專利名稱：鹽酸卡替洛爾微丸及其制備方法與制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別涉及一種鹽酸卡替洛爾微丸，還涉及該微丸的
制備方法，以及用該微丸進一步制備的包衣微丸、微丸片和微丸膠囊。 微丸是由藥物和輔料組成的直徑小于2.5mm的圓球狀實體，可根據(jù)不同需要制成速釋、緩釋或控釋微丸， 一般袋裝、填充于硬膠囊中或制成片劑后服用。近年來，微丸的發(fā)展已引起廣泛重視，上市品種日益增多，其主要特點為(l)藥物在胃腸道表面分布面積增大，服用后可迅速達到治療濃度，提高了生物利用度，減小了局部剌激性；(2)基本不受胃排空因素的影響，藥物的體內吸收速度均勻且個體間生物利用度差異較??；(3)其釋藥行為是組成一個劑量的多個小單元的釋藥行為的總和，個別小單元制備工藝上的缺陷不會對整個制劑的釋藥行為產生嚴重的影響。 鹽酸卡替洛爾(Carteolol Hydrochloride,結構式如下)是一種具有內在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用的P-腎上腺素能受體阻斷劑，在國外已有顆粒劑、片劑、膠囊劑和滴眼劑等劑型上市，用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、心臟神經癥、小兒法洛四聯(lián)癥、青光眼等疾病，具有良好療效，而在國內只有滴眼劑上市，用于治療青光眼。迄今為止，國內外尚未見有關鹽酸卡替洛爾微丸的研究報道。 鹽酸卡替洛爾

發(fā)明內容
有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種鹽酸卡替洛爾微丸，目的之二在于提供所述鹽酸卡替洛爾微丸的制備方法，目的之三在于提供一種鹽酸卡替洛爾包衣微丸，目的之四在于提供一種鹽酸卡替洛爾微丸片，目的之五在于提供一種鹽酸卡替洛爾微丸膠囊。
為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案 1、鹽酸卡替洛爾微丸，按重量份計包括以下組分鹽酸卡替洛爾30 50份、填充劑60 120份和潤滑劑0 5份。 進一步，所述填充劑為淀粉、糊精、蔗糖、乳糖和微晶纖維素中的一種或多
種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅膠中的一種或多種。 2、所述鹽酸卡替洛爾微丸的制備方法，將處方量的鹽酸卡替洛爾、填充劑和潤
滑劑在潤濕劑或粘合劑存在下采用擠出滾圓法或離心造粒法制成微丸。
背景技術：
進一步，所述潤濕劑為水或乙醇，所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。 3、將所述鹽酸卡替洛爾微丸表面包裹上適宜材料的衣膜得到的鹽酸卡替洛爾包衣微丸。 進一步，所述包衣微丸按重量份計包括以下組分鹽酸卡替洛爾微丸100份，薄膜衣材料2 5份和抗粘劑0.1 1份； 進一步，所述薄膜衣材料為乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂，所述抗粘劑為硬脂酸鎂或滑石粉。 4、用所述鹽酸卡替洛爾微丸或所述鹽酸卡替洛爾包衣微丸壓制而成的鹽酸卡替洛爾微丸片。 進一步，所述微丸片中還包括崩解劑和潤滑劑。 5、將所述鹽酸卡替洛爾微丸或所述鹽酸卡替洛爾包衣微丸填充入硬膠囊中得到的鹽酸卡替洛爾微丸膠囊。 本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明將鹽酸卡替洛爾制成微丸，具有生物利用度高、局部剌激性小，藥物吸收速度均勻等優(yōu)點；對鹽酸卡替洛爾微丸進行包衣，增加了鹽酸卡替洛爾的穩(wěn)定性，并有效掩蓋了其苦味，可延長藥物有效期，增強患者用藥依從性；將鹽酸卡替洛爾微丸或包衣微丸進一步制成微丸片或微丸膠囊，攜帶和服用方便；采用擠出滾圓法或離心造粒法制備鹽酸卡替洛爾微丸，操作簡單、質量易控、成本低廉，適合工業(yè)化生產，所得微丸粒徑分布范圍窄、圓整度好、表面光滑，適于進一步包衣、分裝或制劑；本發(fā)明的鹽酸卡替洛爾微丸及其制劑，彌補了國內鹽酸卡替洛爾劑型單一和臨床應用范圍窄等不足，在高血壓、心絞痛、心律失常、心臟神經癥和小兒法洛四聯(lián)癥等疾病治療領域應用前景廣闊。 本發(fā)明為"重慶市獸藥工程技術研究中心"研究項目。
