 約27. 4重量份， 約20重量份，
苯扎氯銨約0. 1重量份，
羥丙基甲基纖維素(60SH-50) 約50 1重量份，
注射用水適量，加至1000重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任--項(xiàng)的眼用凝膠劑，其包含以下配比組成
拉坦前列素約0. 1重量份，
馬來酸噻嗎洛爾約 13. 7重量份，
聚山梨酯80約10·i量份，
苯扎氯銨約0. 1重量份，
羧甲基纖維素鈉約40重量份，
注射用水適量，加至1000重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任--項(xiàng)的眼用凝膠劑，其包含以下配比組成
拉坦前列素約 0. 01重量份，
馬來酸噻嗎洛爾約 0. 68重量份，
聚山梨酯80約0. 1重量份，
苯扎氯銨約0. 1重量份，
卡波姆約2重量份，
注射用水適量，加至1000重量份。
如本文使用的，字詞“約”具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的含義，特別是指本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的一般的標(biāo)準(zhǔn)偏差，例如表示所提及的!t值以及該數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差在10%以內(nèi)
(例如8%以內(nèi)、5%以內(nèi)、2%以內(nèi))數(shù)值范圍，例如提及“約2重量份”，表示包括“1.8-2. 2 重量份”的范圍(即標(biāo)準(zhǔn)偏差為10% )。本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述眼用凝膠劑的制備方法，其包 括將凝膠基質(zhì)劑組分用適量的水溶脹完全后形成凝膠基質(zhì)，將其他組分用水溶解后加入至 凝膠基質(zhì)中，并攪拌均勻，和灌裝的步驟。本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述眼用凝膠劑的制備方法，其包 括以下步驟i)使凝膠基質(zhì)劑組分用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用；ii)使活性藥物拉坦前列素與表面活性劑混合，加入適量水使藥物溶解；iii)加入活性藥物噻嗎洛爾或其鹽，以及任選的抑菌劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié) 劑等，攪拌均勻；iv)使以上i)和iii)所得的物料混合，補(bǔ)加水至處方全量，攪拌均勻，灌裝，即得。在本發(fā)明第二方面制備方法的一個(gè)實(shí)施方案中，可以按如下步驟制備本發(fā)明的眼 用凝膠劑(i)按處方量取基質(zhì)粉末，分散在少量的水中，攪拌均勻，放置M小時(shí)，使凝膠基 質(zhì)劑組分充分溶脹，121°C 30min滅菌，備用；(ii)將活性藥物拉坦前列素加入處方量的表面活性劑，加入適量80_90°C的水使 藥物溶解；(iii)加入活性藥物噻嗎洛爾或其鹽，以及任選的抑菌劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié) 劑等，攪拌使溶解；
(iv)將(iii)中的藥物和(ii)中的基質(zhì)混合，攪拌30-60分鐘，分裝。根據(jù)本發(fā)明方法可以制得的含有包含拉坦前列素和噻嗎洛爾或其鹽的眼用凝膠 劑的眼用凝膠劑，其外觀澄明、無菌、毒性低、刺激性低特別是無砂礫感，可以為臨床提供一 種安全、有效的、不良反應(yīng)小的眼用制劑。下面對本發(fā)明的各個(gè)方面以及它們的益處作進(jìn)一步的描述。如本文所用的，短語“按該凝膠劑的重量/重量百分?jǐn)?shù)計(jì)”是指以該凝膠劑IOOg 計(jì)，其中所包含的組分的重量克數(shù)即為該重量/重量百分?jǐn)?shù)，即通常所表示的g/100g，或表 示為％ (w/w) 0在本發(fā)明中，如未另有指明，％均為重量/重量百分?jǐn)?shù)。在本文中，對于噻嗎洛爾或其鹽的計(jì)量，如果未特別指明是以堿基計(jì)還是以鹽形 計(jì)，則均以其堿基即噻嗎洛爾計(jì)。如本文所用的，術(shù)語“凝膠基質(zhì)劑”是對可形成凝膠狀基質(zhì)的輔料的統(tǒng)稱，在本文 中可用于形成凝膠基質(zhì)的輔料包括但不限于纖維素衍生物、交聯(lián)的丙烯酸聚合物、泊洛沙 姆、海藻酸、玻璃酸鈉、結(jié)冷膠、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇寸。本發(fā)明的眼用凝膠劑為一種水性組合物，其中使用水作為該組合物的介質(zhì)或溶媒 或賦形劑或載體。盡管本發(fā)明的眼用制劑沒有具體指出所用的水占眼用制劑總重量的百分 數(shù)，或者在配制本發(fā)明眼用制劑時(shí)沒有具體指出所用水的量，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚， 作為滴用制劑的介質(zhì)或溶媒或賦形劑或載體，該水的量是以水加至眼用凝膠劑全量來計(jì)算 的，這在液體制劑例如滴眼液、注射液或本發(fā)明的眼用凝膠劑的配制過程中一般采用的計(jì) 量方式。