濃縮的氮雜內(nèi)酯類水性制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及濃縮的氮雜內(nèi)酯類（azalide)抗生素制劑，以及制備和使用這種制劑 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 與全身用藥相比，在眼部局部施加藥物（如抗生素）的方法簡單直接，具有若干優(yōu) 點(diǎn)，包括避免副作用、避開肝首過效應(yīng)以及降低細(xì)菌發(fā)展成耐藥株的可能。然而，出于各種 原因，如難以傳遞有效量的抗生素來治療感染，許多抗生素不能或不適合用于眼部或眼部 周圍的組織（如眼瞼）的局部施用。
[0003] 美國專利No. 6, 277, 829公開了一種含有阿奇霉素的眼用水性制劑的制備方法， 其包含可眼部使用的多元磷酸鹽、檸檬酸一水合物和阿奇霉素。然而這些利用含有磷酸的 磷酸緩沖體系和外部穩(wěn)定劑（如檸檬酸）的組合的溶液會刺激眼睛。另外，磷酸鹽緩沖體 系會促進(jìn)制劑中真菌的生長。
[0004] 這樣，存在對用于眼部局部應(yīng)用的穩(wěn)定且耐受好的濃縮氮雜內(nèi)酯類抗生素水性制 劑的需求。
[0005] 本文所引用的所有科技文獻(xiàn)和專利均通過引用的方式將其全文并入本文中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種制備濃縮的阿奇霉素水性制劑的方法，所述水性制 劑包含約2%至20%的阿奇霉素，所述方法包括以下步驟：制備包含聚合物懸浮劑的第一 溶液并滅菌，用強(qiáng)堿調(diào)節(jié)其pH值從而形成第一溶液；將阿奇霉素溶于含有酸的水性溶液中 以形成第二溶液，其中所述酸基本上由強(qiáng)酸組成；以及將含有所述強(qiáng)酸的第二溶液加入所 述第一溶液中，其中所述強(qiáng)酸的pKa小于約-1.74,并且所述方法的進(jìn)行不需要添加或使用 弱酸。
[0007] 所述強(qiáng)酸可為鹽酸，所述強(qiáng)堿可為氫氧化鈉。聚合物懸浮劑可以是輕度交聯(lián)的含 羧基聚合物如Noveon AA-1。水性阿奇霉素制劑還可包含抗炎劑，該抗炎劑可為地塞米松。 地塞米松的濃度可占所述濃縮阿奇霉素水性制劑總量的約〇. 1重量％。所述水性溶液可包 含分子量為約5001^^至約50001^^且含量為約0.01%至約1.0%的殼聚糖。在不存在口1^ 大于約3. 0的酸的情況下制備所述濃縮阿奇霉素水性制劑。
[0008] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種用于治療眼睛病癥的方法，包括以下的 步驟：對包含聚合物懸浮劑的第一溶液進(jìn)行滅菌，其中該聚合物懸浮劑的pH值經(jīng)過了強(qiáng) 堿的調(diào)節(jié)從而形成所述第一溶液，將阿奇霉素溶于含有酸的水性溶液中以形成第二溶液， 其中所述酸基本上由強(qiáng)酸組成，并將含有所述強(qiáng)酸的第二溶液加入經(jīng)過所述強(qiáng)堿的調(diào)節(jié)的 所述第一溶液中，從而制備包含約2%至20%的阿奇霉素的濃縮的阿奇霉素水性制劑的步 驟，其中所述強(qiáng)酸的pKa小于約-1. 74,并且所述方法的進(jìn)行不需要添加或使用弱酸；以及 在眼部和/或眼部周圍的組織施加能治療眼睛的有效量的所述制劑。
[0009] 眼睛的病癥可選自：瞼緣炎、眼瞼結(jié)膜炎、瞼板腺炎、急性或慢性瞼腺炎、瞼板腺囊 月中、淚囊炎、淚腺炎、紅斑痤瘡、細(xì)菌性結(jié)膜炎、新生兒眼炎、沙眼、角膜潰瘍、淺層和間質(zhì)性 角膜炎、角膜結(jié)膜炎、異物、術(shù)后感染、眼內(nèi)炎或感染性葡萄膜炎。
[0010] 可在眼科手術(shù)之前將所述制劑施加到眼部和/或眼部周圍的組織。