具體實施例方式
為了使本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。 本發(fā)明的鹽酸卡替洛爾微丸是將鹽酸卡替洛爾和填充劑(還可加入適量潤滑劑)在潤濕劑或粘合劑存在下采用擠出滾圓法或離心造粒法制成。為了更有利于藥物溶出，
鹽酸卡替洛爾和填充劑、潤滑劑等輔料優(yōu)選先粉碎成細度在ioo目以上的細粉后再使用。 所述填充劑優(yōu)選淀粉、糊精、蔗糖、乳糖和微晶纖維素中的一種或多種。微晶纖維素具有良好的流變學性質，不僅可以使物料具有塑性，而且其具有粘合作用，是優(yōu)良的成丸促進劑，此外，其還兼有潤滑和崩解作用。淀粉來源廣泛，價格低廉，用其部分或完全替代微晶纖維素，可降低生產成本，常與適量蔗糖或糊精等合用以增加其粘合性。乳糖有良好的流動性和粘結性，釋放藥物快，可用淀粉、糊精與蔗糖(質量比為
7:i: i)的混合物代用，但藥物的溶出不及乳糖。 所述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅膠中的一種或多種。除
了提供潤滑作用外，還可以減少微丸在制備過程中的粘連。
所述潤濕劑優(yōu)選水或乙醇，乙醇的濃度優(yōu)選體積分數(shù)為30% 80%，乙醇的濃 度較高時，潤濕后產生的粘性較小，崩解速度較快。所述粘合劑優(yōu)選聚維酮、羥丙基甲 基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，更優(yōu)選聚維 酮和羥丙基甲基纖維素。聚維酮優(yōu)選聚維酮K30，溶液濃度優(yōu)選質量分數(shù)為1% 8%， 溶劑優(yōu)選體積分數(shù)為70% 85%的乙醇；羥丙基甲基纖維素的溶液濃度優(yōu)選質量分數(shù)為 1 % 5 % ，溶劑優(yōu)選體積分數(shù)為70 % 85 %的乙醇。 所述擠出滾圓法是將鹽酸卡替洛爾和填充劑(還可加入適量潤滑劑)混合均勻 后，加入潤濕劑或粘合劑制成軟材，置擠壓機中擠成細條狀，再將擠出物置滾圓機中， 滾圓成微丸，干燥，過篩，收集適宜粒徑的微丸即得；或者將鹽酸卡替洛爾和填充劑(還 可加入適量潤滑劑)混合均勻后，加入潤濕劑或粘合劑制成軟材，15 24目篩制粒，再 將濕顆粒置包衣鍋中，滾圓成微丸，干燥，過篩，收集適宜粒徑的微丸即得。
所述離心造粒法是將鹽酸卡替洛爾和填充劑(還可加入適量潤滑劑)混合均勻 后，置離心造粒機中，噴入潤濕劑或粘合劑制成微丸，干燥，過篩，收集適宜粒徑的微 丸即得；或者先將部分填充劑置離心造粒機中，噴入潤濕劑或粘合劑制成微丸，干燥， 過篩，收集適宜粒徑的微丸作為空白丸核，再將空白丸核置離心造粒機中，同時分別噴 入鹽酸卡替洛爾和剩余部分填充劑(還可加入適量潤滑劑)的混合物以及潤濕劑或粘合 劑，使鹽酸卡替洛爾和剩余部分填充劑(以及潤滑劑)粘附在空白丸核的表面，干燥，過 篩，收集適宜粒徑的微丸即得。 本發(fā)明的鹽酸卡替洛爾微丸可以進一步制成包衣微丸，即在鹽酸卡替洛爾微丸 表面包裹上適宜材料的衣膜。衣膜優(yōu)選薄膜衣，薄膜衣材料優(yōu)選在胃液中能夠迅速溶解 并釋放活性成分、價格低廉、安全無毒的乙基纖維素或丙烯酸樹脂或二者混合物，包衣 液的溶劑優(yōu)選水或不同濃度的乙醇。為防止包衣液粘性太強，應用時可加入抗粘劑防止 微丸粘連。所述抗粘劑優(yōu)選硬脂酸鎂或滑石粉。 本發(fā)明的鹽酸卡替洛爾微丸或包衣微丸可以進一步壓制成微丸片或填充入硬膠 囊中制成微丸膠囊。在微丸片制備過程中，可以加入崩解劑改善藥片的崩解速度，還可 以加入潤滑劑防止粘沖及降低微丸間、藥片與?？妆谥g的摩擦力，使片面光滑美觀。 所述崩解劑優(yōu)選低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和交聯(lián) 聚維酮中的一種或多種。所述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多 種。 實施例1、鹽酸卡替洛爾微丸的制備 處方組分用量