在本發(fā)明的眼用凝膠劑中，所述的抑菌劑可以是一種或多種的任意組合。在一個(gè) 實(shí)施方案中，所述的抑菌劑是苯扎氯銨，其量占本發(fā)明眼用制劑的0. 001-0. 02% (w/w)，優(yōu) 選 0. 005-0. 01% (w/w)，更優(yōu)選 0. 008% (w/w)。本發(fā)明的制劑可放在適于眼用制劑的任何所需要的給藥裝置中。該裝置可以是眼 用給藥系統(tǒng)，如消毒眼用鋁管或復(fù)合管、塑料瓶等。本發(fā)明的目的在于提供一種含有活性成分拉坦前列素和噻嗎洛爾或其鹽的眼用 凝膠，減小制劑對眼部的刺激性，同時(shí)期望減小噻嗎洛爾所引起的全身不良反應(yīng)。發(fā)明人發(fā) 現(xiàn)，在本發(fā)明制劑中使用凝膠基質(zhì)劑(高分子聚合物)后，可以非常有效地粘附在眼睛表 面，從而延長藥物在眼睛表面的保留時(shí)間，減少藥物從鼻淚管的流失，進(jìn)而降低藥物的全身 不良反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例僅僅是 用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖 然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此 作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和 操作方法是本領(lǐng)域公知的。實(shí)施例1
按下述處方配比制備眼用凝膠。拉坦前列素0. 05g馬來酸噻嗎洛爾3. 42g聚氧乙烯40氫化蓖麻油l.Og苯扎氯銨0.08g一水合磷酸二氫鈉4. 05g磷酸氫二鈉5.30g羥丙基甲基纖維素(60SH-50) 50g氯化鈉4. 8g注射用水加至IOOOg 制備方法取處方量的羥丙基甲基纖維素用適量注射用水溶脹，過夜，121°C熱壓 滅菌30分鐘，過400目篩，備用；取處方量拉坦前列素，加入處方量聚氧乙烯40氫化蓖麻 油，混合均勻，加入80-90°C的注射用水約500g，攪拌使溶解，依次加入苯扎氯銨、馬來酸噻 嗎洛爾、一水合磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉攪拌使溶解，0. 22 μ m濾過，加入羥丙基甲 基纖維素基質(zhì)中，補(bǔ)水至lOOOg，充分?jǐn)嚢杈鶆?，分裝，即得。
0123]實(shí)施例20124]同實(shí)施例1操作，以羧甲基纖維素鈉替代羥丙基甲基纖維素，制成眼用凝膠。0125]實(shí)施例30126]按下述處方配比制備眼用凝膠。0127]拉坦前列素0. 05g0128]馬來酸噻嗎洛爾3. 42g0129]聚氧乙烯40氫化蓖麻油l.Og0130]苯扎氯銨0. 08g0131]聚乙烯醇5g0132]卡波姆980P40g0133]甘油20g0134]氫氧化鈉1.75g0135]注射用水加至IOOOg0136]制備方法取處方量的卡波姆980P用適量注射用水溶脹，過夜，121°C熱壓滅菌
30分鐘，過400目篩，備用；取處方量的聚乙烯醇用適量注射用水水浴加熱至90°C使溶解， 121°C熱壓滅菌30分鐘，過400目篩，備用；取處方量拉坦前列素，加入處方量聚氧乙烯40 氫化蓖麻油，混合均勻，加入80-90°C的注射用水約500g，攪拌使溶解，依次加入處方量苯 扎氯銨、馬來酸噻嗎洛爾、甘油、氫氧化鈉攪拌使溶解，0. 22 μ m濾過，加入卡波姆980P基質(zhì) 中，攪拌均勻，再加入聚乙烯醇溶液，補(bǔ)水至lOOOg，充分?jǐn)嚢杈鶆?，分裝，即得。實(shí)施例4
按下述處方配比制備眼用凝膠。
拉坦前列素0. 2g
馬來酸噻嗎洛爾27. 36g
聚氧乙烯40氫化蓖麻油20g
苯扎氯銨0. Ig羥丙基甲基纖維素(60SH-50) 50g氫氧化鈉適量注射用水加至IOOOg制備方法取處方量的羥丙基甲基纖維素用適量注射用水溶脹，過夜，121°C熱壓 滅菌30分鐘，過400目篩，備用；取處方量拉坦前列素，加入處方量聚氧乙烯40氫化蓖麻 油，混合均勻，加入80-90°C的注射用水約500g，攪拌使溶解，依次加入苯扎氯銨、馬來酸噻 嗎洛爾、氯化鈉攪拌使溶解，0. 22 μ m濾過，加入羥丙基甲基纖維素和卡波姆基質(zhì)中，補(bǔ)水至 IOOOg,氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至6. 5 7. 0，充分?jǐn)嚢杈鶆?，分裝，即得。實(shí)施例5按下述處方配比制備眼用凝膠。拉坦前列素0. Ig馬來酸噻嗎洛爾13. 68g聚山梨酯80IOg苯扎氯銨0. Ig羧甲基纖維素鈉40g氫氧化鈉適量注射用水加至IOOOg制備方法取處方量的羧甲基纖維素鈉用適量注射用水溶脹，過夜，121°C熱壓滅 菌30分鐘，過400目篩，備用；取處方量拉坦前列素，加入處方量聚山梨酯80，混合均勻，加 入80-90°C的注射用水約500g，攪拌使溶解，依次加入苯扎氯銨、馬來酸噻嗎洛爾攪拌使溶 解，0.22 um濾過，加入羧甲基纖維素鈉基質(zhì)中，補(bǔ)水至lOOOg，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7.0，充分?jǐn)嚢杈鶆?