[0011] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了一種濃縮的氮雜內(nèi)酯類局部用抗生素水性制劑，其 包含2%至約20%的阿奇霉素和聚合物懸浮劑，所述制劑是通過以下步驟制成的：將阿奇 霉素溶于強(qiáng)酸中，然后將所述溶解的阿奇霉素加入到含有聚合物懸浮劑的滅菌溶液中，其 中所述聚合物懸浮劑的pH值經(jīng)過了堿的調(diào)節(jié)，并且其中所述強(qiáng)酸的pKa小于約-1.74,并且 其中所述制劑的制備是在不存在弱酸的條件下進(jìn)行的。
[0012] 根據(jù)下述的詳細(xì)說明，本發(fā)明公開內(nèi)容的其他優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而 易見的，其中僅示出和描述了一個(gè)實(shí)施方案，通過舉例說明的方式簡單地示出本發(fā)明的最 佳實(shí)施方式。能夠理解，本發(fā)明的主題能夠包括其它和不同的實(shí)施方案，并且其若干細(xì)節(jié)能 夠在各個(gè)明顯的方面進(jìn)行改變。在不包含部分或全部這些具體細(xì)節(jié)的情況下可實(shí)施本發(fā)明 的主題。在其它情況下，為了避免不必要地模糊本發(fā)明的公開內(nèi)容，對眾所周知的工藝操作 未詳細(xì)描述。因此，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本說明書示出了本質(zhì)，并且不限于此。
【附圖說明】
[0013] 圖1示出了本發(fā)明的制劑與通過利用檸檬酸和檸檬酸鹽制備的制劑相比隨時(shí)間 的穩(wěn)定性。
[0014] 發(fā)明詳述
[0015] 已知氮雜內(nèi)酯類物質(zhì)是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的亞類。本發(fā)明公開的氮雜內(nèi)酯類抗生 素用式（I)及其可藥用鹽表示。
[0016]
[0017] R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子或甲基。R1和R2中至少一個(gè)為氫原子。N-甲 基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素的常用名為阿奇霉素，對應(yīng)于式（I)中R 1和R2均 為氫原子的化合物。在美國專利No. 4, 474, 768和No. 4, 517, 359中公開了阿奇霉素。特別 地，阿奇霉素的一水合物形式尤其可用于本發(fā)明公開的制劑中，盡管其它形式也是合適的。
[0018] 根據(jù)所公開的一個(gè)方面，提供了一種不使用外部穩(wěn)定劑來制備穩(wěn)定的濃縮氮雜內(nèi) 酯抗生素水性制劑的方法，所述外部穩(wěn)定劑例如為弱酸，例如檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、酒石 酸、乙酸，所述外部穩(wěn)定劑能夠緩沖所述溶液以防止阿奇霉素分子的降解。換言之，本發(fā)明 的制劑由強(qiáng)酸制成，并且沒有向所述組合物中加入弱酸（或其它外部穩(wěn)定劑）來穩(wěn)定阿奇 霉素。
[0019] 該方法大體上包括將氮雜內(nèi)酯類抗生素溶于強(qiáng)酸水溶液中而不使用諸如弱酸之 類的穩(wěn)定劑，然后將懸浮劑加入溶解的氮雜內(nèi)酯類抗生素溶液，其中該懸浮劑的pH值通過 利用強(qiáng)堿而加以調(diào)節(jié)。所述制劑的最終pH值可調(diào)節(jié)至約6. 0至約7. 0,或者在一些實(shí)施方 案中調(diào)節(jié)為約6. 0至約6. 6,約6. 2至約6. 4,約6. 25至約6. 35,或者在其它實(shí)施方案中將 其pH值調(diào)節(jié)為約6. 3。