鹽酸卡替洛爾，g
孩i晶纖維素畫g
聚乙二辯w)()()1.5 g
水30 inL 皿將鹽酸卡替洛爾、微晶纖維素和聚乙二醇6000分別粉碎成細度在100目 以上的細粉；取處方量的鹽酸卡替洛爾、微晶纖維素和聚乙二醇6000，混合均勻，加水 制成軟材，置擠出滾圓機中，設定擠出篩孔為l.Omm、擠出轉速為90r/min、滾圓轉速為 480r/min、滾圓時間為8min，制成微丸，4(TC干燥，過篩，收集20 24目粒徑的微丸，即得。 皿所得微丸粒徑分布范圍窄，20 24目粒徑的微丸收率為95% ;微丸圓整 度好，表面光滑；體外溶出試驗表明鹽酸卡替洛爾在45分鐘的溶出度達到83%。
實施例2、鹽酸卡替洛爾微丸的制備
處方
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—;■4 g 、 M￡將鹽酸卡替洛爾、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂和滑石粉分別粉碎成細度
在100目以上的細粉；取處方量的鹽酸卡替洛爾、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂和滑石
粉，混合均勻，加入質量分數(shù)為1^的聚維酮K30乙醇溶液制成軟材，置擠出滾圓機中，
設定擠出篩孔為1.0mm、擠出轉速為100r/min、滾圓轉速為500r/min、滾圓時間為6min，
制成微丸，35 45。C干燥，過篩，收集20 24目粒徑的微丸，即得。 皿所得微丸粒徑分布范圍窄，20 24目粒徑的微丸收率為89% ;微丸圓整
度好，表面光滑；體外溶出試驗表明鹽酸卡替洛爾在45分鐘的溶出度達到81%。 實施例3、鹽酸卡替洛爾微丸的制備 處方組分用量
鹽酸卡替洛爾30 g
4it晶纖維素
恭糖20 g
體積分數(shù)為40%的乙醇42 mL M￡將鹽酸卡替洛爾、微晶纖維素和乳糖分別粉碎成細度在100目以上的細 粉；取處方量的鹽酸卡替洛爾、微晶纖維素和乳糖，混合均勻，加入體積分數(shù)為40%的 乙醇制成軟材，置擠出滾圓機中，設定擠出篩孔為1.0mm、擠出轉速為110r/min、滾圓轉 速為460r/min、滾圓時間為5min，制成微丸，45。C干燥，過篩，收集20 24目粒徑的微 丸，即得。 皿所得微丸粒徑分布范圍窄，20 24目粒徑的微丸收率為87% ;微丸圓整 度好，表面光滑；體外溶出試驗表明鹽酸卡替洛爾在45分鐘的溶出度達到85%。
實施例4、鹽酸卡替洛爾微丸的制備
處方
組分 用量
鹽酸卡替洛爾 30 g
微晶纖維素 100 g
水 12 mL M￡將鹽酸卡替洛爾和微晶纖維素分別粉碎成細度在100目以上的細粉；取處 方量的鹽酸卡替洛爾和微晶纖維素，混合均勻，加水制成軟材，置擠出滾圓機中，設定 擠出篩孔為l.Omm、擠出轉速為100r/min、滾圓轉速為460r/min、滾圓時間為12min，制 成微丸，5(TC干燥，過篩，收集20 24目粒徑的微丸，即得。 皿所得微丸粒徑分布范圍窄，20 24目粒徑的微丸收率為95% ;微丸圓整 度好，表面光滑；體外溶出試驗表明鹽酸卡替洛爾在45分鐘的溶出度達到80%。
實施例5、鹽酸卡替洛爾微丸的制備
處方
組分 用量
鹽酸卡替洛爾 ^ 30 g
微晶纖維素 40 g
乳糖 40 g
