專利名稱：滴眼用水性組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)眼給予含有藥物和糖醇的組合物時(shí)藥物的眼內(nèi)轉(zhuǎn)移性提高的滴眼用水性組合物。
背景技術(shù)：
目前，馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸卡替洛爾和尼普地洛所代表的β阻滯劑的滴眼劑作為青光眼治療藥被廣泛使用。但這些藥物總的說來水溶性高，因此疏水性高的角膜上皮成為藥物向眼內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)的障礙，為了獲得顯示出效果的足夠的藥物眼內(nèi)轉(zhuǎn)移量，必須滴眼給予高用量的含盧阻滯劑的滴眼劑、或者多次滴眼。但是，按照這樣的給藥方法，未被眼內(nèi)吸收的藥物被全身吸收，由此認(rèn)為β阻滯劑的副作用即嚴(yán)重的心臟毒性、呼吸系統(tǒng)毒性的頻率增加。因此，為了與盧阻滯劑的全身作用分離，更多地獲得眼局部的眼壓降低效果、且使該效果長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)，與給予高用量的含β阻滯劑的滴眼劑或以常規(guī)用量多次滴眼相比，更希望提高藥物的眼內(nèi)轉(zhuǎn)移性、且提高眼內(nèi)貯留性。β阻滯劑中，在較以前添加了高分子的組合物中，利用給藥時(shí)通過體溫等的熱而使藥液加熱、或者在眼表面與作為屏障的淚液混合而改變pH、即利用了熱或pH變化的凝膠技術(shù)，有效利用應(yīng)用溶膠凝膠轉(zhuǎn)變產(chǎn)生的滯留性，可以實(shí)現(xiàn)I天滴眼I次(專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2)。但是，在凝膠化的滴眼液中，給藥后模糊或發(fā)粘持續(xù)數(shù)分鐘或者在給予多種滴眼液的患者中在必須要注意等的使用方法上出現(xiàn)問題。從上述觀點(diǎn)考慮，為了提高阻滯劑的角膜通透性，人們?cè)谶M(jìn)行各種研究。作為其例示，有在含β阻滯劑的滴眼劑中混合C3 C7脂肪酸(山梨酸等)來提高藥物的通透性的方法(專利文獻(xiàn)3)。此外，還可以列舉:向含有海藻酸的水溶液中加入β阻滯劑，之后將其PH調(diào)節(jié)至6 8，將所得的組合物滴眼時(shí)，給藥后發(fā)現(xiàn)作用時(shí)間延長(zhǎng)效果等(專利文獻(xiàn)4) ο上述例示的方法已經(jīng)在馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑或鹽酸卡替洛爾滴眼劑中應(yīng)用。結(jié)果明確:相對(duì)于普通的水溶液滴眼劑I天滴眼兩次，通過采用上述方法，以減少給藥次數(shù)的I天滴眼一次也可以得到同樣的效果。另一方面，在眼科用藥中，由于考慮到給藥后的影響，作為具有等滲劑用途而被用來調(diào)節(jié)滲透壓的糖醇，代表性的甘露醇通常被廣泛使用。另外，作為緩沖劑或顯示出某種程度的抗菌作用的防腐劑，硼酸或硼酸鹽也廣泛應(yīng)用。此外，在眼科用藥中，已知與單獨(dú)的硼酸相比，使用由硼酸和包含糖醇的多元醇形成的硼酸-多元醇復(fù)合體，可以增強(qiáng)對(duì)Α.niger等微生物的抗菌作用，被有效用作藥品中的水性組合物的保存效力(專利文獻(xiàn)5)。但是，關(guān)于利用硼酸和糖醇來增強(qiáng)抗菌作用以外的效果則全然不知?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:國際公開第94/23750號(hào)；
專利文獻(xiàn)2:日本特開昭62-181228號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)3:國際公開第99/22715號(hào)；
專利文獻(xiàn)4:日?qǐng)?bào)特表2002-511430號(hào)公報(bào)；
專利文獻(xiàn)5:國際公開第93/21903號(hào)。如上所述，通過提高β阻滯劑的角膜通透性，可以減少滴眼次數(shù)等而降低給藥量，可以期待降低全身性副作用。另外，通過減少給藥次數(shù)，還可以期待提高Q0L、防止因忘記滴眼而引起的療效降低。因此，提高藥物的角膜通透性非常有用。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題