[0020] 本文中所用的"強(qiáng)酸"是指在水溶液中完全解離的酸（由于硫酸為二質(zhì)子酸，所以 硫酸并不為該情況），或者換言之，為pKa小于約-1. 74的酸。這通常意味著在標(biāo)準(zhǔn)溫度和 壓力下的水溶液中，水合氫離子的濃度相當(dāng)于引入溶液中的強(qiáng)酸的濃度。在一些實(shí)施方案 中，所述強(qiáng)酸包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、硝酸和高氯酸。一個(gè)實(shí)施方案使用鹽酸作為強(qiáng) 酸。
[0021] 本文中所用的"強(qiáng)堿"是指能在酸-堿反應(yīng)中將非常弱的酸去質(zhì)子化的堿性化合 物。這樣的化合物可具有大于約13的pKa。強(qiáng)堿的常見例子為堿金屬和堿土金屬的氫氧化 物，如NaOH。某些強(qiáng)堿甚至能夠在無水條件下使非常弱的酸性C-H基團(tuán)去質(zhì)子化。強(qiáng)堿包 括但不限于氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、氫氧化鈉、氫氧化鎖、氫氧化鋰和氫氧化銣。一 個(gè)實(shí)施方案使用NaOH作為強(qiáng)堿。
[0022] 本文所用的術(shù)語"弱酸"是指pKa高于約2. 0的酸，或者在一些實(shí)施方案中所述弱 酸具有高于3.0的pKa。這樣的弱酸的例子為：檸檬酸和檸檬酸鈉。這樣的弱酸是外部穩(wěn) 定劑的例子。本文使用的術(shù)語"外部穩(wěn)定劑"用于表示為了在強(qiáng)酸的存在下穩(wěn)定阿奇霉素 而在用強(qiáng)酸溶解阿奇霉素的過程中加入其中的任何化合物。
[0023] 此前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿奇霉素抗生素在約6. 0至約7. 0的pH值區(qū)間中具有最強(qiáng)的穩(wěn)定 性，并且在pH值為約6. 3處具有最大的穩(wěn)定性（參見美國專利No. 7, 056, 893)?？紤]到該教 導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員在制備氮雜內(nèi)酯類抗生素水性制劑時(shí)將避免pH值低于6和高于7。然 而，申請人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過將氮雜內(nèi)酯類抗生素溶于強(qiáng)酸（pKa小于約-1. 74)而不使用諸 如弱酸之類的外部穩(wěn)定劑，然后用堿調(diào)節(jié)pH值至約6. 0至約7. 0的范圍內(nèi)，從而可制得濃 縮的氮雜內(nèi)酯類抗生素水性制劑。盡管擔(dān)心強(qiáng)酸條件可能導(dǎo)致氮雜內(nèi)酯類抗生素的降解， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)酸中溶解氮雜內(nèi)酯類抗生素以及隨后的pH值調(diào)節(jié)對氮雜內(nèi)酯類抗生素沒有 破壞性的影響。
[0024] 另外，還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與使用弱酸穩(wěn)定劑制備的制劑相比，在無弱酸穩(wěn)定劑的 條件下制備的濃縮氮雜內(nèi)酯類抗生素水性制劑的穩(wěn)定性更高。因此，本發(fā)明提供了更穩(wěn)定 的濃縮阿奇霉素制劑。
[0025] 術(shù)語"濃縮的"氮雜內(nèi)酯類抗生素水性制劑是指濃度為約2%、約3%、約4%、約 5%、約 6%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 11%、約 12%、約 13%、約 14%、約 15%、 約 16%、約 17%、約 18%、約 19%、約 20%、約 21 %、約 22%、約 23%、約 24%、約 25%、約 26%、約27%、約28%、約29%或約30%的氮雜內(nèi)酯類抗生素水性溶液。在某些實(shí)施方案 中，濃縮制劑的濃度為約1 %至約30 %、2 %至約25 %、或約2 %至約20 %。在一些實(shí)施方