質量分數(shù)為3%的羥丙基甲基纖維素乙醇溶液 55憩L M￡將鹽酸卡替洛爾、微晶纖維素和乳糖分別粉碎成細度在IOO目以上的細 粉；取30g微晶纖維素，置離心包衣造粒機的供粉室中，以水為潤濕劑，設定主機轉 速為160r/min、鼓風流量為400L/min、噴液泵轉速為10 15r/min、噴氣壓力為0.5 0.6Mpa、噴氣流量為15 20L/min、供粉機轉速為6 10r/min，制成微丸，45 55°C 干燥，過篩，收集40 60目粒徑的微丸作為空白丸核；將所得空白丸核置離心包衣造 粒機中，將處方量的鹽酸卡替洛爾、乳糖和10g微晶纖維素混勻后置供粉室中，以質量 分數(shù)為3%的羥丙基甲基纖維素乙醇溶液為粘合劑，設定主機轉速為180r/min、鼓風流量 為400L/min、噴液泵轉速為12 18r/min、噴氣壓力為0.5 0.6Mpa、噴氣流量為15 20L/min、供粉機轉速為8 10r/min，使鹽酸卡替洛爾、乳糖和微晶纖維素均勻粘附在空 白丸核的表面，45 55t:干燥，過篩，收集30 40目粒徑的微丸，即得。
皿所得微丸粒徑分布范圍窄，30 40目粒徑的微丸收率為90% ;微丸圓整 度好，表面光滑；體外溶出試驗表明鹽酸卡替洛爾在45分鐘的溶出度達到81%。
實施例6、鹽酸卡替洛爾微丸的制備
處方
_. ^ ^ ^
鹽酸卡替洛爾 ^
微晶纖維素 50 g
淀粉 15 g
蔗糖 15 g
腐量分數(shù)為1%的羥丙基甲基纖維素乙醇溶液 56 mL 皿將鹽酸卡替洛爾、微晶纖維素、淀粉和蔗糖分別粉碎成細度在100目以上 的細粉；取處方量的淀粉和蔗糖，置離心包衣造粒機的供粉室中，以水為潤濕劑，設定 主機轉速為200r/min、鼓風流量為480L/min、噴液泵轉速為15 20r/min、噴氣壓力為 0.5 0.6Mpa、噴氣流量為10 15L/min、供粉機轉速為8 10r/min，制成微丸，45 55t:干燥，過篩，收集24 40目粒徑的微丸作為空白丸核；將所得空白丸核置離心包衣 造粒機中，將處方量的鹽酸卡替洛爾和微晶纖維素混勻后置供粉室中，以質量分數(shù)為1% 的羥丙基甲基纖維素乙醇溶液為粘合劑，設定主機轉速為180r/min、鼓風流量為180L/min、噴液泵轉速為12 18r/min、噴氣壓力為0.5 0.6Mpa、噴氣流量為18 20L/min、 供粉機轉速為8 10r/min，使鹽酸卡替洛爾和微晶纖維素均勻粘附在空白丸核的表面， 40 45。C干燥，過篩，收集20 24目粒徑的微丸，即得。 皿所得微丸粒徑分布范圍窄，20 24目粒徑的微丸收率為91% ;微丸圓整 度好，表面光滑；體外溶出試驗表明鹽酸卡替洛爾在45分鐘的溶出度達到82%。
實施例7、鹽酸卡替洛爾包衣微丸的制備
處方
組分用量
鹽酸卡替洛爾徵丸(實施例4制備)
滑石粉0.5 g
乙基纖維素4g
水50 mL 制法取處方量的滑石粉和乙基纖維素，加入水，用高速分散均質機勻化10分 鐘，過100目篩，得包衣液；取處方量的鹽酸卡替洛爾微丸，置包衣鍋中，不斷噴入上 述包衣液至微丸增重8%， 4(TC干燥，即得。
質量所得包衣微丸大小均勻、圓整光滑，體外溶出試驗表明鹽酸卡替洛爾在45 分鐘的溶出度達到78%。
實施例8、鹽酸卡替洛爾包衣微丸的制備
處方
組分用量
鹽酸卡替洛爾微丸(實施例5制備)湖g
*更脂酸鎂0.5 g
丙烯酸樹腐Eudragit EPO3 g
水30 mL M￡取處方量的硬脂酸鎂和Eudragit EPO，加入水，用高速分散均質機勻化10 分鐘，過100目篩，得包衣液；取處方量的鹽酸卡替洛爾微丸，置包衣鍋中，不斷噴入 上述包衣液至微丸增重6%， 4(TC干燥，即得。 皿所得包衣微丸大小均勻、圓整光滑，體外溶出試驗表明鹽酸卡替洛爾在45 分鐘的溶出度達到78%。 實施例9、鹽酸卡替洛爾微丸片的制備
處方
鹽酸卡替洛爾包衣微丸(實施例？制備)
低取代羥丙基纖維素 1 g