本發(fā)明所要解決的課題在于:提供使β阻滯劑等眼科領(lǐng)域使用的藥物的角膜通透性提高的滴眼用水性組合物。解決課題的方法 在青光眼治療藥中，特別是關(guān)于β阻滯劑，本發(fā)明人對(duì)具有提高角膜透過性的效果的滴眼劑進(jìn)行了深入研究。其結(jié)果發(fā)現(xiàn):通過在盧阻滯劑的滴眼劑中混合甘露醇等糖醇類，可以解決上述課題，所述甘露醇等糖醇類作為滴眼劑的滲透壓調(diào)節(jié)劑通用性高、且作為化合物穩(wěn)定、安全性高，因此可以高濃度使用。即，根據(jù)本發(fā)明，提供滴眼用水性組合物，其中含有(λ~)β阻滯劑和⑶糖醇。除上述外，還發(fā)現(xiàn):通過混合硼酸來增強(qiáng)β阻滯劑的角膜通透性。本發(fā)明還提供上述的滴眼用水性組合物，其中含有作為(A) β阻滯劑的噻嗎洛爾或藥學(xué)上可接受的鹽、作為(B)糖醇的甘露醇和(C)硼酸，不含胞外多糖膠(也稱結(jié)冷膠)、黃原膠、甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明還提供β阻滯劑的角膜通透性提高劑，其中含有糖醇。本發(fā)明還提供糖醇作為角膜通透性提高劑在制備含有β阻滯劑的滴眼用水性組合物中的應(yīng)用。發(fā)明效果
本發(fā)明的滴眼用水性組合物具有提高P阻滯劑等眼科領(lǐng)域使用的藥物的角膜通透性的效果。其結(jié)果，可以減少滴眼次數(shù)等而降低給藥量。因此，可以期待降低例如滴眼給予盧阻滯劑時(shí)所擔(dān)心的心臟毒性或呼吸系統(tǒng)毒性等全身性副作用。另外，通過減少給藥次數(shù)，還可以期待提高Q0L、防止因忘記滴眼而引起的療效降低。


圖1顯示對(duì)白兔滴眼給予30// L試驗(yàn)物質(zhì)時(shí)房水中噻嗎洛爾濃度變化。
具體實(shí)施例方式作為本發(fā)明中使用的成分(A)即β阻滯劑，可以列舉:噻嗎洛爾、卡替洛爾、尼普地洛、倍他洛爾、左布諾洛爾或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。作為藥學(xué)上可接受的鹽，可以例示馬來酸鹽、鹽酸鹽等。作為P阻滯劑，優(yōu)選噻嗎洛爾、卡替洛爾、尼普地洛或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。關(guān)于β阻滯劑的使用濃度，只要獲得眼壓下降效果即可，沒有特別限定，但通常以游離態(tài)計(jì)為0.0l 10界八％,優(yōu)選為0.05 5w/v%,更優(yōu)選為0.1 3w/v%。作為與β阻滯劑同時(shí)混合在本發(fā)明的組合物中的藥物，可以列舉:作為成分(D)的異丙基烏諾前列酮、比馬前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素等前列腺素衍生物等。上述藥物中，優(yōu)選拉坦前列素、曲伏前列素，進(jìn)一步優(yōu)選拉坦前列素。關(guān)于上述藥物的混合量，只要獲得其效果即可，沒有特別限定，但通常為
0.0001 10w/v%，優(yōu)選為 0.0005 5w/v%，更優(yōu)選為 0.001 5w/v%。在本發(fā)明的組合物中，作為進(jìn)一步混合的藥物，可以列舉下述藥物。鹽酸地匹福林、腎上腺素等非選擇性腎上腺素能藥；溴莫尼定、鹽酸安普樂定等的α 2受體選擇性腎上腺素能藥；鹽酸毛果蕓香堿、溴地斯的明等副交感神經(jīng)刺激藥；兩性霉素B、氟康唑、硝酸咪康卩坐、多粘圃素甲橫酸納、竣節(jié)青霉素納、硫酸慶大霉素、紅霉素、阿奇霉素、妥布霉素、卡那霉素、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、甲苯磺酸帕珠沙星、加替沙星、鹽酸莫西沙星、阿昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、索立夫定、三氟胸腺嘧啶核苷、多西環(huán)素等四環(huán)素類等抗感染藥；阿扎司特、鹽酸左卡巴斯汀、富馬酸酮替芬、色甘酸鈉、曲尼司特、奧洛他定等抗過敏藥；磷酸倍他米松、地塞米松、氫化可的松、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬、吲哚美辛、溴芬酸鈉、美洛昔康、氯諾昔康、環(huán)胞素、他克莫司等抗炎藥；氨基乙磺酸、包括多西霉素在內(nèi)的四環(huán)素類等角膜疾病或干眼治療藥等。關(guān)于上述藥物的混合量，只要獲得其效果即可，沒有特別限定，但通常為0.001
10w/v%o作為本發(fā)明中使用的成分(B)的糖醇類，只要獲得本發(fā)明的效果即可，沒有特別限定，但優(yōu)選甘露醇、山梨醇、木糖醇，特別優(yōu)選甘露醇。糖醇類的使用濃度通常為0.01 10界八％,優(yōu)選為0.1 7w/v%,更優(yōu)選為I 4w/v%,最優(yōu)選為1.5 4w/v%。作為本發(fā)明中使用的成分(C)的硼酸的藥學(xué)上可接受的鹽，可以列舉硼砂或鈉鹽等。作為硼酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的使用濃度，只要能夠提高藥物的角膜通透性即可，沒有特別限定，但通常以硼酸計(jì)為0.1 4w/v%，優(yōu)選為0.5 3w/v%，更優(yōu)選為0.7 2w/v%，最優(yōu)選為0.85 2w/v%。在本發(fā)明的組合物中，成分⑶與成分(C)的濃度比例以成分(B)w/v%/成分(C)w/v%計(jì)時(shí),優(yōu)選為0.1 10,更優(yōu)選為0.5 5,最優(yōu)選為1 4。本發(fā)明中的滴眼用水性組合物的pH為4.5 9.0，優(yōu)選為5.5 8.5，更優(yōu)選為