，分裝，即得。實(shí)施例6按下述處方配比制備眼用凝膠。拉坦前列素0. Olg馬來酸噻嗎洛爾0. 684g聚山梨酯800. Ig苯扎氯銨0. Ig卡波姆2g氫氧化鈉適量注射用水加至IOOOg制備方法取處方量的卡波姆用適量注射用水溶脹，過夜，121 ！熱壓滅菌30分 鐘，過400目篩，備用；取處方量拉坦前列素，加入處方量聚山梨酯80，混合均勻，加入 80-90°C的注射用水約500g，攪拌使溶解，依次加入苯扎氯銨、馬來酸噻嗎洛爾攪拌使溶解， 0.22 um濾過，加入卡波姆基質(zhì)中，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7. 0，補(bǔ)水至lOOOg，充分?jǐn)?拌均勻，分裝，即得。實(shí)施例1-1按下述處方配比制備眼用制劑。
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拉坦前列素0. 05g馬來酸噻嗎洛爾3. 42g苯扎氯銨0. 2g—水合磷酸二氫鈉4. 05g磷酸氫二鈉5.30g氯化鈉4. 8g注射用水加至IOOOml制備方法取水約950ml，加入馬來酸噻嗎洛爾、一水合磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、 氯化鈉攪拌使溶解；取處方量苯扎氯銨加水制成50%的溶液，加入到拉坦前列腺素中，攪 拌60分鐘以上；將兩種溶液混合，于lore 103°C加熱10 11分鐘。將溶液冷卻至約 250C，補(bǔ)足水量，攪拌均勻，灌裝，即得。說明按此處方制法制備而得的滴眼液，易從鼻淚管的流失，并經(jīng)鼻淚管吸收入全 身，而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的全身不良反應(yīng)。而實(shí)施例1-6的配方所得制劑未見有 上述缺陷。實(shí)施例3-1按下述處方配比制備眼用制劑。拉坦前列素0.05g馬來酸噻嗎洛爾3. 42g苯扎氯銨0. 2g甘油20g氫氧化鈉適量注射用水加至IOOOml制備方法取苯扎氯銨加水制成50%的溶液，加入拉坦前列腺素，攪拌60分鐘以 上；加水約950ml，于lore 103°C加熱10 11分鐘使拉坦前列素溶解。將溶液冷卻至 約25°C，加入馬來酸噻嗎洛爾、甘油攪拌使溶解，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7. 0，補(bǔ)水至 1000ml，攪拌均勻，灌裝，即得。說明按此處方制法制備而得的滴眼液，在貯存過程中，拉坦前列素易降解；且滴 眼液易從鼻淚管的流失，并經(jīng)鼻淚管吸收入全身，而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的全身不 良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)例1 本發(fā)明眼用凝膠的眼刺激性試驗(yàn)家兔單次和多次給予本發(fā)明眼用凝膠，均未發(fā)現(xiàn)對受試家兔眼有明顯刺激作用。試驗(yàn)?zāi)康挠^察動(dòng)物經(jīng)眼給予本發(fā)明眼用凝膠后所產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況。試驗(yàn)動(dòng)物新西蘭家兔，體重2. 0-2. ^g，雌雄兼用，由沈陽藥科大學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中心提供，受試 動(dòng)物無任何炎性反應(yīng)和眼損傷。受試藥物本發(fā)明眼用凝膠(實(shí)施例4)。試驗(yàn)方法
采用同體左右側(cè)自身對比法，選用家兔4只，試驗(yàn)前M小時(shí)內(nèi)對每只動(dòng)物的雙眼 進(jìn)行檢查，有眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結(jié)膜損傷的動(dòng)物不能用于試驗(yàn)。(1)單次給藥眼刺激試驗(yàn)將本發(fā)明眼用凝膠1滴(約0.03g)滴入兔右眼結(jié)膜囊內(nèi)，左眼滴入等量的賦形劑 作為對照。給藥后讓兔眼被動(dòng)閉合10秒，然后滴入2%熒光素鈉，用裂隙燈(YZ5E1型，蘇州 醫(yī)療器械總廠)觀察給藥后1、2、4、M、48、72小時(shí)至7天的局部刺激反應(yīng)情況。(2)多次給藥眼刺激試驗(yàn)將本發(fā)明眼用凝膠1滴(約0.03g)滴入兔右眼結(jié)膜囊內(nèi)，左眼滴入同量的賦形劑 作為對照，給藥后讓兔眼被動(dòng)閉合10秒，然后滴入2%熒光素鈉，用裂隙燈(YZ5E1型，蘇州 醫(yī)療器械總廠)觀察。每天給藥1次，連續(xù)給藥14天。每天給藥前以及最后一次給藥后1、 2,4,24,48,72小時(shí)至7天觀察眼部刺激反應(yīng)情況。判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)表1，將每一個(gè)觀察時(shí)間每一動(dòng)物的眼角膜、虹膜和結(jié)膜的刺激反應(yīng)分值相加 得總積分，將一組的積分總和除以動(dòng)物數(shù)，即得最后分值。按表2判斷其刺激程度。表1眼刺激反應(yīng)分值標(biāo)準(zhǔn)