硬騰酸鏷 1g 皿取處方量的鹽酸卡替洛爾包衣微丸、低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，混 合均勻，壓片，即得。 皿所得微丸片表面完整光潔，邊緣整齊，色澤均勻，體外溶出試驗表明鹽酸
卡替洛爾在45分鐘的溶出度達到76%。 實施例10、鹽酸卡替洛爾微丸膠囊的制備 皿將實施例6制備的鹽酸卡替洛爾微丸分裝入硬膠囊中，即得。 皿所得微丸膠囊的體外溶出試驗表明鹽酸卡替洛爾在45分鐘的溶出度達到
80%。 最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管通過 參照本發(fā)明的優(yōu)選實施例已經對本發(fā)明進行了描述，但本領域的普通技術人員應當理 解，可以在形式上和細節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權利要求書所限定 的本發(fā)明的精神和范圍。
權利要求
鹽酸卡替洛爾微丸，其特征在于按重量份計包括以下組分鹽酸卡替洛爾30～50份、填充劑60～120份和潤滑劑0～5份。
2. 根據(jù)權利要求1所述的鹽酸卡替洛爾微丸，其特征在于所述填充劑為淀粉、糊 精、蔗糖、乳糖和微晶纖維素中的一種或多種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙 二醇和微粉硅膠中的一種或多種。
3. 權利要求1所述的鹽酸卡替洛爾微丸的制備方法，其特征在于將處方量的鹽酸 卡替洛爾、填充劑和潤滑劑在潤濕劑或粘合劑存在下采用擠出滾圓法或離心造粒法制成 微丸。
4. 根據(jù)權利要求3所述的鹽酸卡替洛爾微丸的制備方法，其特征在于所述潤濕劑 為水或乙醇，所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素和 羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
5. 將權利要求1所述的鹽酸卡替洛爾微丸表面包裹上適宜材料的衣膜得到的鹽酸卡替 洛爾包衣微丸。
6. 根據(jù)權利要求5所述的鹽酸卡替洛爾包衣微丸，其特征在于按重量份計包括以 下組分鹽酸卡替洛爾微丸100份，薄膜衣材料2 5份和抗粘劑0.1 1份。
7. 根據(jù)權利要求6所述的鹽酸卡替洛爾包衣微丸，其特征在于所述薄膜衣材料為 乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂，所述抗粘劑為硬脂酸鎂或滑石粉。
8. 用權利要求1所述的鹽酸卡替洛爾微丸或權利要求5所述的鹽酸卡替洛爾包衣微丸 壓制而成的鹽酸卡替洛爾微丸片。
9. 根據(jù)權利要求8所述的鹽酸卡替洛爾微丸片，其特征在于所述微丸片中還包括 崩解劑和潤滑劑。
10. 將權利要求1所述的鹽酸卡替洛爾微丸或權利要求5所述的鹽酸卡替洛爾包衣微 丸填充入硬膠囊中得到的鹽酸卡替洛爾微丸膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸卡替洛爾微丸及其制備方法和制劑，該微丸按重量份計包括以下組分鹽酸卡替洛爾30～50份、填充劑60～120份和潤滑劑0～5份，具有生物利用度高、局部刺激性小，藥物吸收速度均勻等優(yōu)點，其制備方法采用擠出滾圓法或離心造粒法，操作簡單、質量易控、成本低廉，適合工業(yè)化生產，所得微丸粒徑分布范圍窄、圓整度好、表面光滑，在胃中能快速崩解分散，可進一步制成包衣微丸、微丸片或微丸膠囊，增加鹽酸卡替洛爾的穩(wěn)定性，并有效掩蓋其苦味，攜帶和服用方便，增強患者用藥的依從性，在高血壓、心絞痛、心律失常、心臟神經癥和小兒法洛四聯(lián)癥等疾病治療領域應用前景廣闊。
文檔編號A61K9/16GK101690718SQ200910191128
公開日2010年4月7日 申請日期2009年10月14日 優(yōu)先權日2009年10月14日
發(fā)明者喬彥茹, 劉艷玲, 田朋鑫, 羅永煌, 羅雷, 聶延君, 陳君, 雷曙光 申請人:西南大學