6.0 8.0，最優(yōu)選為6.7 8.0。為了調(diào)節(jié)本發(fā)明的滴眼用水性組合物的pH，使用通常所添加的各種PH調(diào)節(jié)劑。作為酸類，例如可以列舉:抗壞血酸、鹽酸、葡萄糖醛酸、乙酸、乳酸、磷酸、硫酸、枸櫞酸、酒石酸等。作為堿類，例如可以列舉:硼砂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺等。作為其他的PH調(diào)節(jié)劑，還可以列舉:甘氨酸、組氨酸、ε-氨基己酸等氨基酸類等。制備本發(fā)明的滴眼用水性組合物時(shí)，根據(jù)需要，在不損及本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，可以在本發(fā)明的滴眼用水性組合物中添加藥學(xué)上可接受的等滲劑、增溶劑、穩(wěn)定化劑、保存劑等。作為等滲劑，可以列舉:丙二醇、甘油、氯化鈉、氯化鉀等。作為增溶劑，可以列舉:
聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油等。
作為保存劑，可以例示:苯扎氯銨、芐索氯銨和葡萄糖酸氯己定等陽離子皂類；對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯基乙醇和芐醇等醇類；脫氫乙酸鈉。作為穩(wěn)定化劑，可以列舉:乙二胺四乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、生育酚及其衍生物、亞硫酸鈉等。在本發(fā)明的組合物中，可以以低濃度加入增稠劑，但本發(fā)明的組合物不包括:通過加熱或通過改變PH而引起溶膠凝膠轉(zhuǎn)變的組合物。即使在本發(fā)明的組合物中添加聚合物但不引起溶膠凝膠轉(zhuǎn)變的情況下制備粘性增加的組合物，本發(fā)明也顯示不出協(xié)同效果。即使不添加聚合物，也可以獲得本發(fā)明的效
果O作為增稠劑，可以列舉:羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，但在本發(fā)明的組合物中，20°C的粘度為I 15mPa *s,優(yōu)選為I IOmPa *s,進(jìn)一步優(yōu)選為I 5mPa *s,最優(yōu)選為ImPa.S。雖然可以以0.5w/v%為上限添加增稠劑，但本發(fā)明的組合物不會(huì)因增稠劑而帶有粘性，可以獲得提高盧阻滯劑的角膜通透性的效果，因此更優(yōu)選完全不添加增稠劑。不含增稠劑的組合物不會(huì)產(chǎn)生發(fā)粘感，所以操作性變得良好，從這個(gè)角度考慮也優(yōu)選。本發(fā)明的組合物不含甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、胞外多糖膠、黃原膠、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸等增稠劑。關(guān)于本發(fā)明的滴眼用水性組合物的滲透壓比，只要獲得本發(fā)明的效果即可，沒有特別限定，但通常為0.5 2.0，優(yōu)選為0.7 1.6，更優(yōu)選為0.8 1.3，最優(yōu)選為0.9
1.2。以下，例示本發(fā)明的滴眼用水性組合物的制備方法。將阻滯劑、糖醇類和各種添加劑添加到滅菌純凈水中，充分?jǐn)嚢?。確認(rèn)所有的成分均溶解、藥液變得澄清后調(diào)節(jié)PH，用滅菌純凈水定容。將該水溶液用薄膜過濾器進(jìn)行過濾滅菌，之后填充在塑料制滴眼瓶等中。將β阻滯劑、糖醇類、硼酸或藥學(xué)上可接受的鹽和各種添加劑添加到滅菌純凈水中，充分?jǐn)嚢?。確認(rèn)所有的成分均溶解、藥液變得澄清后調(diào)節(jié)ΡΗ，用滅菌純凈水定容。將該水溶液用薄膜過濾器進(jìn)行過濾滅菌，之后填充在塑料制滴眼瓶等中。作為本發(fā)明的組合物，特別優(yōu)選下述組合物:包含馬來酸噻嗎洛爾、甘露醇、硼酸、苯扎氯銨和拉坦前列素，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6.7 8.0，之后填充在塑料制滴眼瓶中得到的滴眼用水性組合物。作為本發(fā)明的組合物，尤其優(yōu)選下述組合物:包含0.68w/v%的馬來酸噻嗎洛爾、