權(quán)利要求
1.一種眼用凝膠劑，其包含治療和/或預(yù)防有效量的拉坦前列素和噻嗎洛爾或其鹽、 凝膠基質(zhì)劑、表面活性劑、和水。
2.權(quán)利要求1的眼用凝膠劑，其中所述的凝膠基質(zhì)劑是選自下列的一種或多種纖維 素衍生物、交聯(lián)的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸鈉、結(jié)冷膠(Gellan Gum)、聚乙 烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。
3.權(quán)利要求1的眼用凝膠劑，其中所述的表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山 梨酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，其中 包含拉坦前列素0.0005-0.02%，噻嗎洛爾或其鹽 0.01-2%， 凝膠基質(zhì)劑0.05-10%，表面活性劑0.02-2%，水適量，加至100%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，其中 包含拉坦前列素0.001-0.01%，噻嗎洛爾或其鹽 0.01-1%， 凝膠基質(zhì)劑0.1-6%，表面活性劑0.05-1%，水適量，加至100%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，其中 包含拉坦前列素0.001-0.005%，噻嗎洛爾或其鹽 0.01-0.5%， 凝膠基質(zhì)劑0.5-6%，表面活性劑0.05-0.5%，水適量，加至100%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的眼用凝膠劑，其中還含有pH值調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、 抑菌劑、環(huán)糊精、和/或絡(luò)合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的眼用凝膠劑，其中所述的PH值調(diào)節(jié)劑選自硼酸、硼砂、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸鹽緩沖溶液、醋酸鹽緩沖溶 液等中的任一種或者多種；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等中的任一種 或者多種；所述的抑菌劑選自苯乙醇、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基 苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯扎溴銨、西曲溴銨等中的任一種或者多種；所述的環(huán)糊精選自α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、Y環(huán)糊精，特別是β環(huán)糊精，更特別的是羥 丙基β環(huán)糊精；所述的絡(luò)合劑，選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉，優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的眼用凝膠劑的制備方法， 其包括以下步驟 i)使凝膠基質(zhì)劑組分用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用； )使活性藥物拉坦前列素與表面活性劑混合，加入適量水使藥物溶解；iii)加入活性藥物噻嗎洛爾或其鹽，以及任選的抑菌劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等， 攪拌均勻；iv)使以上i)和iii)所得的物料混合，補(bǔ)加水至處方全量，攪拌均勻，灌裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種眼用凝膠劑及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一種眼用凝膠劑，其包含治療和/或預(yù)防有效量的拉坦前列素和噻嗎洛爾或其鹽、凝膠基質(zhì)劑、表面活性劑、和水。本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明眼用凝膠劑以及在臨用前與該眼用凝膠劑混合的可藥用賦形劑的眼用制劑，以及本發(fā)明眼用凝膠劑的制備方法。本發(fā)明的眼用凝膠劑不但具有良好的治療眼部疾病的效果，而且心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的全身不良反應(yīng)非常小。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102085175SQ200910249780
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日
發(fā)明者于葉玲, 劉繼東, 唐海, 楊宇春 申請人:沈陽興齊制藥有限公司