2.0w/v%的甘露醇、1.0w/v%的硼酸、苯扎氯銨和拉坦前列素，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.7，之后填充在塑料制滴眼瓶中得到的滴眼用水性組合物。
實(shí)施例[實(shí)施例1]
將0.68g馬來酸噻嗎洛爾、1.5g甘露醇、0.85g硼酸、1.0g枸櫞酸鈉和0.2mL 0.5w/v%的苯扎氯銨添加到70mL滅菌純凈水中，溶解。向其中添加IN的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)至pH6.9。接下來，添加滅菌純凈水使達(dá)到IOOmL,用薄膜過濾器進(jìn)行過濾。將其中的5mL填充在塑料制滴眼瓶中，制備實(shí)施例1。[比較例I]
將0.68g馬來酸噻嗎洛爾、1.39g硼酸、1.0g枸櫞酸鈉和0.2mL 0.5w/v%的苯扎氯銨添加到70mL滅菌純凈水中，溶解。向其中添加IN的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)至pH6.9。接下來，添加滅菌純凈水使達(dá)到IOOmL,用薄膜過濾器進(jìn)行過濾。將其中的5mL填充在塑料制滴眼瓶中，制備比較例I。[比較例2]
作為比較用滴眼劑，準(zhǔn)備萬有制藥株式會(huì)社的產(chǎn)品0.5%的HMOPTOL(注冊(cè)商標(biāo))滴眼液，作為比較例2。該制劑包含作為添加劑的苯扎氯銨溶液、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉水和物、氫氧化鈉，pH為6.9。[表 I]
權(quán)利要求
1.滴眼用水性組合物，該組合物含有(A)β阻滯劑和(B)糖醇。
2.權(quán)利要求1所述的滴眼用水性組合物，其中，(A)盧阻滯劑為選自噻嗎洛爾、卡替洛爾、尼普地洛、倍他洛爾、左布諾洛爾以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽的至少一種。
3.權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)所述的滴眼用水性組合物，其中，(B)糖醇為選自甘露醇、山梨醇和木糖醇的至少一種。
4.權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的滴眼用水性組合物，其中，進(jìn)一步包含(C)硼酸或藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的滴眼用水性組合物，其中，進(jìn)一步包含(D)前列腺素衍生物。
6.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的滴眼用水性組合物，其中，(D)前列腺素衍生物為拉坦前列素。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的滴眼用水性組合物，其中，(B)糖醇為甘露醇。
8.權(quán)利要求1所述的滴眼用水性組合物，其中，(A)盧阻滯劑為卡替洛爾或藥學(xué)上可接受的鹽，(B)糖醇為甘露醇。
9.權(quán)利要求1所述的滴眼用水性組合物，其中，(A)盧阻滯劑為尼普地洛或藥學(xué)上可接受的鹽，(B)糖醇為甘露醇。
10.滴眼用水性組合物，其中，包含作為(A)β阻滯劑的噻嗎洛爾或藥學(xué)上可接受的鹽、作為(B)糖醇的甘露醇、和(C)硼酸，不包含胞外多糖膠、黃原膠、甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
11.權(quán)利要求10所 述的滴眼用水性組合物，其中，進(jìn)一步包含作為(D)前列腺素衍生物的拉坦前列素。
12.β阻滯劑的角膜通透性提高劑，其中含有糖醇。
13.糖醇作為角膜通透性提高劑在制備含有盧阻滯劑的滴眼用水性組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的滴眼用水性組合物含有例如噻嗎洛爾或卡替洛爾等所代表的β阻滯劑、和甘露醇或山梨醇等所代表的糖醇類，根據(jù)情況還含有硼酸。利用本發(fā)明的組合物，可以增加藥物的角膜通透性。其結(jié)果，可以減少滴眼次數(shù)等而降低給藥量。因此，可以期待降低例如滴眼給予β阻滯劑時(shí)所擔(dān)心的心臟毒性或呼吸系統(tǒng)毒性等全身性副作用。另外，通過減少給藥次數(shù)，還可以期待提高QOL、防止因忘記滴眼而引起的療效降低。
文檔編號(hào)A61K31/138GK103079595SQ201180041598
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者高島光代, 高田真由美, 鈴木秀一 申請(qǐng)人:若素制藥株式會(huì)社